• -Teilbare Filmtabletten zu 40, 80 und 160 mg Valsartanum.
• +Valsartan Spirig HC 40
• +Teilbare Filmtabletten zu 40 mg Valsartanum.
• +Ovale, gelbe, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchrille auf einer Seite. Auf der Seite ohne Bruchrille ist V eingeprägt.
• +Valsartan Spirig HC 80
• +Teilbare Filmtabletten zu 80 mg Valsartanum.
• +Runde, rosarote, bikonvexe Filmtabletten mir Bruchrille auf beiden Seiten. Auf einer Seite ist V eingeprägt.
• +Valsartan Spirig HC 160
• +Teilbare Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum.
• +Ovale, gelbe, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchrille auf einer Seite. Auf der Seite ohne Bruchrille ist V eingeprägt.
• +
• -Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Erwachsenen.
• +Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren.
• -Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) bei Erwachsenen, normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Spirig HC dar.
• +Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) bei Erwachsenen, normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Spirig HC dar.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Valsartan bei Kindern und Jugendlichen (unterhalb von 18 Jahren) vor.
• +Pädiatrische Population (Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren
• +Filmtabletten
• +Die Initialdosis beträgt bei Kindern unter 35 kg Körpergewicht eine 40-mg-Filmtablette einmal täglich und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr 80 mg einmal täglich. Die Dosis sollte gemäss dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Studien getestet wurden, wird auf nachstehende Tabelle verwiesen. Höhere als die aufgelisteten Dosierungen wurden nicht geprüft und werden daher nicht empfohlen.
• +Körpergewicht In klinischen Studien geprüfte Höchstdosen
• +≥18 kg bis <35 kg 80 mg
• +≥35 kg bis <80 kg 160 mg
• +≥80 kg bis ≤160 kg 320 mg
• +
• +Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren
• +Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik» beschrieben. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan Spirig HC bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
• +Kinder und Jugendliche mit Herzinsuffizienz und kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt
• +Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird Valsartan Spirig HC nicht zur Behandlung der Herzinsuffizienz oder eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.
• -Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Valsartan – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Valsartan Spirig HC – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Bei Herzinsuffizienzpatienten ist die Dreifachkombination ACE-Hemmer, Betablocker und Valsartan mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern und ACE-Hemmern die Herzinsuffizienz bedingte Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo erhöht ist.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsartan kein klinischer Nutzen nachgewiesen. Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen.
• +Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan, und anderen Wirkstoffen, die das RAAS blockieren, wie beispielsweise ACEI oder Aliskiren, wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +(s. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +Pädiatrische Population
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2 sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
• -Wie bei Erwachsenen ist bei der Verabreichung von Valsartan an pädiatrische Patienten mit obstruktiver Cholestase besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt Pharmakokinetik). Es besteht nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• +Wie bei Erwachsenen ist bei der Verabreichung von Valsartan an pädiatrische Patienten mit obstruktiver Cholestase besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es besteht nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• -Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan Spirig HC eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Valsartan und andere auf das RAS wirkende Arzneimittel erhalten, den Blutdruck, die Nierenfunktion und den Elektrolytstatus regelmässig zu überwachen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan Spirig HC, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) - einschliesslich Valsartan Spirig HC - und ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +
• -Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• +Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• -Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• +Bei Hypertonien von Kindern und Jugendlichen von 6-18 Jahren, denen häufig renale Auffälligkeiten zugrunde liegen, ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und den Kaliumspiegel erhöhen können. Bei diesen Patienten sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden.
• +Transporter
• +In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (z.B. Ritonavir) erhöhen.
• +Pädiatrische Population (Hypertonie)
• +Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren beurteilt. Im Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren und dem bislang bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil identifiziert.
• +Die neurokognitive Beurteilung sowie die Beurteilung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren ergaben insgesamt keinen klinisch relevanten unerwünschten Einfluss nach der Behandlung mit Valsartan während bis zu einem Jahr.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren mit anschliessender einjähriger offener Extension wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle mit deutlichen Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. In einer zweiten Studie, in der 75 Kinder im Alter von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten während der einjährigen offenen Extension keine Todesfälle und ein Fall einer deutlichen Erhöhung der Lebertransaminasen auf. Diese Fälle traten in einer Patientengruppe mit signifikanten Komorbiditäten auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt.
• +
• -Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• +Eine Überdosierung mit Valsartan Spirig HC kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• -Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• +Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist.
• +Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren.
• +Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor.
• +Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• +Pädiatrische Population (Hypertonie)
• +Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und bei 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren beurteilt. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der in diese Studien eingeschlossenen Kinder beigetragen haben.
• +Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter
• +In einer klinischen Studie bei 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht <35 kg 10, 40 oder 80 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg 20, 80 oder 160 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohen Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan dosisabhängig sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Insgesamt senkten die drei Valsartan-Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, wodurch sie entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan erhielten oder auf Placebo wechselten. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren bzw. die hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls um 4 bzw. 7 mmHg niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls mit dem der Patienten unter Placebo vergleichbar. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demografischen Subgruppen konsistent.
• +In einer weiteren klinischen Studie, in die 300 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden geeignete Patienten einer Behandlung mit Valsartan oder Enalapril Filmtabletten während 12 Wochen randomisiert zugewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan bzw. 10 mg Enalapril; Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg und <80 kg erhielten 160 mg Valsartan bzw. 20 mg Enalapril, und Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan bzw. 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und unter Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9,1 mmHg unter Valsartan bzw. um 8,5 mmHg mit Enalapril beobachtet.
• +Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
• +Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren wurden zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden in diese Studien nicht eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen Valsartan mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Dosis-Wirkungs-Trend erreichte keine statistische Signifikanz und der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Pädiatrische Population
• +In einer Studie bei 26 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), die eine Einzeldosis einer Suspension von Valsartan (durchschnittlich 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Höchstdosis von 80 mg) erhalten hatten, war die Clearance (Liter/kg/h) von Valsartan über den Altersbereich von 1 bis 16 Jahren ähnlich sowie mit der Clearance bei Erwachsenen nach Einnahme der gleichen Zubereitung vergleichbar. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten».
• +
• -In verschiedenen präklinischen Sicherheitsheitsstudien, durchgeführt an verschiedenen Tierarten, wurden abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen weder Hinweise auf eine systemische Toxizität noch auf eine Toxizität an den Zielorganen beobachtet.
• -Valsartan wurde auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität mit negativen Ergebnissen getestet.
• -In präklinischen Studien zur Sicherheit wurden im Fall von hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Plasma sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und ähnlichen Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥200 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• -Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
• -Es gab keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Karzinogenität bei Mäusen und Ratten.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• +Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• +Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand. Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
• +Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Karzinogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Karzinogenität.
• +Pädiatrische Population
• +Die tägliche orale Verabreichung von Valsartan in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35% der bei pädiatrischen Patienten empfohlenen Höchstdosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) bei neonatalen/juvenilen Ratten (vom 7. bis zum 70. postnatalen Tag) führte zu dauerhaften, irreversiblen Nierenschäden. Die genannten Auswirkungen stellen eine erwartete überschiessende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin II-Typ 1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis verlängern. Die Ratten wurden in der juvenilen Valsartan-Studie bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die Nierenreifung (4 bis 6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionelle Nierenreifung ein fortdauernder Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz bei Kindern <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme bei Kindern über 1 Jahr hindeuten.
• -April 2014.
• +September 2015.