• -Wirkstoff: Clopidogrelum ut Clopidogreli besilas
• -Hilfsstoffe pro Filmtabletten: Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Hydroxypropylcellulosum, Acidum stearicum, 2.6 mg Lactosum monohydricum, Acidum citricum monohydricum, Crospovidonum, Talcum, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Triacetinum, Macrogola, Ferrum oxydatum rubrum
• +Wirkstoff:Clopidogrelum ut Clopidogreli besilas
• +Hilfsstoffepro Filmtabletten:  Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Hydroxypropylcellulosum, Acidum stearicum, 2.6 mg Lactosum monohydricum, Acidum citricum monohydricum, Crospovidonum, Talcum, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Triacetinum, Macrogola, Ferrum oxydatum rubrum
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 75 mg Clopidogrelum.
• -Clopidogrel ist in den folgenden Fällen zur Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen indiziert:
• -·Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten.
• -·In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Qwave-Myokardinfarkt).
• -·In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• -·Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.
• +Clopidogrel ist in den folgenden Fällen zur Sekundärpräventionatherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen indiziert:
• +-Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten.
• +-In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt).
• +-In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• +-Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.
• -1x täglich 1 Filmtablette Clopidrax 75 mg.
• +1x täglich 1 Filmtablette Clopidrax 75 mg.
• -Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Clopidrax-Behandlung mit einer Ladedosis von 300 mg beginnen (4 Filmtabletten à 75 mg) und dann langfristig mit 1 Filmtablette à 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75 mg–325 mg ASS).
• -Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Filmtablette Clopidrax 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Clopidrax-Behandlung mit einer Ladedosis von 300 mg beginnen (4 Filmtabletten à 75 mg) und dann langfristig mit 1 Filmtablette à 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75 mg–325 mg ASS).
• +Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 FilmtabletteClopidrax 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -1 Filmtablette Clopidrax 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +1 FilmtabletteClopidrax 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -·innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit;
• -·nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen, ohne die Dosis zu verdoppeln.
• +innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit;
• +nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen, ohne die Dosis zu verdoppeln.
• -Desgleichen liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• +Desgleichenliegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht belegt.
• +Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht belegt.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
• -·Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
• -·Schwere Leberinsuffizienz.
• -·Hämorrhagische Diathesen.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
• +-Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
• +-Schwere Leberinsuffizienz.
• +-Hämorrhagische Diathesen.
• -Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Traumata, operativen Eingriffen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine thrombozytenaggregationshemmende Dreifachtherapie (Clopidogrel + Aspirin + Dipyridamol) zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls bei Patienten mit akutem, nichtkardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Traumata, operativen Eingriffen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden.Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine thrombozytenaggregationshemmende Dreifachtherapie (Clopidogrel + Aspirin + Dipyridamol) zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls bei Patienten mit akutem, nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• -Wenn bei einem Patienten ein operativer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem Eingriff abzusetzen.
• +Wenn bei einem Patienten ein operativer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem Eingriffabzusetzen.
• -Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein neues Arzneimittel verordnet wird oder ein operativer Eingriff geplant ist.
• +Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein neues Arzneimittel verordnet wird oderein operativer Eingriff geplant ist.
• -Thrombotischthrombozytopenische Purpura (TTP)
• -Nach der Anwendung von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotischthrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch eine Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese (Plasmaaustausch).
• +Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
• +Nach der Anwendung von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch eine Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese (Plasmaaustausch).
• -Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
• +Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen. Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik»).
• -Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen. Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe "Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik" ).
• +Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe "Interaktionen" ).
• -Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
• +Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
• -Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor, der zu einem Anstieg des Spiegels des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie zu einer Thrombozytenaggregationshemmung führt. Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor, der zu einem Anstieg des Spiegels des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie zu einer Thrombozytenaggregationshemmung führt. Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte von der Kombination mit starken oder mässig starken CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, seien genannt: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• +Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte von der Kombination mit starken oder mässig starken CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik: Pharmakogenetik" ). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, seien genannt: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• -Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhielten, weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen dadurch verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhielten, weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen dadurch verstärkt werden können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte jedoch zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75–325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• +ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte jedoch zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75–325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• -Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Verträglichkeit von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel allein gegenüber ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen beiden Studien wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• +Die Verträglichkeit von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel allein gegenüber ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen beiden Studien wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• -CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Placebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3,7% vs. 2,7%, 95% CI 1,13–1,67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2,2% vs. 1,8% bzw. 0,2% vs. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% vs. 0,7% oder Blutungen im Bereich der Arterienpunktion 0,6% vs. 0,3% sowie leichter Blutungen 5,1% vs. 2,4%.
