• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Pomalidomidum.
• -Hilfsstoffe: Mannitolum. Color.: E132, E127 (nur bei Hartkapseln 2 mg), E133 (nur bei Hartkapseln 4 mg), Excipiens pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln zu 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Imnovid in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (MM) bei Patienten, welche mindestens zwei vorgängige Therapien erhielten (inklusive Lenalidomid und Bortezomib) und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Pomalidomid beträgt 4 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zur Progredienz. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Behandlungszyklus.
• -Basierend auf den klinischen und Laborbefunden wird die Behandlung fortgesetzt oder modifiziert.
• -Dosisanpassung infolge Hämatotoxizität
• -Bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25× 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l oder bei einer febrilen Neutropenie (Fieber ≥38,5 °C und ANZ <1,0× 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden, gefolgt von wöchentlichen Kontrollen des vollständigen Blutbildes (und im Fall des Absinkens der Neutrophilenzahl zusätzlich G-CSF im Ermessen des behandelnden Arztes). Nach Normalisierung der Thrombozyten/ Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer Dosierung von 3 mg täglich fortgeführt werden. Bei jedem nachfolgenden Abfall (<25× 109/l respektive <0,5× 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden. Nach Normalisierung der Thrombozyten/ Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung fortgeführt werden.
• -Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥0,5× 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50× 109/l sein.
• -Weitere Toxizitäten 3./4. Grades
• -Bei anderen Grad 3/4 Toxizitäten, bei denen ein Zusammenhang mit Pomalidomid angenommen wird, ist die Behandlung abzusetzen und nach ärztlichem Ermessen in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung wiederaufzunehmen, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat. Wenn die jeweiligen Toxizitäten auch nach Dosisreduktion auf 1 mg auftreten, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -Pomalidomid sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Pomalidomid-Kapseln sollen unabhängig von einer Mahlzeit vorzugsweise mit etwas Wasser unzerkaut eingenommen werden. Wenn der Patient die Einnahme von Imnovid an einem Tag vergessen hat, sollte er die nächste Kapsel zur gewohnten Zeit am nächsten Tag einnehmen. Patienten sollen die Zahl der eingenommenen Kapseln nicht erhöhen, um die vergessene Dosis Imnovid vom Vortag nachzuholen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Pomalidomid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Für Pomalidomid ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Bei Patienten >75 Jahre beträgt die Anfangsdosis von Dexamethason 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus.
• -Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde keine Studie mit Pomalidomid durchgeführt.
• -Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde keine Studie mit Pomalidomid durchgeführt.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Pomalidomid oder einem der Hilfsstoffe oder Thalidomid und Lenalidomid.
• -Schwangerschaft.
• -Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Pomalidomid ist ein Thalidomidanalog. Thalidomid hat bekanntlich reproduktionstoxische Wirkungen beim Menschen, die zu schweren lebensbedrohlichen Geburtsfehlern führen. Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als reproduktionstoxisch erwiesen, wenn es in der Phase gegeben wird, in der die wichtigen Organe angelegt werden (siehe «Präklinische Daten»). Wird Pomalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, ist auch beim Menschen mit einer reproduktionstoxischen Wirkung zu rechnen.
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm
• -Programm bei Patientinnen
• -Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann.
• -Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspotentials
• -Eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen:
• -·Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*
• -·Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen
• -·Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie
• -·XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie
• -* Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.
• -Beratung
• -Bei gebärfähigen Frauen ist Pomalidomid kontraindiziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• -·Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inklusive Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
• -·Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kontrazeption befolgen
• -·Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.
• -·Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen.
• -·Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Pomalidomid verstanden hat.
• -Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass
• -·die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
• -·die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
• -·die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inklusive Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Ende der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -·ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt
• -Kontrazeption
• -Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.
• -Die folgenden Verfahren können als wirksame kontrazeptive Methoden angesehen werden:
• -·von der Patientin unabhängige Methoden:
• -·Implantat
• -·Medroxyprogesteron-Acetat-Depot
• -·Sterilisation
• -·von der Patientin abhängige Methoden:
• -·Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
• -·Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden.
• -·Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.
• -Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Pomalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
• -Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen beim Einsetzen und können zu unregelmässigen vaginalen Blutungen führen. Diese Methoden werden daher nicht empfohlen.
• -Schwangerschaftstests
• -Es müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 IU/mL hCG bei gebärfähigen Frauen durchgeführt werden.
• -Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden.
• -Vor Beginn einer Behandlung
• -Ein Schwangerschaftstest muss während der Konsultation, bei welcher Pomalidomid verschrieben wird, oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch des verschreibenden Arztes durchgeführt werden, nachdem die Patientin während mindestens 4 Wochen eine wirksame Kontrazeption durchgeführt hat. Der Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit Pomalidomid nicht schwanger ist.
• -Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist
• -Ein quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofort durchgeführt werden. Nach wirksamer Kontrazeption inkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagen muss dieser Test wiederholt werden. Falls beide Tests bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann mit der Behandlung begonnen werden.
• -Während und bei Abschluss der Behandlung
• -Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Pomalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
• -Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschreibung und Abgabe von Pomalidomid am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Pomalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfolgen.
• -Programm bei Patienten
• -Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Pomalidomid zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Pomalidomid und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Pomalidomid einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
• -·Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -·Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass männliche Patienten die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung verstehen und damit einverstanden sind, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Pomalidomid und 7 Tage danach kein Sperma spenden.
• -Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen
• -Die Patienten und Patientinnen müssen angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu geben und nicht verwendete Kapseln ihrem Arzt oder Apotheker nach Beendigung der Therapie zurückzugeben.
