• -Calcii carbonas, Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Carmellosum natricum conexum, Polysorbatum 80, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Opadry White YS-1-7040 (Hypromellosum, Macrogolum 8000, Titanii dioxidum, Talcum), Simeticoni emulsio USP.
• -Atorvastatin Pfizer 10/20/40 mg zusätzlich: Cera candelilla.
• +Tablettenkern: Calcii carbonas, Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Carmellosum natricum conexum, Polysorbatum 80, Hydroxypropylcellulosum (E463), Magnesii stearas.
• +Filmüberzug: Hydroxypropylmethylcellulosum (E464), Macrogolum 8000, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Simeticoni emulsio USP.
• +Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 40 mg zusätzlich: Cera candelilla.
• -Eine Myopathie sollte immer vermutet werden, wenn Patienten über diffuse Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder besondere Empfindlichkeit der Muskulatur klagen und/oder eine auffällige Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)- Werte festgestellt wird. Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten solcher Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte CPK-Werte festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.
• +In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathie; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• +Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase-Werte (CPK) festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Atorvastatin Pfizer dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).
• +Die Behandlung mit Atorvastatin Pfizer ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• +Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• +In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin Pfizer und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +
• -·Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 ​mg Atorvastatin und 5.2 ​mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (AUC, siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.
• -·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 ​mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 ​mg und Clarithromycin 500 ​mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 ​mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• -·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 ​mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), oder mit dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir behandelt werden, die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermieden werden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombinationen der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 ​mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Inhibitor Boceprevir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 40 ​mg nicht überschreiten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• +·Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5.2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (AUC, siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.
• +·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• +·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), oder mit dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir behandelt werden, die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermieden werden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombinationen der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Inhibitor Boceprevir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 40 mg nicht überschreiten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• -·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 ​mg) und Diltiazem (240 ​mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-AUC aber nicht -Cmax beobachtet (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• -·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (40 ​mg) und Itraconazol (200 ​mg) war mit einer signifikanten Erhöhung der AUC, Cmax und t½ von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 ​mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• -·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 ​l täglich) (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• +·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-AUC aber nicht -Cmax beobachtet (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• +·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer signifikanten Erhöhung der AUC, Cmax und t½ von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• +·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• -Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 ​mg 1× täglich) und Azithromycin (500 ​mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
• +Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
• -Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 ​mg Atorvastatin und 10 ​mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• -Fusidinsäure: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Aus Postmarketing-Erfahrungen wurden jedoch schwerwiegende Fälle von Muskelerkrankungen (u.a. Rhabdomyolyse) im Zusammenhang mit der Kombination der beiden Wirkstoffe berichtet. Patienten sollen daher engmaschig überwacht werden. Ein temporäres Absetzen von Atorvastatin ist während einer Fusidinsäure-Therapie in Betracht zu ziehen.
• +Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• +Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin Pfizer mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Die Behandlung mit Atorvastatin Pfizer ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• +Die Behandlung mit Atorvastatin Pfizer kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Atorvastatin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Atorvastatin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +Schwangerschaft
• +
• -Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Angioneurotisches Ödem.
• +Selten: Angioödem.
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettemuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie (einschliesslich Postmarketing Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie), Rhabdomyolyse.
• +Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.
• +Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Reproduktionssystem
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 ​mmol/l (bzw. 251 ​mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 ​mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.
• -Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, ​früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.
• -In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 ​mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
• +In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.
• +Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.
• +In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
• -In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 ​mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 ​mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• -In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 ​mg Atorvastatin täglich (n=1'428) oder Placebo (n=1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.
• +In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• +In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n=1'428) oder Placebo (n=1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.
• -In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 ​mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 ​mg/dl (3.4 ​mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 ​mg/dl (1.9 ​mmol/l) und 129 ​mg/dl (3.3 ​mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.
• -Atorvastatin 80 ​mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.
• -In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 ​mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2% vs. 274/2'366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3% vs. 33/2'366, 1.4%, p=0.02).
• +In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.
• +Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.
• +In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2% vs. 274/2'366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3% vs. 33/2'366, 1.4%, p=0.02).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 ​mg/Tag erhöht wird.
