• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tablette zu 10 mg.
• +Weisse, runde Tabletten, flach auf einer Seite, mit Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
• +Jede Tablette enthält Amifampridinphosphat, entsprechend 10 mg Amifampridin.
• -Firdapse sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Amifampridin pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf eine Tagesdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg betragen.
• -In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine Erhöhung der Tagesdosis um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag unter Beibehaltung einer maximalen Einzeldosis von 20 mg nach Massgabe der Klinik und unter besonderen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Die Tagesdosis von 80 mg darf nicht überschritten werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Firdapse sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Amifampridin pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf eine Tagesdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg betragen.
• +In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine Erhöhung der Tagesdosis um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag unter Beibehaltung einer maximalen Einzeldosis von 20 mg nach Massgabe der Klinik und unter besonderen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Die Tagesdosis von 80 mg darf nicht überschritten werden (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin (eine halbe Tablette) einmal pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin (zweimal täglich 5 mg) pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin (eine halbe Tablette) einmal pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin (zweimal täglich 5 mg) pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Tumorbehandlung essentiell und sollte durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Tumorbehandlung essentiell und sollte durchgeführt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Genvarianten bei den N-Acetyltransferasen können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Absorption».
• +Genvarianten bei den N-Acetyltransferasen können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik – Absorption" .
• -gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• -gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Kongenitale QT-Syndrome (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (siehe Rubriken "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" )
• +gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Rubrik "Interaktionen" )
• +gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (siehe Rubriken "Interaktionen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Kongenitale QT-Syndrome (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollte die Wirksamkeit von Firdapse regelmässig klinisch und elektrophysiologisch (CMAP-Messung) nach Massgabe der Klinik kontrolliert werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollte die Wirksamkeit von Firdapse regelmässig klinisch und elektrophysiologisch (CMAP-Messung) nach Massgabe der Klinik kontrolliert werden (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ).
• -Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da beispielsweise eine engmaschige Überwachung z.B. einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder z.B. einer Begleitmedikation (siehe Rubrik «Interaktionen») erforderlich sein kann.
• +Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da beispielsweise eine engmaschige Überwachung z.B. einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ) oder z.B. einer Begleitmedikation (siehe Rubrik "Interaktionen" ) erforderlich sein kann.
• -In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine höhere Tagesdosis von maximal 80 mg versucht werden. Bei diesen Patienten kann nach Massgabe der Klinik die Dosis wöchentlich um 5 mg unter engmaschigen klinischen und EKG-Kontrollen gesteigert werden. Die Dosissteigerung ist bei Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder EKG-Anomalien abzubrechen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine höhere Tagesdosis von maximal 80 mg versucht werden. Bei diesen Patienten kann nach Massgabe der Klinik die Dosis wöchentlich um 5 mg unter engmaschigen klinischen und EKG-Kontrollen gesteigert werden. Die Dosissteigerung ist bei Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder EKG-Anomalien abzubrechen (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde in einer Einzeldosis-Phase-I-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde in einer Einzeldosis-Phase-I-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Einnahme von Amifampridin ist mit einem dosisabhängig erhöhten Risiko für Krampfanfälle verbunden. Dieses Risiko für Krampfanfälle ist zusätzlich erhöht bei Patienten mit Risikofaktoren, die die Krampfschwelle senken, wie z.B. bei der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Krampfschwelle herabsetzen (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die Einnahme von Amifampridin ist mit einem dosisabhängig erhöhten Risiko für Krampfanfälle verbunden. Dieses Risiko für Krampfanfälle ist zusätzlich erhöht bei Patienten mit Risikofaktoren, die die Krampfschwelle senken, wie z.B. bei der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Krampfschwelle herabsetzen (siehe Rubrik "Interaktionen" ). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
• -Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Kanzerogenität wurden bei mit Amifampridin behandelten Ratten benigne und maligne Schwannome beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Amifampridin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch. Ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Amifampridin und der Entwicklung von Tumoren beim Menschen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.
• +Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Kanzerogenität wurden bei mit Amifampridin behandelten Ratten benigne und maligne Schwannome beobachtet (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Amifampridin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch. Ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Amifampridin und der Entwicklung von Tumoren beim Menschen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.