• -Informationsmaterial
• -·Informationsbroschüre für Patienten und Patientinnen zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm von Pomalidomid mit Einverständniserklärung für Patienten und Patientinnen
• -·Vorgehen zur Schwangerschaftsverhütung
• -·Informationsbroschüre für Medizinalpersonen zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm von Pomalidomid
• -Andere Vorsichtsmassnahmen
• -Unerwünschte hämatologische Wirkungen
• -Die Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Das vollständige Blutbild ist in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Eine Dosismodifikation kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Es wurden venös thromboembolischen Ereignisse berichtet. Deshalb wird eine Antikoagulation empfohlen (ausser wenn diese kontraindiziert ist). Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach Beurteilung der Risikofaktoren des jeweiligen Patienten mit der gebotenen Sorgfalt individuell getroffen werden.
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Es kann ein Tumorlyse-Syndrom auftreten. Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn besteht das grösste Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Allergische Reaktionen
• -Es wurden über Angioödeme und schwere dermatologische Reaktionen berichtet. Bei einem Hautausschlag 2. oder 3. Grades sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Pomalidomid erwogen werden.
• -Bei Auftreten eines Angioödems, eines Hautausschlags 4. Grades, bei Auftreten exfoliativer oder bullöser Hautreaktionen, muss Pomalidomid abgesetzt werden. Wurde die Behandlung wegen derartiger Reaktionen beendet, sollte sie nicht mehr aufgenommen werden.
• -Schwindel und Verwirrtheit
• -Es wurde über das Auftreten von Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Weisen sie den Patienten zur Vorsicht auf in Situationen, in denen Schwindel und Verwirrtheit ein Problem sein können.
• -Sekundäre Primärmalignome
• -Über sekundäre Primärmalignome wurde bei Patienten berichtet, die mit Pomalidomid behandelt wurden. Der Arzt/die Ärztin sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Massnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Deutlich erhöhte Alaninaminotransferase- und Bilirubinspiegel wurden bei mit Pomalidomid behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen auch Fälle von Hepatitis vor, die zum Absetzen von Pomalidomid führten. Eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen.
• -Interaktionen
• -Potential anderer Arzneimittel zur Beeinflussung von Pomalidomid
• -Pomalidomid wird teilweise von CYP1A2 und CYP3A4/5 metabolisiert. Es ist ausserdem ein Substrat für P-Glycoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pomalidomid mit Arzneistoffen, wie z.B. dem starken CYP3A4/5- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol oder dem starken CYP3A4/5-Induktor Carbamazepin, wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Pomalidomid festgestellt.
• -Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP1A2-Hemmers Fluvoxamin mit Pomalidomid plus Ketoconazol erhöhte die Exposition gegenüber Pomalidomid um 104% mit einem 90%-Konfidenzintervall [88% bis 122%] verglichen mit Pomalidomid plus Ketoconazol alleine. Wenn starke CYP1A2-Hemmer (z.B. Ciprofloxacin und Fluvoxamin) gleichzeitig mit Pomalidomid verabreicht werden, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
• -Potential von Pomalidomid zur Beeinflussung anderer Arzneimittel
• -Pomalidomid hemmt nicht CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5 in vitro Darüber hinaus ist Pomalidomid in vitro kein Induktor der Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5.
• -Pomalidomid ist kein Inhibitor von P-Glycoprotein (P-gp) und zeigte in In-vitro-Untersuchungen keine oder eine nur geringe Hemmwirkung auf das Breast Cancer Resistant Protein (BCRP), Organic Anion Transporter Protein (OATP)1B1, OATP1B3, Organic Cation Transporter OAT1 und OAT3 sowie Organic Anion Transporter Protein OCT2.
• -Es wird nicht damit gerechnet, dass Pomalidomid klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen infolge Enzymhemmung oder -induktion oder Transporter-Inhibition verursacht, wenn es zusammen mit Substraten dieser Enzyme oder Transporter angewendet wird. Das Potential für solche Arzneimittel-Interaktionen, und auch die potenziellen Auswirkungen von Pomalidomid auf die Exposition gegenüber oralen Kontrazeptiva, wurden klinisch nicht untersucht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es ist mit einem teratogenen Effekt von Pomalidomid beim Menschen zu rechnen. Pomalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und darf bei gebärfähigen Frauen nicht angewendet werden, ausser es sind alle Bedingungen für die Schwangerschaftsverhütung erfüllt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei laktierenden Ratten wurde Pomalidomid nach Gabe an das Muttertier in der Milch wiedergefunden. Wegen seines Potenzials, bei gestillten Säuglingen Nebenwirkungen auszulösen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Pomalidomid-Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimitel abgesetzt werden soll.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pomalidomid auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Pomalidomid wurde über Synkope, Fatigue und Schwindel berichtet. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten, welche Pomalidomid erhalten, am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Es wurden 455 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom gegenüber 4 mg Pomalidomid exponiert.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, Fieber, Obstipation und Diarrhö.
• -Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung, war Pneumonie (12.5%).
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Häufigkeitsangaben: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000.
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Pneumonie (14,9%), Infektionen der oberen Atemwege (11,2%)
• -Häufig: Bronchitis, Bronchopneumonie, Atemwegsinfektion, Sinusitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Candidiasis, orale Candidiasis.
• -Gelegentlich: Neutropenische Sepsis.
• -Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (47,9%), Anämie (44,0%), Thrombozytopenie (27,3%), Leukopenie (13,0%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie, verminderte Leukozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Thrombozytenzahl.
• -Gelegentlich: Pancytopenie (Erfahrung nach Marktzulassung).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (11,6%).
• -Häufig: Dehydratation, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypoalbuminämie, Hypomagnesiämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Schlafstörungen, Verwirrtheitszustand, Angstzustände, Depression, Stimmungsänderung.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Schwindel (11,6%).
• -Häufig: Periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Tremor, Synkope, Somnolenz, Lethargie, Bewusstseinstrübung, Kopfschmerzen, Dysgeusie.
• -Augen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -Ohr und Innenohr
• -Häufig: Vertigo.
• -Herzen
• -Häufig: Dekompensierte Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Tachykardie.
