• -Eine Hartkapsel enthält max. 0,018 mg (Hartkapseln 1 mg) bzw. max. 0,036 mg (Hartkapseln 2 mg) bzw. max. 0,025 mg (Hartkapseln 3 mg) bzw. max. 0,033 (Hartkapseln 4 mg) Natrium.
• +Eine Hartkapsel enthält max. 0,018 mg (Hartkapseln 1 mg) bzw. max. 0,036 mg (Hartkapseln 2 mg) bzw. max. 0,025 mg (Hartkapseln 3 mg) bzw. max. 0,033 (Hartkapseln 4 mg) Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapseln zu 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Imnovid beträgt 4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-14 der sich wiederholenden 21-tägigen Behandlungszyklen.
• -Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m2 und die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 20 mg/Tag oral einmal täglich, wobei die Anwendung entsprechend dem in Tabelle 1 gezeigten Dosierungsschema erfolgt.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Imnovid beträgt 4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-14 der sich wiederholenden 21-tägigen Behandlungszyklen.
• +Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m2 und die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 20 mg/Tag oral einmal täglich, wobei die Anwendung entsprechend dem in Tabelle 1 gezeigten Dosierungsschema erfolgt.
• -* Für Patienten >75 Jahre siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +* Für Patienten >75 Jahre siehe Abschnitt "Spezielle Dosierungsanweisungen" .
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Imnovid beträgt 4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zur Progredienz. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg einmal täglich oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Behandlungszyklus.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Imnovid beträgt 4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zur Progredienz. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg einmal täglich oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Behandlungszyklus.
• -Das Dosierungsschema ist in Tabelle 2 gezeigt.
• +Das Dosierungsschema ist in Tabelle 2 gezeigt.
• -* Für Patienten >75 Jahre siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +* Für Patienten >75 Jahre siehe Abschnitt "Spezielle Dosierungsanweisungen" .
• -Bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25 x 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5 x 109/l oder bei einer febrilen Neutropenie (Fieber ≥38,5 °C und ANZ <1,0 x 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden, gefolgt von wöchentlichen Kontrollen des vollständigen Blutbildes (und im Fall des Absinkens der Neutrophilenzahl zusätzlich G-CSF im Ermessen des behandelnden Arztes). Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer Dosierung von 3 mg täglich fortgeführt werden. Bei jedem nachfolgenden Abfall (<25 x 109/l respektive <0,5 × 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden. Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung fortgeführt werden.
• -Imnovid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd): Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥1 × 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l sein.
• -Imnovid in Kombination mit Dexamethason (Pd): Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥0,5 × 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l sein.
• +Bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25 x 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5 x 109/l oder bei einer febrilen Neutropenie (Fieber ≥38,5 °C und ANZ <1,0 x 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden, gefolgt von wöchentlichen Kontrollen des vollständigen Blutbildes (und im Fall des Absinkens der Neutrophilenzahl zusätzlich G-CSF im Ermessen des behandelnden Arztes). Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer Dosierung von 3 mg täglich fortgeführt werden. Bei jedem nachfolgenden Abfall (<25 x 109/l respektive <0,5 × 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden. Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung fortgeführt werden.
• +Imnovid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd): Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥1 × 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l sein.
• +Imnovid in Kombination mit Dexamethason (Pd): Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥0,5 × 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l sein.
• -Bei anderen Grad 3/4 Toxizitäten, bei denen ein Zusammenhang mit Pomalidomid angenommen wird, ist die Behandlung abzusetzen und nach ärztlichem Ermessen in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung wiederaufzunehmen, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat. Wenn die jeweiligen Toxizitäten auch nach Dosisreduktion auf 1 mg auftreten, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• +Bei anderen Grad 3/4 Toxizitäten, bei denen ein Zusammenhang mit Pomalidomid angenommen wird, ist die Behandlung abzusetzen und nach ärztlichem Ermessen in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung wiederaufzunehmen, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat. Wenn die jeweiligen Toxizitäten auch nach Dosisreduktion auf 1 mg auftreten, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Für Patienten mit leicht, bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A oder B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 3 mg täglich (Dosisreduktion um 25%). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis 2 mg (Dosisreduktion um 50%).