• -Amifampridin sollte bei Patienten mit erhöhtem Schwannom-Risiko, z.B. bei Patienten mit Vorerkrankungen wie Tumoren, Neurofibromatose Typ 2 oder Schwannomatose, mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Amifampridin sollte bei Patienten mit erhöhtem Schwannom-Risiko, z.B. bei Patienten mit Vorerkrankungen wie Tumoren, Neurofibromatose Typ 2 oder Schwannomatose, mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Die Pharmakokinetik und systemische Amifampridin-Exposition wird vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von polymorphen N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzymen (Acetylator-Phänotyp) insgesamt sowie durch den NAT2-Genotyp beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), wie in der Studie mit gesunden Probanden gezeigt werden konnte. In dieser Studie traten bei langsam acetylierenden Probanden mehr unerwünschte Wirkungen auf als bei schnell acetylierenden Probanden. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie steht in Einklang mit unerwünschten Wirkungen, die bei mit Firdapse behandelten Patienten beobachtet wurden.
• +Die Pharmakokinetik und systemische Amifampridin-Exposition wird vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von polymorphen N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzymen (Acetylator-Phänotyp) insgesamt sowie durch den NAT2-Genotyp beeinflusst (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ), wie in der Studie mit gesunden Probanden gezeigt werden konnte. In dieser Studie traten bei langsam acetylierenden Probanden mehr unerwünschte Wirkungen auf als bei schnell acetylierenden Probanden. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie steht in Einklang mit unerwünschten Wirkungen, die bei mit Firdapse behandelten Patienten beobachtet wurden.
• -Es gibt keine Daten zu den Wirkungen von Amifampridin auf den Abbau oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel. Demzufolge sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden, besondere Vorsicht und Überwachung nach Massgabe der Klinik geboten. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Potente Inhibitoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe «Pharmakokinetik»)
• +Es gibt keine Daten zu den Wirkungen von Amifampridin auf den Abbau oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel. Demzufolge sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden, besondere Vorsicht und Überwachung nach Massgabe der Klinik geboten. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Potente Inhibitoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe "Pharmakokinetik" )
• -Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe «Kontraindikationen»)
• +Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe "Kontraindikationen" )
• -Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (siehe Rubriken "Kontraindikationen" und "Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ).
• -Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Amifampridin hat bei Kaninchen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Amifampridin hat bei Kaninchen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten beobachtet (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000) und «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis < 1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000 bis < 1/100), "selten" (≥1/10'000 bis < 1/1'000), "sehr selten" (< 1/10'000) und "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -1 Berichtete unerwünschte Wirkungen bei einer klinischen Studie mit gesunden Probanden zur Bewertung der Auswirkungen von Amifampridinphosphat auf die Repolarisation des Herzmuskels bei einer Einzeldosis von 30 mg bzw. 60 mg.
• +1 Berichtete unerwünschte Wirkungen bei einer klinischen Studie mit gesunden Probanden zur Bewertung der Auswirkungen von Amifampridinphosphat auf die Repolarisation des Herzmuskels bei einer Einzeldosis von 30 mg bzw. 60 mg.
• -Amifampridin verbessert die Muskelkraft und führt zu einer Erhöhung der Amplituden des Ruhe-Muskelsummenaktionspotentials (CMAP - compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95 % CI 0,60 - 2,77).
• +Amifampridin verbessert die Muskelkraft und führt zu einer Erhöhung der Amplituden des Ruhe-Muskelsummenaktionspotentials (CMAP - compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95 % CI 0,60 - 2,77).
• -Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die klinische Wirksamkeit von Amifampridin (vorwiegend die Basen-Formulierung) wurde in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit 26 LEMS-Patienten berichtete über therapeutische Effekte von Amifampridin in einer Dosierung von 60 mg pro Tag (Sanders et al. 2000). In zwei weiteren Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS wurden höhere Amifampridin-Dosierungen untersucht. McEvoy et al. (1989) beschrieben eine Wirksamkeit bezüglich autonomer und motorischer Symptome bei einem Kollektiv von 12 LEMS-Patienten unter Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen. Sanders et al. (1998) untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag bei 45 LEMS-Patienten, die über einen Zeitraum von 1 bis 109 Monaten (im Durchschnitt 31 Monate) behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen bei Patienten, die unter 60 mg pro Tag nicht zufriedenstellend eingestellt sind, höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von potentiellem Nutzen sein. Eine vorsichtige Steigerung der Tagesdosis von 60 mg um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag sollte unter Beibehaltung der Einzeldosen von maximal 20 mg und nach Massgabe der Klinik unter regelmässigen klinischen, elektrophysiologischen (CMAP-Messung) und EKG-Kontrollen erfolgen. Die Dosissteigerung muss abgebrochen werden, wenn unerwünschte Wirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie zum QT-Intervall wurde die Wirkung von Amifampridinphosphat in den Einzeldosen 30 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (positive Kontrollgruppe) bei gesunden, langsam acetylierenden Probanden bewertet. Messungen der Herzfrequenz, der Längen des PR-Intervalls, des QRS-Komplexes und des QTc-Intervalls zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Leitung und die De- und Repolarisation des Herzmuskels. Keiner der Probanden entwickelte laut EKG-Kontrollen neue klinisch relevante morphologische Veränderungen infolge der Verabreichung von Amifampridinphosphat.