• +CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Placebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3,7% vs. 2,7%, 95% CI 1,13–1,67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2,2% vs. 1,8% bzw. 0,2% vs. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% vs. 0,7% oder Blutungen im Bereich der Arterienpunktion0,6% vs. 0,3% sowie leichter Blutungen 5,1% vs. 2,4%.
• -Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheit, Angioödem.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insulin-Autoimmun-Syndrom («insulin autoimmune syndrome»), das, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4 Subtyp (am häufigsten in der japanischen Bevölkerung), zu schwerer Hypoglykämie führen kann.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentlich Hospitalisierung notwendig), Purpura, Ekchymosen und Hämatome.
• -Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie, verlängerte Blutungszeit und reduzierte Thrombozytenzahl.
• -Selten: schwere Neutropenie (<0,45x109/l), Thrombozytopenie (<80x109/l).
• -Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30x109/l), thrombotischthrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskulären Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthrose, Hämatome) Augenblutungen (Bindehautblutung, intraokuläre Blutung, retinale Blutung), Nasenbluten, Atemwegsblutungen (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle von Blutungen mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• -Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Hämophilie A
• +Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheit, Angioödem.
• +Häufigkeitnicht bekannt:Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Insulin-Autoimmun-Syndrom ( "insulin autoimmune syndrome" ), das, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4 Subtyp (am häufigsten in der japanischen Bevölkerung), zu schwerer Hypoglykämie führen kann.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentlich Hospitalisierung notwendig), Purpura, Ekchymosen und Hämatome.
• +Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie, verlängerte Blutungszeit und reduzierte Thrombozytenzahl.
• +Selten: schwere Neutropenie (<0,45x109/l), Thrombozytopenie (<80x109/l).
• +Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30x109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskulären Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthrose, Hämatome) Augenblutungen (Bindehautblutung, intraokuläre Blutung, retinale Blutung), Nasenbluten, Atemwegsblutungen(Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle von Blutungen mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• +Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Hämophilie A
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.
• -Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit und Parästhesien.
• -Selten: Schwindel.
• -Sehr selten: Geschmacksstörungen, Ageusie.
• +Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit und Parästhesien.
• +Selten: Schwindel.
• +Sehr selten: Geschmacksstörungen, Ageusie.
• -Sehr selten: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen.
• +Sehr selten: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen.
• -Sehr selten: Vaskulitis, Hypotonie.
• +Sehr selten: Vaskulitis, Hypotonie.
• -Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Pneumonie.
• +Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Pneumonie.
• -Häufig: Dyspepsie, Abdominalschmerz und Diarrhöe.
• -Gelegentlich: Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Obstipation, Erbrechen, Magen- oder Zwölffingerdarm-Geschwür.
• -Sehr selten: Kolitis, Pankreatitis, Stomatitis.
• +Häufig: Dyspepsie, Abdominalschmerz und Diarrhöe.
• +Gelegentlich: Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Obstipation, Erbrechen, Magen- oder Zwölffingerdarm-Geschwür.
• +Sehr selten: Kolitis, Pankreatitis, Stomatitis.
• -Sehr selten: Hepatitis, akutes Leberversagen.
• +Sehr selten: Hepatitis, akutes Leberversagen.
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Pruritus.
• -Sehr selten: bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), erythematöser Ausschlag, Schälen der Haut, makulo-populöser Ausschlag, Urtikaria, Arzneimittel-Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Druginduced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ekzem, Lichen planus.
• +Häufig: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Pruritus.
• +Sehr selten: bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), erythematöser Ausschlag, Schälen der Haut, makulo-populöser Ausschlag, Urtikaria, Arzneimittel-Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ekzem, Lichen planus.