• +Für Patienten mit leicht, bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A oder B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 3 mg täglich (Dosisreduktion um 25%). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis 2 mg (Dosisreduktion um 50%).
• -Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Dosisanpassung von Pomalidomid erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 3 mg täglich (Dosisreduktion um 25%). An Hämodialysetagen sollte Pomalidomid nach der Hämodialyse eingenommen werden.
• +Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Dosisanpassung von Pomalidomid erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 3 mg täglich (Dosisreduktion um 25%). An Hämodialysetagen sollte Pomalidomid nach der Hämodialyse eingenommen werden.
• -Bei Patienten >75 Jahre beträgt die Dexamethason-Dosis 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines 21-tägigen Zyklus für die Zyklen 1-8, und von Zyklus 9 an 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8 und 9 eines 21-tägigen Zyklus.
• +Bei Patienten >75 Jahre beträgt die Dexamethason-Dosis 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines 21-tägigen Zyklus für die Zyklen 1-8, und von Zyklus 9 an 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8 und 9 eines 21-tägigen Zyklus.
• -Bei Patienten >75 Jahre beträgt die Anfangsdosis von Dexamethason 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus.
• +Bei Patienten >75 Jahre beträgt die Anfangsdosis von Dexamethason 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus.
• -Pomalidomid ist ein Thalidomidanalog. Thalidomid hat bekanntlich reproduktionstoxische Wirkungen beim Menschen, die zu schweren lebensbedrohlichen Geburtsfehlern führen. Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als reproduktionstoxisch erwiesen, wenn es in der Phase gegeben wird, in der die wichtigen Organe angelegt werden (siehe «Präklinische Daten»). Wird Pomalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, ist auch beim Menschen mit einer reproduktionstoxischen Wirkung zu rechnen.
• +Pomalidomid ist ein Thalidomidanalog. Thalidomid hat bekanntlich reproduktionstoxische Wirkungen beim Menschen, die zu schweren lebensbedrohlichen Geburtsfehlern führen. Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als reproduktionstoxisch erwiesen, wenn es in der Phase gegeben wird, in der die wichtigen Organe angelegt werden (siehe "Präklinische Daten" ). Wird Pomalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, ist auch beim Menschen mit einer reproduktionstoxischen Wirkung zu rechnen.
• -·Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*
• -·Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen
• -·Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie
• -·XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie
• +-Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*
• +-Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen
• +-Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie
• +-XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie
• -·Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inklusive Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
• -·Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kontrazeption befolgen.
• -·Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.
• -·Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen.
• -·Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Pomalidomid verstanden hat.
• +-Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
• +-Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inklusive Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
• +-Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kontrazeption befolgen.
• +-Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.
• +-Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.
• +-Sie versteht die Notwendigkeit und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen.
• +-Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Pomalidomid verstanden hat.
• -·die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
• -·die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
• -·die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inklusive Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Ende der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -·ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt.
• +die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
• +die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
• +die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inklusive Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Ende der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• +ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt.
• -·Implantat
• -·Medroxyprogesteron-Acetat-Depot
• -·Sterilisation
• +-Implantat
• +-Medroxyprogesteron-Acetat-Depot
• +-Sterilisation
• -·Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
• -·Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden
• -·Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.
• +-Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
• +-Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden
• +-Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.
• -Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden.
• +Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular "Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)" gemeldet werden.
• -·Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -·Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• +-Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• +-Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -Die Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Das vollständige Blutbild ist in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Eine Dosismodifikation kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Das vollständige Blutbild ist in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Eine Dosismodifikation kann erforderlich werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Deutlich erhöhte Alaninaminotransferase- und Bilirubinspiegel wurden bei mit Pomalidomid behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen auch Fälle von Hepatitis, einschliesslich Hepatitis B-Reaktivierung vor, die zum Absetzen von Pomalidomid führten. Eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen.
• +Deutlich erhöhte Alaninaminotransferase- und Bilirubinspiegel wurden bei mit Pomalidomid behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Es liegen auch Fälle von Hepatitis, einschliesslich Hepatitis B-Reaktivierung vor, die zum Absetzen von Pomalidomid führten. Eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen.