• +Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die klinische Wirksamkeit von Amifampridin (vorwiegend die Basen-Formulierung) wurde in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit 26 LEMS-Patienten berichtete über therapeutische Effekte von Amifampridin in einer Dosierung von 60 mg pro Tag (Sanders et al. 2000). In zwei weiteren Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS wurden höhere Amifampridin-Dosierungen untersucht. McEvoy et al. (1989) beschrieben eine Wirksamkeit bezüglich autonomer und motorischer Symptome bei einem Kollektiv von 12 LEMS-Patienten unter Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen. Sanders et al. (1998) untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag bei 45 LEMS-Patienten, die über einen Zeitraum von 1 bis 109 Monaten (im Durchschnitt 31 Monate) behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen bei Patienten, die unter 60 mg pro Tag nicht zufriedenstellend eingestellt sind, höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von potentiellem Nutzen sein. Eine vorsichtige Steigerung der Tagesdosis von 60 mg um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag sollte unter Beibehaltung der Einzeldosen von maximal 20 mg und nach Massgabe der Klinik unter regelmässigen klinischen, elektrophysiologischen (CMAP-Messung) und EKG-Kontrollen erfolgen. Die Dosissteigerung muss abgebrochen werden, wenn unerwünschte Wirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In einer Studie zum QT-Intervall wurde die Wirkung von Amifampridinphosphat in den Einzeldosen 30 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (positive Kontrollgruppe) bei gesunden, langsam acetylierenden Probanden bewertet. Messungen der Herzfrequenz, der Längen des PR-Intervalls, des QRS-Komplexes und des QTc-Intervalls zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Leitung und die De- und Repolarisation des Herzmuskels. Keiner der Probanden entwickelte laut EKG-Kontrollen neue klinisch relevante morphologische Veränderungen infolge der Verabreichung von Amifampridinphosphat.
• -Beurteilung Amifampridin (n=13) Placebo (n=13)
• +Beurteilung Amifampridin (n=13) Placebo (n=13)
• -LS-Mittelwertd 0,00 6,54
• -LS-Mittelwertdifferenz (95 % CI) -6,54 (-9,78, -3,29)
• -p-Wertd 0,0004
• +LS-Mittelwertd 0,00 6,54
• +LS-Mittelwertdifferenz (95 % CI) -6,54 (-9,78, -3,29)
• +p-Wertd 0,0004
• -LS-Mittelwertd -0,64 -3,59
• -LS-Mittelwertdifferenz (95 % CI) 2,95 (1,53, 4,38)
• -p-Wertd 0,0003
• +LS-Mittelwertd -0,64 -3,59
• +LS-Mittelwertdifferenz (95 % CI) 2,95 (1,53, 4,38)
• +p-Wertd 0,0003
• -Mittelwert (SA) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27)
• -p-Werte 0,0020
• +Mittelwert (SA) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27)
• +p-Werte 0,0020
• + 
• -In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von > 0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von < 0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
• -Tabelle 1: Mittlere Firdapse PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von oralen Dosen (5-30 mg) bei langsam und schnell acetylierenden Phänotypen
• -Amifampridin-Dosis (mg) 5 10 20 30
• -Probanden (n) 6 6 6 6 6 6 6 6
• -Acetylierungsphänotyp Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam
• -Mittlere Amifampridin PK-Parameter
• -AUC0-t (ng*h/ml) 2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 230
• -AUC0-inf (ng*h/ml) 3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 234
• -Cmax (ng/ml) 3,98 17,9 9,91 34,4 16,2 56,7 25,5 89,6
• -Tmax (h) 0,750 0,830 0,805 1,14 1,04 1,07 0,810 1,29
• -t½ (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11
• +In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von > 0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von < 0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
• +Tabelle 1: Mittlere Firdapse PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von oralen Dosen (5-30 mg) bei langsam und schnell acetylierenden Phänotypen
• +Amifampridin-Dosis 5 10 20 30
• +(mg)
• +Probanden (n) 6 6 6 6 6 6 6 6
• +Acetylierungsphänoty Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam
• +p
• +Mittlere Amifampridi
• +n PK-Parameter
• +AUC0-t (ng*h/ml) 2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 230
• +AUC0-inf (ng*h/ml) 3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 234
• +Cmax (ng/ml) 3,98 17,9 9,91 34,4 16,2 56,7 25,5 89,6
• +Tmax (h) 0,750 0,830 0,805 1,14 1,04 1,07 0,810 1,29
• +t½ (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11
• + 
• +
• -Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.