• -Gefässe
• -Häufig: Tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hypertonie.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Dyspnö (20,2%), Husten (15,8%).
• -Häufig: Lungenembolie, produktiver Husten, Nasenverstopfung, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie, Nasenbluten, Belastungsdyspnö.
• -Gelegentlich: Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Fälle mit Pneumonitis (Erfahrung nach Marktzulassung).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Obstipation (23,3%), Diarrhö (22,2%), Übelkeit (15,6%).
• -Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht.
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberfunktionswerte und Hepatitis (Erfahrung nach Marktzulassung).
• -Haut
• -Häufig: Hautausschlag (siehe oben Kap. «Andere Vorsichtsmassnahmen»), Pruritus, trockene Haut, Hyperhidrosis, Nachtschweiss.
• -Immunsystem
• -Allergische Reaktionen (z.B. Angioödeme, Urticaria; Erfahrung nach Marktzulassung).
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (18,2%), Knochenschmerzen (13,6%), Muskelspasmen (13,0%).
• -Häufig: Arthralgie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Schmerzen der Skelettmuskulatur im Brustbereich, Schmerzen in einer Extremität/Schmerzen in Gliedmassen, Muskelschwäche.
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Harnverhalt, Kreatininspiegel im Blut erhöht.
• -Reproduktionssystems und Brust
• -Häufig: Beckenschmerz.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Fatigue (32,5%), Fieber (23,7%), Asthenie (18,2%), periphere Ödeme (13,6%).
• -Häufig: Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands, Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen, Schüttelfrost.
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom (Erfahrung nach Marktzulassung).
• -Überdosierung
• -Pomalidomid-Dosen bis zu 50 mg als Einmalgabe bei gesunden Freiwilligen und 10 mg bei einmal täglicher wiederholter Verabreichung bei Patienten mit Multiplem Myelom wurden untersucht, ohne dass überdosierungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet worden wären.
• -Zur Behandlung einer Überdosierung mit Pomalidomid liegen keine spezifischen Angaben vor, und es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid oder seine Metaboliten dialysierbar sind.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AX06
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Pomalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.
• -Pomalidomid bindet direkt an das Protein Cereblon (CRBN), das Teil eines E3-Ligase-Komplexes ist, der DDB1-Protein (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst und die Autoubiquitinierung von CRBN innerhalb des Komplexes hemmen kann. E3-Ubiquitinligasen sind verantwortlich für die Polyubiquitinierung verschiedener Substratproteine und können teilweise die unter der Pomalidomid-Behandlung beobachteten pleiotropischen Zellwirkungen erklären.
• -Pomalidomid hemmt die Proliferation hämatopoetischer Tumorzellen und hemmt in-vitro auch die Proliferation Lenalidomid-resistenter Zelllinien. Es verstärkt die T-Zell proliferation und die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität, hemmt die Produktion proinflammatorischer Zytokine (z.B. TNF-α und IL-6) und blockiert die Endothelzellmigration und -adhäsion.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Imnovid wurden eine Phase III Studie (CC-4047-MM-003) und eine Phase II Studie (CC-4047-MM-002) durchgeführt.
• -Die Phase II
• -Studie MM-002 wurde bei 221 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom, welche gegenüber ihrer zuletzt erhaltenen Myelomtherapie refraktär waren und Lenalidomid und Bortezomib erhalten hatten, durchgeführt. Pomalidomid 4 mg wurde bis zur Progredienz, entweder allein an 21/28 Tagen verabreicht oder in Kombination mit Dexamethason (40 mg wöchentlich, verabreicht an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Zyklus).
• -Ca. 81% der Patienten waren gegenüber Lenalidomid, 74% gegenüber Bortezomib und 64% gegenüber Lenalidomid und Bortezomib refraktär (definiert nach den IMWG-Kriterien).
• -Das mediane progressionsfreie Überleben (Primärendpunkt) betrug bei Pomalidomid plus Dexamethason 16.6 Wochen und bei Pomalidomid allein 10.7 Wochen. Die Ansprechrate betrug 30.1% mit Pomalidomid plus Dexamethason gegenüber 9.3% mit Pomalidomid alleine.
• -Die Phase III
• -Die Phase III Studie (MM-003) verglich Pomalidomid plus Dexamethason-Therapie (Pom+LD-dex) mit Dexamethason allein (HD-dex) bei 455 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom welche mindestens zwei Behandlungen erhalten hatten bei denen sowohl Lenalidomid als auch Bortezomib versagt hatten und die unter der letzten Therapie progredient waren.
• -Das mediane PFS (Primärendpunkt) betrug im POM+LD-dex Arm 15.7 Wochen (95% KI:13,0; 20,1) und 8 Wochen (95% KI: 7,0; 9,0) im HD-dex Arm, Hazard Ratio (HR) von 0.45 (95% KI: 0.35, 0.59) (p<0.001).
• -Das mediane Gesamtüberleben wurde im Pomalidomid Arm noch nicht erreicht. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen war statistisch signifikant (Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.37, 0.74); p<0.001).
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Pomalidomidum.
• +Excipients: Mannitolum, Colorant: E132, E127 (gélules de 2 mg uniquement), E133 (gélules de 4 mg uniquement), Excipiens pro capsula.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules de 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Imnovid, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement du myélome multiple (MM) en rechute et réfractaire chez les patients ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs (comportant le lénalidomide et le bortézomib) et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et surveillé par un hématologue ou un oncologue expérimenté.
• +La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 21 d'un cycle répété de traitement de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg/jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• +La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques.