• -Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Pomalidomid in klinischen Studien erhielten, traten bei 55,0-80,2% der Patienten Infektionen auf (24,0-30,9% Grad 3 oder 4). Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten auftretenden Infektionen. Tödlich verlaufende Infektionen (Grad 5) traten bei 2,7-4,0% der Patienten auf. Infektionen führten bei 2,0-2,9% der Patienten zum Absetzen von Pomalidomid.
• +Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Pomalidomid in klinischen Studien erhielten, traten bei 55,0-80,2% der Patienten Infektionen auf (24,0-30,9% Grad 3 oder 4). Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten auftretenden Infektionen. Tödlich verlaufende Infektionen (Grad 5) traten bei 2,7-4,0% der Patienten auf. Infektionen führten bei 2,0-2,9% der Patienten zum Absetzen von Pomalidomid.
• -Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance ≤45 ml/min, die Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten, wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie und Thrombozytopenie) und renalen Nebenwirkungen (akuter Nierenschaden) in klinischen Studien beobachtet (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance ≤45 ml/min, die Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten, wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie und Thrombozytopenie) und renalen Nebenwirkungen (akuter Nierenschaden) in klinischen Studien beobachtet (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" ). Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Es ist mit einem teratogenen Effekt von Pomalidomid beim Menschen zu rechnen. Pomalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und darf bei gebärfähigen Frauen nicht angewendet werden, ausser es sind alle Bedingungen für die Schwangerschaftsverhütung erfüllt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es ist mit einem teratogenen Effekt von Pomalidomid beim Menschen zu rechnen. Pomalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und darf bei gebärfähigen Frauen nicht angewendet werden, ausser es sind alle Bedingungen für die Schwangerschaftsverhütung erfüllt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der randomisierten Studie CC-4047-MM-007 erhielten 278 Patienten Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason.
• +In der randomisierten Studie CC-4047-MM-007 erhielten 278 Patienten Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason.
• -In drei klinischen Studien (CC-4047-MM-003, CC-4047-MM-002 und CC-4047-IFM-2009-02) wurden 455 Patienten gegenüber 4 mg Pomalidomid exponiert.
• +In drei klinischen Studien (CC-4047-MM-003, CC-4047-MM-002 und CC-4047-IFM-2009-02) wurden 455 Patienten gegenüber 4 mg Pomalidomid exponiert.
• -Pomalidomid-Dosen bis zu 50 mg als Einmalgabe bei gesunden Freiwilligen und 10 mg bei einmal täglicher wiederholter Verabreichung bei Patienten mit multiplem Myelom wurden untersucht, ohne dass überdosierungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet worden wären. Pomalidomid wurde durch Hämodialyse entfernt.
• +Pomalidomid-Dosen bis zu 50 mg als Einmalgabe bei gesunden Freiwilligen und 10 mg bei einmal täglicher wiederholter Verabreichung bei Patienten mit multiplem Myelom wurden untersucht, ohne dass überdosierungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet worden wären. Pomalidomid wurde durch Hämodialyse entfernt.
• -Eine randomisierte, offene, 2-armige, multizentrische klinische Studie der Phase 3 (CC-4047-MM-007) bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd) im Vergleich zu Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) bei vorbehandelten erwachsenen Patienten, welche mindestens eine vorgängige Therapie erhalten haben, von denen eine Lenalidomid enthalten haben muss.
• -Die Patienten im PVd-Arm erhielten 4 mg Pomalidomid oral an den Tagen 1 bis 14 eines jeden 21-tägigen Zyklus. Niedrig dosiertes Dexamethason in einer Dosis von 20 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines 14-tägigen Zyklus in Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend einmal pro Tag an den Tagen 1, 2, 8 und 9 eines jeden anschliessenden 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Patienten >75 Jahre erhielten Dexamethason 10 mg nach dem gleichen Therapieplan wie jüngere Patienten. Bortezomib (1,3 mg/m2/Dosis) wurde an den Tagen 1, 4, 8 und 11 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend in der gleichen Dosis an den Tagen 1 und 8 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Im Vd-Arm wurden Bortezomib und Dexamethason in der gleichen Dosis und nach dem gleichen Therapieplan verabreicht wie im PVd-Arm. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt. Wenn es zur Behandlung von Toxizitätserscheinungen notwendig war, wurden die Dosen reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen bzw. abgebrochen.
