• -Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen) ist keine Dosisanpassung von Xelevia nötig.
• -Für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 bis <50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >150 bis ≤265 µmol/l bei Männern und >133 bis ≤221 µmol/l bei Frauen), beträgt die Dosis von Xelevia 50 mg einmal täglich.
• -Für Patienten mit starker Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >265 µmol/l bei Männern und >221 µmol/l bei Frauen) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Xelevia 25 mg einmal täglich. Xelevia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.
• +Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz muss die Dosis nicht angepasst werden. Xelevia wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) oder mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung von Xelevia erforderlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) beträgt die Dosis von Xelevia 50 mg einmal täglich.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 ml/min/1.73 m2 bis <30 ml/min/1.73 m2) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease [ESRD]: eGFR <15 ml/min/1.73 m2), einschliesslich jener, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Xelevia 25 mg einmal täglich. Xelevia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.
• +Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss die Dosis nicht angepasst werden. Xelevia wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Niereninsuffizienz
• -Xelevia wird renal ausgeschieden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz» und «Pharmakokinetik», «Niereninsuffizienz»).
• +Nierenfunktionsstörung
• +Xelevia wird renal ausgeschieden. Um Plasmakonzentrationen von Xelevia zu erreichen, die jenen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden bei Patienten mit eGFR <45 ml/min/1.73 m2, einschliesslich Patienten mit ESRD, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, entsprechende Dosisreduktionen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung» und «Pharmakokinetik», «Nierenfunktionsstörung»).
• -In klinischen Studien mit Xelevia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPARγ Agonisten [Thiazolidindione]), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Xelevia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Placebo einnahmen.
• +In klinischen Studien mit Xelevia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPAR γ-Agonisten [Thiazolidindione]), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Xelevia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Placebo einnahmen.
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen in Patienten, die mit Xelevia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Xelevia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Xelevia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», «Erfahrungen seit der Markteinführung»).
• +Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Xelevia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Xelevia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Xelevia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», «Erfahrungen seit der Markteinführung»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Xelevia, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Xelevia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht notwendig.
• -Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• +Leberfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Xelevia, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Xelevia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht notwendig.
• +Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Xelevia bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden öfter unter Niereninsuffizienz; wie bei anderen Patienten kann eine Dosisanpassung bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz»).
• +In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Xelevia bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden mit höherer Wahrscheinlichkeit an einer Nierenfunktionsstörung; bei mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung»).
• -In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Xelevia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.
• +In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Xelevia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.
• -Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Xelevia bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Xelevia und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Xelevia. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Xelevia als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Xelevia erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», «Niereninsuffizienz»).
• +Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Xelevia bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Xelevia und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Xelevia. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Xelevia als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Xelevia erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», «Nierenfunktionsstörung»).
• -% «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +% «All-Patientsas-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Niereninsuffizienz
• -Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min) zeigten keine klinisch signifikante Erhöhung der Sitagliptin-Plasmakonzentration (ca. 1.1 bis 1.6-fache Erhöhung der Plasma AUC) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 30 bis <50 ml/min), wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] <30 ml/min) sowie bei Patienten mit ESRD (terminale Niereninsuffizienz), die eine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden, beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie für ESRD-Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, tiefere Dosierungen empfohlen (Siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz»).
• -Leberinsuffizienz
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Xelevia stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% beziehungsweise 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Xelevia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht nötig.
• -Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Xelevia (50 mg) wurde in einer offenen Studie bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades (leicht, mittelschwer, schwer, und ESRD unter Hämodialyse) untersucht und mit der in gesunden Kontrollprobanden verglichen. Zudem wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschliesslich ESRD) mittels populationspharmakokinetischen Analysen beurteilt.
• +Die Sitagliptin-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) war vergleichbar zu der bei gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.11 [0.78-1.59]90% KI). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) zeigte sich ein Anstieg der Exposition (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.69 [1.19-2.40]90% KI). Dieser wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ungefähr doppelt so hoch wie in gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 2.04 [1.39-3.00]90% KI). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ca. 4-fach erhöht. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für alle Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 tiefere Dosierungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung»).
• +Leberfunktionsstörung
• +Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Xelevia stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Xelevia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht nötig.
• +Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• -April 2017.
• +Februar 2018.