• +Ajustements posologiques du fait d'une hématotoxicité
• +En cas de thrombocytopénie avec chute de la numération plaquettaire <25× 109/l ou en cas de neutropénie avec chute des polynucléaires neutrophiles (PNN) <0,5× 109/l ou en cas de neutropénie fébrile (fièvre ≥38,5 °C et PNN <1,0× 109/l), le traitement par pomalidomide doit être interrompu et suivi d'un contrôle hebdomadaire de la numération formule sanguine complète (et en cas de chute des polynucléaires neutrophiles, l'utilisation de facteurs de croissance (G-CSF) doit être envisagée à l'appréciation du médecin traitant). Après le retour à la normale de la numération des thrombocytes/du taux des polynucléaires neutrophiles, le traitement par le pomalidomide doit être repris à la dose de 3 mg par jour. Pour chaque chute ultérieure (<25× 109/l et <0,5× 109/l respectivement), le traitement par le pomalidomide doit être interrompu. Après le retour à la normale de la numération des thrombocytes/du taux des polynucléaires neutrophiles, le traitement par le pomalidomide doit être repris à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure.
• +Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥0.5 x 109/l et la numération des plaquettes ≥50× 109/l.
• +Autres effets indésirables de grade 3/4
• +En cas d'autres effets indésirables de grade 3/4, jugés comme étant liés au pomalidomide, le traitement doit être interrompu et repris à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure après résolution de l'effet indésirable à un grade ≤2, à l'appréciation du médecin. Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le médicament doit être arrêté.
• +Mode d'administration
• +Le pomalidomide doit être pris chaque jour par voie orale environ à la même heure. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées. Les gélules de pomalidomide doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, indépendamment des repas. Si le patient oublie de prendre une dose d'Imnovid pendant une journée, il doit prendre la dose normale prescrite à l'heure habituelle le lendemain. La dose ne doit pas être ajustée pour compenser une dose d'Imnovid omise le jour précédent.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Pédiatrie
• +Le pomalidomide n'a pas été étudié en pédiatrie.
• +Sujets âgés
• +Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg/jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
• +Administration chez les patients présentant une insuffisance rénale
• +Aucune étude du pomalidomide n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Administration chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• +Aucune étude du pomalidomide n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au pomalidomide, à l'un des excipients, ou encore au thalidomide et au lénalidomide.
• +Grossesse.
• +Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.
• +Mises en garde et précautions
• +Le pomalidomide est un analogue du thalidomide. Le thalidomide a des effets tératogènes connus chez l'homme, lesquels provoquent des anomalies congénitales graves menaçant le pronostic vital de l'enfant à naître. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s'est avéré tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure (voir «Données précliniques»). Si le pomalidomide est pris pendant la grossesse, il faut s'attendre à un effet tératogène chez l'homme.
• +Programme de prévention de la grossesse
• +Programme pour les patientes
• +Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir certifier que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.
• +Critères pour l'évaluation du potentiel de procréer
• +Toute patiente ou conjointe de patient est considérée comme capable de procréer, à moins qu'elle ne remplisse au moins l'une des conditions suivantes:
• +·Âge ≥50 ans et aménorrhée naturelle depuis ≥1 an*
• +·Déficience ovarienne prématurée avérée
• +·Antécédent de salpingo-oophorectomie bilatérale, de ligature des trompes bilatérale ou d'hystérectomie
• +·Génotype XY, syndrome de Turner, aplasie de l'utérus
• +* Une aménorrhée après un traitement anticancéreux n'exclut pas la capacité de procréer.
• +Consultation
• +Le pomalidomide est contre-indiqué chez les femmes capables de procréer qui ne remplissent pas toutes les conditions ci-dessous:
• +·La patiente comprend le risque tératogène attendu auquel serait exposé un enfant à naître.
• +·Elle comprend la nécessité d'une contraception fiable sans interruption commencée 4 semaines avant le début du traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement.
• +·Même en cas d'aménorrhée, toute patiente en âge de procréer doit respecter strictement toutes les recommandations fournies pour une contraception efficace.
• +·Elle doit être capable de respecter les exigences d'une méthode de contraception fiable.
• +·Elle est informée et a compris les conséquences d'une grossesse ainsi que la nécessité de consulter rapidement le médecin si une grossesse est suspectée.
• +·Elle comprend la nécessité de faire des tests de grossesse toutes les 4 semaines et accepte de s'y soumettre.
• +·Elle a confirmé avoir compris les risques et mesures de sécurité nécessaires dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
• +Chez les femmes en mesure de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que
• +·La patiente remplit les conditions indiquées ci-dessus.
• +·La patiente remplit les conditions spécifiées par le programme de prévention de la grossesse, y compris confirmation d'une compréhension suffisante.
• +·La patiente a appliqué des mesures contraceptives suffisantes au moins 4 semaines avant le début du traitement, continue à appliquer des mesures contraceptives suffisantes pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et continuera à les appliquer encore au moins 4 semaines au-delà de la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le pomalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement.
• +·Un test de grossesse fait avant le traitement soit négatif.
• +Contraception
• +Les femmes en mesure de procréer doivent appliquer une méthode de contraception fiable pendant les 4 semaines précédant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le pomalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement. Si une méthode de contraception fiable n'a pas été utilisée auparavant, la patiente doit être adressée à un service médical de consultation capable de conseiller et informer la patiente de façon approfondie pour le choix d'une méthode contraceptive fiable.
• +Les méthodes de contraception suivantes peuvent être considérées comme fiables:
• +·Méthodes indépendantes de la patiente:
• +·Implant
• +·Acétate de médroxyprogestérone retard
• +·Stérilisation
• +·Méthodes dépendantes de la patiente:
• +·Renoncement total aux rapports hétérosexuels
• +·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l'absence de spermatozoïdes.
• +·Contraceptifs oraux à la progestérone seule.
• +En raison du risque accru de thromboembolies veineuses sous pomalidomide, les contraceptifs oraux œstro-progestatifs ne sont pas recommandés. Si une patiente utilise déjà des contraceptifs oraux œstro-progestatifs, il convient de considérer le passage à une autre méthode de contraception. Le risque de thromboembolies veineuses persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral œstro-progestatif. Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une prévention antithrombotique pendant la durée d'utilisation du contraceptif oral œstro-progestatif. La patiente doit être dûment informée du risque de thromboembolie veineuse.