• -Es wurden insgesamt 559 Patienten in die Studie randomisiert: 281 in den PVd-Arm und 278 in den Vd-Arm. 54% der Patienten waren männlich bei einem medianen Alter der Gesamtpopulation von 68 Jahren (Min., Max.: 27, 89 Jahre). Ungefähr 70% der Patienten waren unter Lenalidomid refraktär (71,2% im PVd-Arm, 68,7% im Vd-Arm). Insgesamt stimmten die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zwischen den Behandlungsarmen allgemein überein.
• +Eine randomisierte, offene, 2-armige, multizentrische klinische Studie der Phase 3 (CC-4047-MM-007) bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd) im Vergleich zu Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) bei vorbehandelten erwachsenen Patienten, welche mindestens eine vorgängige Therapie erhalten haben, von denen eine Lenalidomid enthalten haben muss.
• +Die Patienten im PVd-Arm erhielten 4 mg Pomalidomid oral an den Tagen 1 bis 14 eines jeden 21-tägigen Zyklus. Niedrig dosiertes Dexamethason in einer Dosis von 20 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines 14-tägigen Zyklus in Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend einmal pro Tag an den Tagen 1, 2, 8 und 9 eines jeden anschliessenden 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Patienten >75 Jahre erhielten Dexamethason 10 mg nach dem gleichen Therapieplan wie jüngere Patienten. Bortezomib (1,3 mg/m2/Dosis) wurde an den Tagen 1, 4, 8 und 11 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend in der gleichen Dosis an den Tagen 1 und 8 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Im Vd-Arm wurden Bortezomib und Dexamethason in der gleichen Dosis und nach dem gleichen Therapieplan verabreicht wie im PVd-Arm. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt. Wenn es zur Behandlung von Toxizitätserscheinungen notwendig war, wurden die Dosen reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen bzw. abgebrochen.
• +Es wurden insgesamt 559 Patienten in die Studie randomisiert: 281 in den PVd-Arm und 278 in den Vd-Arm. 54% der Patienten waren männlich bei einem medianen Alter der Gesamtpopulation von 68 Jahren (Min., Max.: 27, 89 Jahre). Ungefähr 70% der Patienten waren unter Lenalidomid refraktär (71,2% im PVd-Arm, 68,7% im Vd-Arm). Insgesamt stimmten die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zwischen den Behandlungsarmen allgemein überein.
• -Beim ITT-Kollektiv, nach einer medianen Nachbeobachtung von 15,9 Monaten, betrug die Dauer des medianen PFS 11,20 Monate (95%-KI: 9,66; 13,73) im PVd-Arm. Im Vd-Arm betrug die Dauer des medianen PFS 7,10 Monate (95%-KI: 5,88; 8,48). Das PFS war im PVd-Arm signifikant länger als im Vd-Arm: HR 0,61 (95%-KI: 0,49; 0,77) und wies auf eine 39%ige Abnahme des Risikos für eine Krankheitsprogression oder für den Tod im PVd-Arm hin.
• +Beim ITT-Kollektiv, nach einer medianen Nachbeobachtung von 15,9 Monaten, betrug die Dauer des medianen PFS 11,20 Monate (95%-KI: 9,66; 13,73) im PVd-Arm. Im Vd-Arm betrug die Dauer des medianen PFS 7,10 Monate (95%-KI: 5,88; 8,48). Das PFS war im PVd-Arm signifikant länger als im Vd-Arm: HR 0,61 (95%-KI: 0,49; 0,77) und wies auf eine 39%ige Abnahme des Risikos für eine Krankheitsprogression oder für den Tod im PVd-Arm hin.
• -Pomalidomid 4 mg wurde bis zur Progredienz, entweder allein an 21/28 Tagen verabreicht oder in Kombination mit Dexamethason (40 mg wöchentlich, verabreicht an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Zyklus).
• -Ca. 81% der Patienten waren gegenüber Lenalidomid, 74% gegenüber Bortezomib und 64% gegenüber Lenalidomid und Bortezomib refraktär (definiert nach den IMWG-Kriterien).
• +Pomalidomid 4 mg wurde bis zur Progredienz, entweder allein an 21/28 Tagen verabreicht oder in Kombination mit Dexamethason (40 mg wöchentlich, verabreicht an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Zyklus).
