• -Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Velmetia zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Niereninsuffizienz angepasst wurde, sollten nicht auf Velmetia umgestellt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Velmetia zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Velmetia umgestellt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Die Nierenfunktion ist vor Therapiebeginn mit Velmetia und danach in regelmässigen Abständen zu beurteilen.
• +Velmetia ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2.
• +Velmetia ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat Velmetia erhältlich ist.
• +
• -Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Velmetia sollte mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Metforminhydrochlorid, Laktatazidose»).
• +Da Sitagliptin und Metformin hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden werden, sollte Velmetia mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Metforminhydrochlorid, Laktatazidose»).
• -1.Nierenerkrankung oder Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <60 ml/min).
• -2.Akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich Myokardinfarkt), Sepsis, Dehydrierung etc.
• -3.Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinphosphat, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von Velmetia. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überempfindlichkeitsreaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen», «Postmarketing Erfahrungen»).
• +1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Metforminhydrochlorid», «Nierenfunktionsstörung»).
• +2.Akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich Myokardinfarkt), Sepsis, Dehydrierung (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber.
• +3.Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinphosphat, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von Velmetia. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überempfindlichkeitsreaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen», «Postmarketing Erfahrungen»)
• -Bei Patienten, die intravasal verabreichtes iodiertes Kontrastmittel erhalten, muss Velmetia temporär abgesetzt werden, weil die Verwendung solcher Kontrastmittel die Nierenfunktion stark beeinflussen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Metforminhydrochlorid»).
• +5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Das Risiko einer Anreicherung von Metformin und einer Laktatazidose steigt mit dem Schweregrad der Nierendysfunktion. Deshalb sollten Patienten mit altersbedingtem zu hohem Serumkreatininspiegel kein Velmetia einnehmen. Bei älteren Patienten sollte Velmetia sorgfältig auftitriert werden, um die minimale Dosis für eine adäquate glykämische Wirkung zu erhalten, weil mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion nachlassen kann. Bei älteren Patienten, besonders im Alter von ≥80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
• -Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Therapie mit Velmetia und nachher mindestens einmal jährlich untersucht und als normal eingestuft werden. Bei Patienten, bei denen eine Nierendysfunktion zu erwarten ist, sollte die Nierenfunktion häufiger geprüft werden. Velmetia sollte sofort abgesetzt werden, wenn es Hinweise auf eine Nierendysfunktion gibt.
• +Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Velmetia soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Velmetia ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• +Die Nierenfunktion soll unter der Behandlung mit Velmetia in regelmässigen Abständen erneut bestimmt werden, mindestens:
• +·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• +·alle 3–6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• +Velmetia soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• -Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber bedrohliche metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Velmetia (Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochlorid) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit Anionendefizit und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• -Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz, einschliesslich mit intrinsischer Nierenerkrankung und Nierenhypoperfusion, auf. Oft hatten die Patienten zusätzliche multiple medizinische/chirurgische Begleitprobleme und multiple Begleitmedikationen. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Eine Metformintherapie sollte bei Patienten, die ≥80 jährig sind nicht mehr begonnen werden wenn die Kreatinin-Clearance unbekannt oder nicht im Normbereich liegt, da diese Patienten ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose haben. Weiter sollte Metformin bei Zuständen wie Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.
• -Die Patienten sollten bei der Einnahme von Metformin vor übermässigen akuten oder chronischen Alkoholgenuss gewarnt werden, denn Alkohol verstärkt die Wirkungen von Metforminhydrochlorid auf den Laktatmetabolismus. Zudem sollte Metformin vor intravasaler Gabe von Kontrastmitteln und vor chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden.
• -Der Beginn einer Laktatazidose ist oft subtil und primär von unspezifischen Symptomen, wie beispielsweise Unwohlsein, Myalgie, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und nichtspezifischen Unterleibsschmerzen begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenter Bradyarrhythmie kommen. Der Patient und der behandelnde Arzt müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein und der Patient muss instruiert werden, sofort den Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten. Metformin muss in einem solchen Fall abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden. Serumelektrolyte und -ketone, Blutzuckerspiegel und der Blut pH-Wert sowie der Laktat- und der Metforminspiegel können bei der Abklärung nützlich sein.
• +Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Velmetia (Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochlorid) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit vergrösserter Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• +Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1’000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1’000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20’000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit schwerer Einschänkung der Nierenfunktion oder chronischem Nierenversagen auf. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im Speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe «Verwendung bei älteren Personen», «Metforminhydrochlorid»). Weiter sollte Metformin bei jeglichen Zuständen, die mit Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis assoziiert sind, nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.
• +Die Patienten sollten bei der Einnahme von Metformin vor übermässigem akuten oder chronischen Alkoholgenuss gewarnt werden, denn Alkohol verstärkt die Wirkungen von Metforminhydrochlorid auf den Laktatmetabolismus. Zudem sollte Metformin vor intravasaler Gabe von Kontrastmitteln und vor chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden.
• +Der Beginn einer Laktatazidose ist oft subtil und primär von unspezifischen Symptomen, wie beispielsweise Unwohlsein, Myalgien, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und nichtspezifischen Unterleibsschmerzen begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenter Bradyarrhythmie kommen. Der Patient und der behandelnde Arzt müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein und der Patient muss instruiert werden, sofort den Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten. Metformin muss in einem solchen Fall abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden. Serumelektrolyte und -ketone, Blutzuckerspiegel und der Blut pH-Wert sowie der Laktat- und der Metforminspiegel können bei der Abklärung nützlich sein.