• +Les dispositifs intra-utérins (stérilets) sont associés à un risque accru d'infections lors de la mise en place et peuvent provoquer des saignements vaginaux ou règles irrégulières. Ces méthodes ne sont donc pas recommandées.
• +Test de grossesse
• +Des tests de grossesse avec une sensibilité d'au moins 25 UI/ml hCG doivent être effectués chez les femmes capables de procréer.
• +Chaque cas d'une patiente dont le test de grossesse est positif doit, sans attendre, être reporté au Swiss Teratogen Information Service (STIS) à Lausanne, au moyen du formulaire Swissmedic «Annonce d'effets indésirables suspectés d'un médicament (EI)».
• +Avant le début du traitement
• +Un test de grossesse sous contrôle médical doit être réalisé lors de la consultation où le pomalidomide est prescrit ou au cours des trois jours suivant la visite chez le médecin prescripteur. À la date du test, la patiente doit avoir appliqué une méthode contraceptive fiable depuis au moins 4 semaines. Le test doit assurer que la patiente n'est pas enceinte au début du traitement par le pomalidomide.
• +Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat
• +Une détermination quantitative du taux sérique de hCG doit être faite immédiatement. Après 7 jours d'application d'une méthode de contraception efficace, associée à l'utilisation de préservatifs, le test doit être répété. Si les deux tests confirment que la patiente n'est pas enceinte, le traitement peut être commencé.
• +Pendant et après le traitement
• +Un test de grossesse doit être fait toutes les 4 semaines pendant le traitement, et 4 semaines après la fin du traitement. Ces tests de grossesse doivent être faits pendant les visites chez le médecin pour la prescription du pomalidomide ou dans les trois jours précédant une telle visite.
• +Les tests de grossesse et la prescription et remise du pomalidomide doivent de préférence avoir lieu le même jour. Le pomalidomide doit être remise au plus tard sous 7 jours à compter de la date de prescription.
• +Programme chez les patients de sexe masculin
• +Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du passage de la substance dans le sperme pendant la prise de pomalidomide. Les patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par pomalidomide et au moins pendant les 7 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par pomalidomide doivent remplir les conditions suivantes:
• +·Ils doivent avoir compris le risque tératogène attendu s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.
• +·Ils doivent avoir compris et accepté qu'ils doivent utiliser des préservatifs pour tous les rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement.
• +Le médecin prescripteur doit assurer que les patients de sexe masculin ont compris et accepté d'utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pauses du traitement compris, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement, s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.
• +Les patients ne doivent en aucun cas faire un don de sperme pendant leur traitement par pomalidomide ou pendant les 7 jours suivant la fin de ce traitement.
• +Précautions supplémentaires
• +Les patients et patientes doivent être instruits de ne jamais donner ce médicament à d'autres personnes et de rapporter les gélules non utilisées à leur médecin ou à leur pharmacien à la fin du traitement.
• +Documents d'information
• +·Brochure d'information pour les patients et patientes relative au programme de prévention de la grossesse du pomalidomide avec formulaire de consentement des patients et patientes
• +·Mesures contraceptives à prendre
• +·Brochure d'information destinée aux professionnels de la santé relative au programme de prévention de la grossesse du pomalidomide
• +Autres mises en garde et précautions
• +Effets indésirables hématologiques
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition d'effets indésirables hématologiques, en particulier d'une neutropénie. L'hémogramme complet doit être surveillé une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis une fois par mois. Une modification de dose peut être nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Evénements thrombo-emboliques
• +On a rapporté des événements thrombo-emboliques veineux. C'est pourquoi, un traitement anticoagulant est conseillé (sauf s'il est contre-indiqué). La décision de mettre en place des mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale peut survenir. Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Réactions allergiques
• +Des cas d’angiœdème et de réactions cutanées sévères ont été rapportés. L’interruption ou l’arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le pomalidomide doit être arrêté en cas d’angiœdème, d’éruption cutanée de grade 4, d’éruption exfoliatrice ou bulleuse. S’il est arrêté en raison de ces réactions, il ne doit pas être réinstauré.
• +Étourdissements et confusion
• +Des étourdissements et une confusion ont été rapportés. Il convient d’indiquer aux patients les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un problème.
• +Cancers secondaires
• +Des cancers secondaires ont été rapportés chez des patients recevant le pomalidomide. Le médecin doit examiner soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et instaurer un traitement le cas échéant.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des élévations importantes des taux d’alanine-aminotransférase et de bilirubine sériques ont été observées chez les patients traités par le pomalidomide (voir rubrique «Effets indésirables»). Il existe également des cas d’hépatite qui ont donné lieu à l’arrêt du pomalidomide. Un contrôle régulier de la fonction hépatique est conseillé.
• +Interactions
• +Interactions éventuelles d'autres médicaments avec le pomalidomide
• +Le pomalidomide est métabolisé en partie par les CYP1A2 et CYP3A4/5. C'est également un substrat de la glycoprotéine P. L'administration concomitante de pomalidomide avec des médicaments comme par exemple, le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P-gp, ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n'a pas eu d'effets cliniquement pertinents sur l'exposition au pomalidomide.
• +L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 104% l’exposition au pomalidomide [intervalle de confiance à 90%, 88% à 122%] par rapport au pomalidomide plus kétoconazole seuls. La survenue d’effets indésirables doit être surveillée étroitement en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. ciprofloxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide.
• +Interactions éventuelles du pomalidomide avec d'autres médicaments
• +Le pomalidomide n'inhibe par les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 in vitro. En outre, in vitro, le pomalidomide n'est pas un inducteur des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5.