• +Ca. 81% der Patienten waren gegenüber Lenalidomid, 74% gegenüber Bortezomib und 64% gegenüber Lenalidomid und Bortezomib refraktär (definiert nach den IMWG-Kriterien).
• -Das mediane PFS (Primärendpunkt) betrug im POM+LD-dex Arm 15,7 Wochen (95% KI:13,0; 20,1) und 8 Wochen (95% KI: 7,0; 9,0) im HD-dex Arm, Hazard Ratio (HR) von 0,45 (95% KI: 0,35; 0,59; p <0,001).
• -Das mediane Gesamtüberleben wurde im Pomalidomid Arm noch nicht erreicht. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen war statistisch signifikant (Hazard Ratio von 0,53 (95% KI: 0,37; 0,74; p <0,001).
• +Das mediane PFS (Primärendpunkt) betrug im POM+LD-dex Arm 15,7 Wochen (95% KI:13,0; 20,1) und 8 Wochen (95% KI: 7,0; 9,0) im HD-dex Arm, Hazard Ratio (HR) von 0,45 (95% KI: 0,35; 0,59; p <0,001).
• +Das mediane Gesamtüberleben wurde im Pomalidomid Arm noch nicht erreicht. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen war statistisch signifikant (Hazard Ratio von 0,53 (95% KI: 0,37; 0,74; p <0,001).
• -Pomalidomid erreicht eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) zwischen 2 und 3 Stunden p.a. und wird nach oraler Einmalgabe zu >70% resorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist annähernd dosisproportional. Bei Gabe zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit nicht beeinflusst. Pomalidomid kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
• +Pomalidomid erreicht eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) zwischen 2 und 3 Stunden p.a. und wird nach oraler Einmalgabe zu >70% resorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist annähernd dosisproportional. Bei Gabe zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit nicht beeinflusst. Pomalidomid kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist 62 bis 138 l. Die Konzentration in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden betrug ca. 67% des Plasmaspiegels. Die Proteinbindung ist niedrig.
• +Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist 62 bis 138 l. Die Konzentration in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden betrug ca. 67% des Plasmaspiegels. Die Proteinbindung ist niedrig.
• -Bei 14 gesunden männlichen Probanden, die nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Pomalidomid über einen Zeitraum von 10 Tagen täglich 25 Zigaretten rauchten, kam es zu einem Anstieg der Cmax von Pomalidomid um 14%, während die AUC von Pomalidomid um 32% abnahm, im Vergleich zu 13 gesunden männlichen Freiwilligen, die Nichtraucher waren.
• +Bei 14 gesunden männlichen Probanden, die nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Pomalidomid über einen Zeitraum von 10 Tagen täglich 25 Zigaretten rauchten, kam es zu einem Anstieg der Cmax von Pomalidomid um 14%, während die AUC von Pomalidomid um 32% abnahm, im Vergleich zu 13 gesunden männlichen Freiwilligen, die Nichtraucher waren.
• -Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 9,5 Stunden bei gesunden Probanden und etwa 7,5 Stunden bei Patienten mit multiplem Myelom. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance (CL/F) beträgt 7-10 l/h.
• +Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 9,5 Stunden bei gesunden Probanden und etwa 7,5 Stunden bei Patienten mit multiplem Myelom. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance (CL/F) beträgt 7-10 l/h.