• +Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.
• -Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nierenfunktion Normal Geringe Beeinträchtigung Mittlere Beeinträchtigung Schwere Beeinträchtigung
• -Teilnehmer (N) 4 4 4 4 4 4 4 4
• -NAT2 Phänotype Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam
• -Mittelwerte (Median) der PK-Parameter von Amifampridin
• -AUC 0-∞ (ng·h/ml) 10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119
• -Cmax (ng/ml) 7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1
• -Tmax (h) 0,44 (0,50) 0,43 (0,50) 0,88 (0,50) 0,88 (1,00) 0,51 (0,50) 0,50 (0,50) 0,56 (0,56) 0,63 (0,63)
• -t½ (h) 1,63 2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 1,64 3,17
• -Mittelwerte (Median) der PK-Parameter von 3-N-acetyl Amifampridin
• -AUC 0-∞ (ng·h/ml) 872 594 1264 1307 2724 1451 3525 4014
• -Cmax (ng/ml) 170 115 208 118 180 144 164 178
• -Tmax (h) 1,1 (1,1) 0,75 (0,74) 1,4 (1,0) 1,4 (1,3) 2,0 (2,1) 1,1 (1,1) 1,6 (1,4) 2,8 (2,5)
• -t½ (h) 4,32 4,08 5,35 7,71 13,6 6,99 18,2 15,7
• +Nierenfunktion Normal Geringe Beeinträchti Mittlere Beeinträcht Schwere Beeinträchti
• + gung igung gung
• +Teilnehmer (N) 4 4 4 4 4 4 4 4
• +NAT2 Phänotype Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam
• +Mittelwerte (Median)
• + der PK-Parameter
• +von Amifampridin
• +AUC 0-∞ (ng·h/ml) 10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119
• +Cmax (ng/ml) 7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1
• +Tmax (h) 0,44 (0,50) 0,43 (0,50) 0,88 (0,50) 0,88 (1,00) 0,51 (0,50) 0,50 (0,50) 0,56 (0,56) 0,63 (0,63)
• +t½ (h) 1,63 2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 1,64 3,17
• +Mittelwerte (Median)
• + der PK-Parameter
• +von 3-N-acetyl
• +Amifampridin
• +AUC 0-∞ (ng·h/ml) 872 594 1264 1307 2724 1451 3525 4014
• +Cmax (ng/ml) 170 115 208 118 180 144 164 178
• +Tmax (h) 1,1 (1,1) 0,75 (0,74) 1,4 (1,0) 1,4 (1,3) 2,0 (2,1) 1,1 (1,1) 1,6 (1,4) 2,8 (2,5)
• +t½ (h) 4,32 4,08 5,35 7,71 13,6 6,99 18,2 15,7
• + 
• +
• -Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bis zu 40 mg/kg auf das zentrale Nervensystem.
• +Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bis zu 40 mg/kg auf das zentrale Nervensystem.
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden liessen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, erhöhte Leber- und Nierengewichte und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.
• +Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden liessen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, erhöhte Leber- und Nierengewichte und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.
• -Es wurden Tierstudien an Ratten und Kaninchen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Amifampridin in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Amifampridin zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Amifampridin in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (entspricht basierend auf dem Cmax dem 1,1- bzw. 2,7- fachen der 80 mg-Tagesdosis für Menschen) eine dosisabhängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7 % bis 20 %). Allerdings zeigten sich in einer ähnlichen Studie an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.
• +Es wurden Tierstudien an Ratten und Kaninchen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Amifampridin in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Amifampridin zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Amifampridin in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (entspricht basierend auf dem Cmax dem 1,1- bzw. 2,7- fachen der 80 mg-Tagesdosis für Menschen) eine dosisabhängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7 % bis 20 %). Allerdings zeigten sich in einer ähnlichen Studie an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Thermogeformte perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (Thermogeformte Aluminium-PVC/PVDC-Laminate), die 10 Tabletten enthalten.
• +Thermogeformte perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (Thermogeformte Aluminium-PVC/PVDC-Laminate), die 10 Tabletten enthalten.