• +Le pomalidomide n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et n'a montré dans les études in vitro aucun ou un faible effet inhibiteur sur la «Breast Cancer Resistant Protein» (BCRP), les transporteurs «Organic Anion Transporter Protein» (OATP)1B1, OATP1B3, «Organic Cation Transporter» OAT1 et OAT3 ainsi que sur le transporteur «Organic Anion Transporter Protein» OCT2.
• +On ne s'attend pas à ce que le pomalidomide provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes en raison d'une inhibition ou induction ou d'une inhibition des transporteurs lorsqu'il est administré en association avec des substrats de ces enzymes ou des transporteurs. Le potentiel de telles interactions médicamenteuses ainsi que l'effet possible du pomalidomide sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux, n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques.
• +Grossesse/Allaitement
• +Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l'être humain. Le pomalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et ne doit pas être utilisé chez des femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions relatives à la contraception soient remplies (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +On ignore si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d'effets indésirables du pomalidomide chez l'enfant allaité, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte l'importance du traitement par le pomalidomide pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude relative à l'effet du pomalidomide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Des cas de syncope, fatigue et de vertiges ont été signalés lors de l'utilisation du pomalidomide. C'est pourquoi, la prudence est conseillée aux patients sous pomalidomide s'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
• +Effets indésirables
• +Un total de 455 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire a été exposé à 4 mg de pomalidomide.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient neutropénie, anémie, thrombocytopénie, fatigue, fièvre, constipation et diarrhée.
• +L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était la pneumonie (12,5%).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1'000.
• +Infections
• +Très fréquent: pneumonie (14,9%), infections des voies respiratoires supérieures (11,2%).
• +Fréquent: bronchite, bronchopneumonie, infection des voies respiratoires, sinusite, rhinopharyngite, infections des voies urinaires, candidose, candidose orale.
• +Occasionnel: septicémie neutropénique.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très fréquent: neutropénie (47,9%), anémie (44,0%), thrombocytopénie (27,3%), leucopénie (13,0%).
• +Fréquent: neutropénie fébrile, lymphopénie, diminution du nombre de globules blancs, diminution du taux des polynucléaires neutrophiles, diminution de la numération des thrombocytes.
• +Occasionnel: pancytopénie (données de pharmacovigilance).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: perte de l'appétit (11,6%).
• +Fréquent: déshydratation, hyperglycémie, hyponatrémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésiémie.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquent: troubles du sommeil, confusion, anxiété, dépression, modification de l'humeur.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquent: vertiges (11,6%).
• +Fréquent: neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitive, tremblements, syncope, somnolence, léthargie, diminution du niveau de conscience, céphalées, dysgueusie.
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: vision trouble.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Fréquent: vertiges.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquent: insuffisance cardiaque décompensée, fibrillation auriculaire, tachycardie.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: thrombose veineuse profonde, hypotension, hypertension.
• +Organes respiratoires
• +Très fréquent: dyspnée (20,2%), toux (15,8%).
• +Fréquent: embolie pulmonaire, toux productive, nez bouché, douleur oropharyngée, dysphonie, saignements de nez, dyspnée à l'effort.
• +Occasionnel: dyspnée, pneumopathie interstitielle y compris des cas de pneumopathie inflammatoire (pharmacovigilance).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: constipation (23,3%), diarrhée (22,2%), nausées (15,6%).
• +Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, sécheresse buccale.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase.
• +Occasionnel: hyperbilirubinémie, élévation des paramètres hépatiques et hépatite (pharmacovigilance).
• +Troubles cutanés
• +Fréquent: éruption cutanée (voir ci-dessus rubrique «Autres mises en garde et précautions»), prurit, peau sèche, hyperhydrose, sueurs nocturnes.
• +Système immunitaire
• +Réactions allergiques (p.ex. angioedème, urticaire; données de pharmacovigilance).
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Très fréquent: dorsalgies (18,2%), douleurs osseuses (13,6%), spasmes musculaires (13,0%).
• +Fréquent: arthralgie, douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs musculo-squelettiques dans le thorax, douleurs dans une des extrémités/douleurs dans les membres, faiblesse musculaire.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, rétention urinaire, augmentation de la créatininémie.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquent: douleurs pelviennes.
• +Troubles généraux
• +Très fréquent: fatigue (32,5%), fièvre (23,7%), asthénie (18,2%), œdème périphérique (13,6%).
• +Fréquent: aggravation de l'état général, douleurs thoraciques, douleurs, frissons.
• +Occasionnel: syndrome de lyse tumorale (données de pharmacovigilance).
• +Surdosage
• +Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 50 mg chez des volontaires sains et à des doses répétées de 10 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un myélome multiple. Il n'a pas été rapporté d'événements indésirables graves liés à un surdosage.
• +Il n'existe pas de données spécifiques concernant le traitement d'un surdosage de pomalidomide et on ignore si le pomalidomide ou ses métabolites sont dialysables.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AX06
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Le pomalidomide est un dérivé du thalidomide et se présente sous forme d'un racémate. Il possède des propriétés immunomodulatrices ainsi qu'anti-angiogénétiques.
• +Le pomalidomide se lie directement à la protéine cereblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) et Roc1 et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les E3-ubiquitines ligases sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropiques observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide. Le pomalidomide inhibe la prolifération des cellules malignes hématopoïétiques et il inhibe également in vitro la prolifération des lignées cellulaires résistantes au lénalidomide. Il stimule la prolifération des lymphocytes T et la cytotoxicité médiée par les cellules tueuses naturelles (Natural killer - NK), il inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (par ex. TNF-α et IL-6) et bloque la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
• +Efficacité clinique
• +Une étude de phase III (CC-4047-MM-003) et une étude de phase II (CC-4047-MM-002) ont été réalisées pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Imnovid.