• -Pharmakokinetische Populationsanalysen haben gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter von Pomalidomid bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (definiert durch die Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥60 ml/min) keine auffallende Beeinträchtigung aufwiesen. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (eGFR ≥30 bis ≤45 ml/min/1.73 m2) betrug 98,2% mit einem 90%-Konfidenzintervall [77,4% bis 120,6%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 oder eGFR <30 ml/min/1.73 m2) betrug 100,2% mit einem 90%-Konfidenzintervall [79,7% bis 127,0%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min bei Dialysepflicht) erhöhte sich um 35,8% mit einem 90%-Konfidenzintervall [7,5% bis 70,0%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Pharmakokinetische Populationsanalysen haben gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter von Pomalidomid bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (definiert durch die Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥60 ml/min) keine auffallende Beeinträchtigung aufwiesen. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (eGFR ≥30 bis ≤45 ml/min/1.73 m2) betrug 98,2% mit einem 90%-Konfidenzintervall [77,4% bis 120,6%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 oder eGFR <30 ml/min/1.73 m2) betrug 100,2% mit einem 90%-Konfidenzintervall [79,7% bis 127,0%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min bei Dialysepflicht) erhöhte sich um 35,8% mit einem 90%-Konfidenzintervall [7,5% bis 70,0%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Pomalidomid war in Mutationstests an Bakterien und Säugerzellen nicht mutagen und induzierte in humanen peripheren Blutlymphozyten keine Chromosomenaberrationen und in polychromatischen Erythrozyten im Knochenmark von Ratten, denen Dosen bis zu 2'000 mg/kg/Tag verabreicht wurden, keine Mikrokernbildung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
• +Pomalidomid war in Mutationstests an Bakterien und Säugerzellen nicht mutagen und induzierte in humanen peripheren Blutlymphozyten keine Chromosomenaberrationen und in polychromatischen Erythrozyten im Knochenmark von Ratten, denen Dosen bis zu 2'000 mg/kg/Tag verabreicht wurden, keine Mikrokernbildung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
• -In einer Studie bei Ratten zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung wurde Pomalidomid männlichen und weiblichen Tieren in Dosierungen von 25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag verabreicht. Die Uterusuntersuchung am 13. Trächtigkeitstag ergab für alle Dosisstufen eine Abnahme der mittleren Anzahl überlebensfähiger Embryonen sowie vermehrte Postimplantationsverluste. Daher war das NOAEL für diese beobachteten Effekte <25 mg/kg/Tag (AUC24h – 39'960 ng·h/ml; 99-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zu einer 4-mg-Dosis). Wenn behandelte Männchen in dieser Studie mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, waren alle uterinen Parameter mit den Kontrollen vergleichbar. Auf der Grundlage dieser Resultate wurden die beobachteten Effekte der Behandlung der weiblichen Tiere zugeschrieben.
• +In einer Studie bei Ratten zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung wurde Pomalidomid männlichen und weiblichen Tieren in Dosierungen von 25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag verabreicht. Die Uterusuntersuchung am 13. Trächtigkeitstag ergab für alle Dosisstufen eine Abnahme der mittleren Anzahl überlebensfähiger Embryonen sowie vermehrte Postimplantationsverluste. Daher war das NOAEL für diese beobachteten Effekte <25 mg/kg/Tag (AUC24h – 39'960 ng·h/ml; 99-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zu einer 4-mg-Dosis). Wenn behandelte Männchen in dieser Studie mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, waren alle uterinen Parameter mit den Kontrollen vergleichbar. Auf der Grundlage dieser Resultate wurden die beobachteten Effekte der Behandlung der weiblichen Tiere zugeschrieben.