• -Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, wenn vom Patienten zu wenig Kalorien aufgenommen werden, wenn grosse körperliche Anstrengung nicht durch Kalorienaufnahme kompensiert wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Wirkstoffe (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol eingenommen werden.
• +Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, z.B. bei unzureichender Kalorienzufuhr oder stark erhöhtem Energieverbrauch (grosser körperlicher Anstrengung) sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol oder anderen glukosesenkenden Substanzen (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffen und Insulin).
• -Radiologische Untersuchungen mit intravasal verabreichten iodierten Kontrastmitteln (beispielsweise intravenöse Urographie, intravenöse Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mit intravasal verabreichten Kontrastmitteln): Intravasal verabreichte, iodierte Kontrastmittel können die Nierenfunktion akut verändern und wurden bei Patienten, die Metformin einnahmen, mit Laktatazidose in Zusammenhang gebracht (siehe «Kontraindikationen»). Im Fall einer solchen radiologischen Diagnostik sollte Velmetia zu Beginn dieser Untersuchung (oder schon vorher) temporär abgesetzt werden. Frühestens 48 Stunden nach der Untersuchung darf Velmetia wieder eingenommen werden, nachdem die Nierenfunktion nochmals evaluiert und als normal befunden wurde.
• +Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln: Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen werden und erst wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nierenfunktion 2 Tage im Anschluss an die Kontrastmitteluntersuchung nicht verschlechtert.
• -Operationen: Velmetia sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Velmetia sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als normal eingestuft wurde.
• +Operationen: Velmetia sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Velmetia sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als hinreichend eingestuft wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose irgendeiner Art auftritt, muss Velmetia sofort abgesetzt und weitere unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Bei Verdacht auf metabolische Azidose soll – unabhängig von der Genese – Velmetia sofort abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden.
• -An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen zahlreiche klinische Berichte keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.
• -Metformin wird hauptsächlich renal eliminiert. Weil das Risiko von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion grösser ist, sollte Metformin nur an Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -
• +An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen andere klinische Erfahrungen keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.
• -Kationische Arzneimittel: Kationische Arzneimittel (beispielsweise Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, haben theoretisch ein Interaktionspotential mit Metformin, da sie mit den üblichen renalen tubulären Transportsystemen konkurrieren. In Interaktionsstudien mit einmaliger sowie multipler Verabreichung von Metformin in Kombination mit Cimetidin an gesunden Probanden, wurden solche Interaktionen zwischen Metformin und oral verabreichtem Cimetidin beobachtet. Hierbei erhöhten sich die maximalen Plasma- und Gesamtblutkonzentrationen von Metformin um 60% und die Plasma-AUC und Gesamtblut-AUC von Metformin um 40%. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurde keine Veränderung der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Metformin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cimetidin. Obwohl solche Interaktionen theoretisch sind (ausser bei Cimetidin), sollte bei Patienten, die kationische Arzneimittel einnehmen, eine sorgfältige Kontrolle und Dosisanpassung von Velmetia und/oder des interferierenden Arzneimittels erfolgen, wenn diese via das proximale, renale, tubuläre Sekretionssystem ausgeschieden werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den tubulären Transportsystemen in der Niere interferieren, welche an der renalen Eliminierung von Metformin beteiligt sind (z.B. organischer Kationentransporter-2 [OCT2]/Multidrug and toxin extrusion [MATE] Inhibitoren, wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin), könnte die systemische Exposition von Metformin und damit das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. In Interaktionsstudien mit einmaliger sowie multipler Verabreichung von Metformin in Kombination mit Cimetidin an gesunden Probanden, erhöhten sich die maximalen Plasma- und Gesamtblutkonzentrationen von Metformin um 60% und die Plasma-AUC und Gesamtblut-AUC von Metformin um 40%. Der Nutzen und die Risiken der gemeinsamen Anwendung dieser Substanzen mit Metformin sind daher abzuwägen.
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Plazebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• -Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.
• +Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).
• +Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100 mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).
• -Niereninsuffizienz
• -Velmetia
• -Velmetia sollte bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, sowie bei Patienten mit ESRD, die eine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden, beobachtet.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance), ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert sich proportional zur Abnahme der Kreatinin-Clearance.
• -Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberfunktionsstörung
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% beziehungsweise 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• -Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• +Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• +Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• -Für Patienten mit Leberinsuffizienz gibt es keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin.
• +Für Patienten mit Leberfunktionsstörung gibt es keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin.
• -Eine Behandlung mit Velmetia sollte bei Patienten im Alter von ≥80 Jahren nicht begonnen werden, es sei denn, dass die Messung der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht vermindert ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Metforminhydrochlorid»).
• -Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• +Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase Iund Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26-fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich- schaumartiges Erbrechen, Ataxia, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich war in der 53-Wochenstudie (10 mg/kg/Tag) um den Faktor 5 höher als in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag).
• +In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26-fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich- schaumartiges Erbrechen, Ataxia, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich war in der 53-Wochenstudie (10 mg/kg/Tag) um den Faktor 5 höher als in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag).
• -April 2017.
• +Februar 2018.