• +La phase II
• +L'étude MM-002 a été réalisée chez 221 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire, qui étaient réfractaires au dernier traitement de leur myélome et qui avaient reçu le lénalidomide et le bortézomib. Le pomalidomide 4 mg a été administré jusqu'à la progression de la maladie, seul pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours ou en association avec de la dexaméthasone (40 mg par semaine, administrés aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours).
• +Près de 81% des patients étaient réfractaires au lénalidomide, 74% au bortézomib et 64% aux lénalidomide et bortézomib (selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG)).
• +Pour le pomalidomide plus dexaméthasone, la survie médiane sans progression (critère d'évaluation principal) était de 16,6 semaines et pour le pomalidomide en monothérapie, elle était de 10,7 semaines. Le taux de réponse pour le pomalidomide plus dexaméthasone s'élevait à 30,1% contre 9,3% pour le pomalidomide en monothérapie.
• +La phase III
• +L'étude de phase III (MM-003) a comparé le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone (Pom+LD-dex) avec une monothérapie par la dexaméthasone (HD-dex) chez 455 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements et chez qui tant le lénalidomide que le bortézomib avaient été un échec et dont la maladie avait évolué au cours du dernier traitement.
• +La médiane de SSP (critère d'évaluation principal) dans le bras POM+LD-dex était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0-20,1) et de 8 semaines dans le bras HD-dex (IC à 95%: 7,0- 9,0) avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio [HR]) de 0,45 (IC à 95%: 0,35-0,59); (p <0,001).Dans le bras pomalidomide la survie globale médiane n'était pas encore obtenu. La différence entre les deux bras de traitement dans la survie globale était statistiquement significative (hazard ratio de 0,53 (IC à 95%: 0,37-0,74); p <0,001).
• +Pharmacocinétique
• -Pomalidomid erreicht eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) zwischen 2 und 3 Stunden p.a. und wird nach oraler Einmalgabe zu >70% resorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist annähernd dosisproportional. Bei Gabe zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit nicht beeinflusst. Pomalidomid kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
• +Le pomalidomide atteint une concentration plasmatique maximale (Cmax) en 2 à 3 heures et après administration d'une dose orale unique, son absorption est >70%. La biodisponibilité est à peu près dose-proportionnelle. Sa biodisponibilité n'est pas affectée lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses et en calories. Le pomalidomide peut être administré indépendamment des repas.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist 62 bis 138 l. Die Konzentration in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden betrug ca. 67% des Plasmaspiegels. Die Proteinbindung ist niedrig.
• -Metabolismus
• -Pomalidomid ist im zirkulierenden Blut die Hauptkomponente (etwa 70% der Plasmaradioaktivität). Es fanden sich keine Metaboliten, die >10% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachten.
• -Die wichtigsten Stoffwechselwege der ausgeschiedenen Radioaktivität sind Hydroxylierung mit nachfolgender Glukuronidierung sowie Hydrolyse. In vitro wurden CYP1A2 und CYP3A4 als die an der CYP-vermittelten Hydroxylierung von Pomalidomid primär beteiligten Enzyme identifiziert, mit zusätzlichen geringfügigen Beiträgen von CYP2C19 und CYP2D6.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 62 à 138 litres. La concentration dans le sperme de volontaires sains s'élevait à environ 67% de la concentration plasmatique. La liaison aux protéines est faible.
• +Métabolisme
• +Le pomalidomide est le principal composant retrouvé dans la circulation sanguine (environ 70% de la radioactivité plasmatique). Aucun métabolite n'est présent à une concentration supérieure à 10% de la radioactivité totale dans le plasma.
• +Les principales voies métaboliques de la radioactivité excrétée sont une hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison ainsi que d'une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme les principales enzymes impliquées dans l'hydroxylation du pomalidomide induite par le CYP, avec des contributions supplémentaires minimes du CYP2C19 et du CYP2D6.
• -Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 9,5 Stunden bei gesunden Probanden und etwa 7,5 Stunden bei Patienten mit Multiplem Myelom. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance (CL/F) beträgt 7-10 l/h.
• -73% der Dosis werden im Urin und 15% mit den Fäzes eliminiert, wobei als Pomalidomid etwa 2% bzw. 8% im Urin bzw. in den Fäzes ausgeschieden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, pädiatrischen Patienten und Patienten mit Leberinsuffizienz oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität/Karzinogenität
• -Pomalidomid war in Mutationstests an Bakterien und Säugerzellen nicht mutagen und induzierte in humanen peripheren Blutlymphozyten keine Chromosomenaberrationen und in polychromatischen Erythrozyten im Knochenmark von Ratten, denen Dosen bis zu 2'000 mg/kg/Tag verabreicht wurden, keine Mikrokernbildung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
• -Fertilität und frühembryonale Entwicklung
• -In einer Studie bei Ratten zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung wurde Pomalidomid männlichen und weiblichen Tieren in Dosierungen von 25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag verabreicht. Die Uterusuntersuchung am 13. Trächtigkeitstag ergab für alle Dosisstufen eine Abnahme der mittleren Anzahl überlebensfähiger Embryonen sowie vermehrte Postimplantationsverluste. Daher war das NOAEL für diese beobachteten Effekte <25 mg/kg/Tag (AUC24h – 39'960 ng·h/ml; 99-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zu einer 4-mg-Dosis). Wenn behandelte Männchen in dieser Studie mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, waren alle uterinen Parameter mit den Kontrollen vergleichbar. Auf der Grundlage dieser Resultate wurden die beobachteten Effekte der Behandlung der weiblichen Tiere zugeschrieben.