• -Pomalidomid erwies sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als teratogen, wenn es während der Phase der Hauptorganogenese verabreicht wurde. In der Studie zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden in allen Dosisstufen (25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag) Missbildungen oder Fehlen der Harnblase, Fehlen der Schilddrüse sowie Fusion und Fehlausrichtung lumbaler und thorakaler Wirbelelemente (Wirbelkörper- und/oder Neuralbögen) beobachtet. In dieser Studie wurde keine maternale Toxizität beobachtet. Daher betrug das maternale NOAEL 1'000 mg/kg/Tag und das NOAEL für Entwicklungstoxizität <25 mg/kg/Tag (AUC24h = 34'340 ng·h/ml am 17. Trächtigkeitstag; 85-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zur klinischen Dosis von 4 mg). Bei Kaninchen rief Pomalidomid in Dosierungen von 10 bis 250 mg/kg embryo-fetale Entwicklungsmissbildungen hervor. Bei allen Dosisstufen wurden vermehrt Herzanomalien beobachtet, wobei die Zunahme bei 250 mg/kg/Tag signifikant war. Bei 100 und 250 mg/kg/Tag fanden sich geringfügige Zunahmen der Postimplantationsverluste und geringfügige Abnahmen der fetalen Geburtsgewichte. Bei 250 mg/kg/Tag umfassten die fetalen Missbildungen Gliedmassenanomalien (geknickte und/oder rotierte Vorder- und/oder Hinterläufe, loser oder fehlender Digitus) und damit assoziierte Skelettfehlbildungen (nicht ossifiziertes Os metacarpale, Fehlausrichtung von Phalanx und Os metacarpale, fehlender Digitus, nicht ossifizierte Phalanx und kurze nicht ossifizierte oder geknickte Tibia); mässiggradige Dilatation des Lateralventrikels des Gehirns; Lageanomalie der A. subclavia dextra; fehlender Lungenmittellappen; tief liegende Niere; veränderte Lebermorphologie; unvollständig oder nicht ossifiziertes Becken; erhöhter Durchschnittswert überzähliger thorakaler Rippen und verminderter Durchschnittswert ossifizierter Ossa tarsalia. Eine geringfügige Verminderung der maternalen Körpergewichtszunahme, eine signifikante Reduktion der Triglyzeride und eine signifikante Abnahme der absoluten und relativen Milzgewichte wurden bei 100 und 250 mg/kg/Tag beobachtet. Das maternale NOAEL betrug 10 mg/kg/Tag, das NOAEL für die Entwicklung war <10 mg/kg/Tag (AUC24h = 418 ng·h/ml am 19. Trächtigkeitstag; 1-fache klinische Exposition bei der Dosis 4 mg).
• +Pomalidomid erwies sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als teratogen, wenn es während der Phase der Hauptorganogenese verabreicht wurde. In der Studie zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden in allen Dosisstufen (25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag) Missbildungen oder Fehlen der Harnblase, Fehlen der Schilddrüse sowie Fusion und Fehlausrichtung lumbaler und thorakaler Wirbelelemente (Wirbelkörper- und/oder Neuralbögen) beobachtet. In dieser Studie wurde keine maternale Toxizität beobachtet. Daher betrug das maternale NOAEL 1'000 mg/kg/Tag und das NOAEL für Entwicklungstoxizität <25 mg/kg/Tag (AUC24h = 34'340 ng·h/ml am 17. Trächtigkeitstag; 85-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zur klinischen Dosis von 4 mg). Bei Kaninchen rief Pomalidomid in Dosierungen von 10 bis 250 mg/kg embryo-fetale Entwicklungsmissbildungen hervor. Bei allen Dosisstufen wurden vermehrt Herzanomalien beobachtet, wobei die Zunahme bei 250 mg/kg/Tag signifikant war. Bei 100 und 250 mg/kg/Tag fanden sich geringfügige Zunahmen der Postimplantationsverluste und geringfügige Abnahmen der fetalen Geburtsgewichte. Bei 250 mg/kg/Tag umfassten die fetalen Missbildungen Gliedmassenanomalien (geknickte und/oder rotierte Vorder- und/oder Hinterläufe, loser oder fehlender Digitus) und damit assoziierte Skelettfehlbildungen (nicht ossifiziertes Os metacarpale, Fehlausrichtung von Phalanx und Os metacarpale, fehlender Digitus, nicht ossifizierte Phalanx und kurze nicht ossifizierte oder geknickte Tibia); mässiggradige Dilatation des Lateralventrikels des Gehirns; Lageanomalie der A. subclavia dextra; fehlender Lungenmittellappen; tief liegende Niere; veränderte Lebermorphologie; unvollständig oder nicht ossifiziertes Becken; erhöhter Durchschnittswert überzähliger thorakaler Rippen und verminderter Durchschnittswert ossifizierter Ossa tarsalia. Eine geringfügige Verminderung der maternalen Körpergewichtszunahme, eine signifikante Reduktion der Triglyzeride und eine signifikante Abnahme der absoluten und relativen Milzgewichte wurden bei 100 und 250 mg/kg/Tag beobachtet. Das maternale NOAEL betrug 10 mg/kg/Tag, das NOAEL für die Entwicklung war <10 mg/kg/Tag (AUC24h = 418 ng·h/ml am 19. Trächtigkeitstag; 1-fache klinische Exposition bei der Dosis 4 mg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Imnovid besondere Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Imnovid besondere Vorsicht geboten (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).