• -Sehr selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie.
• +Sehr selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie.
• -Sehr selten: Glomerulonephritis, erhöhter Kreatininspiegel.
• +Sehr selten: Glomerulonephritis, erhöhter Kreatininspiegel.
• -Selten: Gynäkomastie.
• +Selten: Gynäkomastie.
• -Sehr selten: Fieber.
• +Sehr selten: Fieber.
• -Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten zu bilden, der die Thrombozytenaggregation hemmt, indem er selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt. Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADP-Rezeptors. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer (ungefähr 7-10 Tage) verändert; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung.
• +Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metabolitenzu bilden, der die Thrombozytenaggregation hemmt, indem er selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt. Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADP-Rezeptors. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer (ungefähr 7-10 Tage) verändert; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung.
• -Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe « Interaktionen»; «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).
• +Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe "Interaktionen" ; "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik" ).
• -In der «Intentiontotreat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• +In der "Intention-to-treat (ITT)" -Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• -Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Qwave-Myokardinfarkt), welches innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden auftrat. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder die Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten gleichzeitig ASS (täglich 75 mg–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparin wurde bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der erste primäre Endpunkt kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9,3%) und in der Placebo/ASS-Gruppe bei 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h. klinisch signifikante relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• +Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt), welches innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden auftrat. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder die Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten gleichzeitig ASS (täglich 75 mg–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparin wurde bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der erste primäre Endpunkt kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9,3%) und in der Placebo/ASS-Gruppe bei 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h.klinisch signifikante relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• -Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75 mg–325 mg täglich).
• +Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75 mg–325mg täglich).
• -Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1752) oder Placebo (n = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75 mg–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des angewendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
• +Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1752) oder Placebo (n = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75 mg–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des angewendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
• -In der ACTIVE-A-Studie (N = 7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3'772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75 mg–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• +In der ACTIVE-A-Studie (N = 7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3'772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75 mg–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• -Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24,4%) (RRR = 11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p = 0,013).
• -Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%; p = 0,00001).
• +Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24,4%) (RRR = 11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p = 0,013).
• +Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%; p = 0,00001).
• -Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).
• -In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Myokardinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).
• +In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Myokardinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300 mg-Ladedosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75 mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30–60 Minuten nach Einnahme erreicht.
• +Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300 mg-Ladedosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75 mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30–60 Minuten nach Einnahme erreicht.
• -CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten als auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit einem voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Lossof-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.
• +CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten als auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit einem voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.
• -Eine Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63%–71% vermindert. Durch die 300 mg/75 mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300 mg/75 mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300 mg/75 mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300 mg/75 mg-Dosierung erhielten. Die optimale Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• +Eine Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63%–71% vermindert. Durch die 300 mg/75 mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300 mg/75 mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300 mg/75 mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300 mg/75 mg-Dosierung erhielten. Die optimale Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• -Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert von Clopidogrel bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik von Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls in beiden Gruppen ähnlich.
• +Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert von Clopidogrel bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik von Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls in beiden Gruppenähnlich.
• -Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). In der Literatur sind nur begrenzte Daten verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP2C19-Genotypen asiatischer Populationen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• +Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe "Pharmakokinetik: Pharmakogenetik" ). In der Literatur sind nur begrenzte Daten verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP2C19-Genotypen asiatischer Populationen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• -Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer leichten Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Clopidogrel, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine direkte Wirkung (leichte Toxizität) oder indirekte Wirkung (schlechter Geschmack) nicht ausgeschlossen werden.
• +Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer leichten Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungenmit radioaktiv markiertem Clopidogrel, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine direkte Wirkung (leichte Toxizität) oder indirekte Wirkung (schlechter Geschmack) nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem aufdem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Für Kinder unzugänglich, bei Raumtemperatur (15oC–25°C) und in der Originalverpackung aufbewahren.
• +Für Kinder unzugänglich, bei Raumtemperatur (15°C–25°C) und in der Originalverpackung aufbewahren.
• -Clopidrax 75 mg: Packungen mit 28 und 84 Filmtabletten [B]
• +Clopidrax 75 mg: Packungen mit 28 und 84 Filmtabletten[B]