• -Embryo-fetale Entwicklung
• -Pomalidomid erwies sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als teratogen, wenn es während der Phase der Hauptorganogenese verabreicht wurde. In der Studie zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden in allen Dosisstufen (25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag) Missbildungen oder Fehlen der Harnblase, Fehlen der Schilddrüse sowie Fusion und Fehlausrichtung lumbaler und thorakaler Wirbelelemente (Wirbelkörper- und/oder Neuralbögen) beobachtet. In dieser Studie wurde keine maternale Toxizität beobachtet. Daher betrug das maternale NOAEL 1'000 mg/kg/Tag und das NOAEL für Entwicklungstoxizität <25 mg/kg/Tag (AUC24h = 34'340 ng·h/ml am 17. Trächtigkeitstag; 85-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zur klinischen Dosis von 4 mg). Bei Kaninchen rief Pomalidomid in Dosierungen von 10 bis 250 mg/kg embryo-fetale Entwicklungsmissbildungen hervor. Bei allen Dosisstufen wurden vermehrt Herzanomalien beobachtet, wobei die Zunahme bei 250 mg/kg/Tag signifikant war. Bei 100 und 250 mg/kg/Tag fanden sich geringfügige Zunahmen der Postimplantationsverluste und geringfügige Abnahmen der fetalen Geburtsgewichte. Bei 250 mg/kg/Tag umfassten die fetalen Missbildungen Gliedmassenanomalien (geknickte und/oder rotierte Vorder- und/oder Hinterläufe, loser oder fehlender Digitus) und damit assoziierte Skelettfehlbildungen (nicht ossifiziertes Os metacarpale, Fehlausrichtung von Phalanx und Os metacarpale, fehlender Digitus, nicht ossifizierte Phalanx und kurze nicht ossifizierte oder geknickte Tibia); mässiggradige Dilatation des Lateralventrikels des Gehirns; Lageanomalie der A. subclavia dextra; fehlender Lungenmittellappen; tief liegende Niere; veränderte Lebermorphologie; unvollständig oder nicht ossifiziertes Becken; erhöhter Durchschnittswert überzähliger thorakaler Rippen und verminderter Durchschnittswert ossifizierter Ossa tarsalia. Eine geringfügige Verminderung der maternalen Körpergewichtszunahme, eine signifikante Reduktion der Triglyzeride und eine signifikante Abnahme der absoluten und relativen Milzgewichte wurden bei 100 und 250 mg/kg/Tag beobachtet. Das maternale NOAEL betrug 10 mg/kg/Tag, das NOAEL für die Entwicklung war <10 mg/kg/Tag (AUC24h = 418 ng·h/ml am 19. Trächtigkeitstag; 1-fache klinische Exposition bei der Dosis 4 mg).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Imnovid besondere Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Gebärfähige Frauen, welche Pomalidomid handhaben, sollen Schutzhandschuhe tragen.
• -Die Kapseln dürfen weder geöffnet noch zerstossen werden. Falls Pomalidomid-Pulver mit der Haut in Kontakt kommt, ist die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife zu waschen. Falls Pomalidomid mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, ist gründlich mit Wasser zu spülen.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie plasmatique du pomalidomide est d'environ 9,5 heures chez les volontaires sains et d'environ 7,5 heures chez les patients atteints d'un myélome multiple. La clairance corporelle totale (Cl/F) moyenne est d'environ 7 à 10 l/heure.
• +73% de la dose sont éliminés dans les urines et 15% dans les fèces, environ 2% et 8% étant éliminés sous forme de pomalidomide dans les urines et les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique chez les sujets âgés, la population pédiatrique et les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité/carcinogénicité
• +Le pomalidomide n'a pas montré d'effets mutagènes dans les tests de mutation sur cellules bactériennes et cellules de mammifères et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour. Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse.
• +Fertilité et développement embryonnaire précoce
• +Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1 000 mg/kg/jour. L'examen de l'utérus le 13e jour de gestation a montré une diminution du nombre moyen d'embryons viables et une augmentation des pertes post-implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces effets était inférieure à 25 mg/kg/jour (ASC24h: 39 960 ng-h/ml; exposition 99 fois supérieure comparativement à la dose clinique la plus faible testée de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été imputés au traitement des femelles.
• +Développement embryonnaire et fœtal
• +Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s'est avéré tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure. Dans l'étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, des malformations ou une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut d'alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (corps vertébraux et/ou arcs neuraux) ont été observées à toutes les doses (25, 250 et 1 000 mg/kg/jour). Il n'a pas été mis en évidence de toxicité maternelle dans cette étude. Par conséquent, la DSENO maternelle a été de 1 000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été <25 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 34 340 ng-h/ml le 17e jour de gestation à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations embryonnaires et fœtales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour, on a observé une légère augmentation des pertes post-implantatoires et une légère baisse du poids fœtal à la naissance. A la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations fœtales consistaient en anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou postérieurs, doigts non attachés ou absents) et malformations osseuses associées (absence d'ossification métacarpienne, défaut d'alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence d'ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé); dilatation modérée du ventricule latéral du cerveau; position anormale de l'artère sous-clavière droite; absence du lobe intermédiaire du poumon; implantation basse des reins; modifications de la morphologie hépatique; ossification absente ou incomplète du pelvis; augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères, une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de 10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été inférieure 10 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 418 ng-h/ml le 19e jour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle obtenue avec une dose clinique de 4 mg).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comme c'est le cas pour les cytostatiques, la manipulation et l'élimination d'Imnovid nécessitent une prudence particulière (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les femmes en âge de procréer qui manipulent le pomalidomide, doivent porter des gants de protection.
• +Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de pomalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Imnovid 1 mg: 21 Hartkapseln (A)
• -Imnovid 2 mg: 21 Hartkapseln (A)
• -Imnovid 3 mg: 21 Hartkapseln (A)
• -Imnovid 4 mg: 21 Hartkapseln (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Celgene GmbH, Zürich.
• -Stand der Information
• -Dezember 2015.
• +Présentation
• +Imnovid 1 mg: 21 gélules (A)
• +Imnovid 2 mg: 21 gélules (A)
• +Imnovid 3 mg: 21 gélules (A)
• +Imnovid 4 mg: 21 gélules (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Celgene GmbH, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2015.