• +Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/Tag erhöht wird.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 ​l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• -# Ciclosporin 5.2 ​mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 ​mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 8.7-fach ↑ 10.7-fach
• -# Tipranavir 500 ​mg 2× tägl./Ritonavir 200 ​mg 2× tägl., 7 Tage 10 ​mg als Einmalgabe ↑ 9.4-fach ↑ 8.6-fach
• -# Telaprevir 750 ​mg alle 8 h, 10 Tage 20 ​mg als Einmalgabe ↑ 7.88-fach ↑ 10.6-fach
• -# Lopinavir 400 ​mg 2× tägl./Ritonavir 100 ​mg 2× tägl., 14 Tage 20 ​mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 5.9-fach ↑ 4.7-fach
• -# Boceprevir 800 ​mg 3× tägl., 7 Tage 40 ​mg als Einmalgabe ↑ 2.3-fach ↑ 2.66-fach
• -#‡ Saquinavir 400 ​mg 2× tägl./Ritonavir 400 ​mg 2× tägl., 15 Tage 40 ​mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3.9-fach ↑ 4.3-fach
• -# Clarithromycin 500 ​mg 2× tägl., 9 Tage 80 ​mg 1× tägl. für 8 Tage ↑ 4.4-fach ↑ 5.4-fach
• -# Darunavir 300 ​mg 2× tägl./Ritonavir 100 ​mg 2× tägl., 9 Tage 10 ​mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3.4-fach ↑ 2.25-fach
• -# Itraconazol 200 ​mg 1× tägl., 4 Tage 40 ​mg als Einmalgabe ↑ 3.3-fach ↑ 20%
• -# Fosamprenavir 700 ​mg 2× tägl./Ritonavir 100 ​mg 2× tägl., 14 Tage 10 ​mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2.53-fach ↑ 2.84-fach
• -# Fosamprenavir 1400 ​mg 2× tägl., 14 Tage 10 ​mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2.3-fach ↑ 4.04-fach
• -# Nelfinavir 1250 ​mg 2× tägl., 14 Tage 10 ​mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 74% ↑ 2.2-fach
• -#* Grapefruitsaft, 240 ​ml, einmal tägl. 40 ​mg als Einmalgabe ↑ 37% ↑ 16%
• -Diltiazem 240 ​mg 1× tägl., 28 Tage 40 ​mg als Einmalgabe ↑ 51% Keine Veränderung
• -Erythromycin 500 ​mg 4× tägl., 7 Tage 10 ​mg als Einmalgabe ↑ 33% ↑ 38%
• -Amlodipin 10 ​mg als Einmalgabe 80 ​mg als Einmalgabe ↑ 15% ↓ 12%
• -Cimetidin 300 ​mg 4× tägl., 2 Wochen 10 ​mg 1× tägl. für 2 Wochen ↓ weniger als 1% ↓ 11%
• -Colestipol 10 ​mg 2× tägl., 28 Wochen 40 ​mg 1× tägl. für 28 Wochen Nicht bestimmt ↓ 26%**
• -Maalox TC® 30 ​ml 1× tägl., 17 Tage 10 ​mg 1× tägl. für 15 Tage ↓ 33% ↓ 34%
• -Efavirenz 600 ​mg 1× tägl., 14 Tage 10 ​mg für 3 Tage ↓ 41% ↓ 1%
• -# Rifampicin 600 ​mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) † 40 ​mg als Einmalgabe ↑ 30% ↑ 2.7-fach
• -# Rifampicin 600 ​mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) † 40 ​mg als Einmalgabe ↓ 80% ↓ 40%
• -# Gemfibrozil 600 ​mg 2× tägl., 7 Tage 40 ​mg als Einmalgabe ↑ 35% ↓ weniger als 1%
• -# Fenofibrat 160 ​mg 1× tägl., 7 Tage 40 ​mg als Einmalgabe ↑ 3% ↑ 2%
• +# Ciclosporin 5.2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 8.7-fach ↑ 10.7-fach
• +# Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe ↑ 9.4-fach ↑ 8.6-fach
• +# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe ↑ 7.88-fach ↑ 10.6-fach
• +# Lopinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 5.9-fach ↑ 4.7-fach
• +# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 2.3-fach ↑ 2.66-fach
• +#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3.9-fach ↑ 4.3-fach
• +# Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage ↑ 4.4-fach ↑ 5.4-fach
• +# Darunavir 300 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3.4-fach ↑ 2.25-fach
• +# Itraconazol 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 3.3-fach ↑ 20%
• +# Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2.53-fach ↑ 2.84-fach
• +# Fosamprenavir 1400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2.3-fach ↑ 4.04-fach
• +# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 74% ↑ 2.2-fach
• +#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe ↑ 37% ↑ 16%
• +Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 51% Keine Veränderung
• +Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe ↑ 33% ↑ 38%
• +Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe ↑ 15% ↓ 12%
• +Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen ↓ weniger als 1% ↓ 11%
• +Colestipol 10 mg 2× tägl., 28 Wochen 40 mg 1× tägl. für 28 Wochen Nicht bestimmt ↓ 26%**
• +Maalox TC® 30 ml 1× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage ↓ 33% ↓ 34%
• +Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage ↓ 41% ↓ 1%
• +# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe ↑ 30% ↑ 2.7-fach
• +# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe ↓ 80% ↓ 40%
• +# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 35% ↓ weniger als 1%
• +# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 3% ↑ 2%
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ​ml - 1.2 ​l täglich) wurde über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1.5-fach und/oder Cmax bis zu 0.71-fach) berichtet.
• -** Einzelwert, 8-16 ​h nach Dosierung.
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1.5-fach und/oder Cmax bis zu 0.71-fach) berichtet.
• +** Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• -80 ​mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 ​mg als Einmalgabe ↑ 3% ↓ 11%
• -80 ​mg 1× tägl. für 14 Tage Digoxin 0.25 ​mg 1× tägl., 20 Tage# ↑ 15% ↑ 20%
• -40 ​mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• -·Norethindron 1 ​mg ↑ 28% ↑ 23%
• -·Ethinylestradiol 35 ​μg ↑ 19% ↑ 30%
• -10 ​mg als Einmalgabe Tipranavir 500 ​mg 2× tägl./Ritonavir 200 ​mg 2× tägl. für 7 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• -10 ​mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1400 ​mg 2× tägl. für 14 Tage ↓ 27% ↓ 18%
• -10 ​mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 ​mg 2× tägl./Ritonavir 100 ​mg 2× tägl. für 14 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• +80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe ↑ 3% ↓ 11%
• +80 mg 1× tägl. für 14 Tage Digoxin 0.25 mg 1× tägl., 20 Tage# ↑ 15% ↑ 20%
• +40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• +·Norethindron 1 mg ↑ 28% ↑ 23%
• +·Ethinylestradiol 35 μg ↑ 19% ↑ 30%
• +10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1400 mg 2× tägl. für 14 Tage ↓ 27% ↓ 18%
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• -↑ ​= Anstieg; ↓ = Abnahme
• -& ​Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur Anwendung ohne Atorvastatin (z.B. 0% = keine Veränderung).
• -# ​Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».
• +↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme
• +& Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur Anwendung ohne Atorvastatin (z.B. 0% = keine Veränderung).
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».
• -November 2014.
• -LLD V007
• +Juni 2016.
• +LLD V008