• -Oxaliplatin, in 250–500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird während 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Handhabung».
• +Oxaliplatin, in 250–500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird während 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde an Kindern nicht untersucht.
• +Sicherheit und Wirksamkeit wurden an Kindern nicht untersucht.
• -Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko/Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m² beträgt.
• +Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m² beträgt.
• -Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Für schwere Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• +Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Bei schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• -Beim Auftreten neurologischer Symptome sowie hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:
• +Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sowie hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:
• -·Trat während einer zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
• -·Eine Diarrhö vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1'000/mm³), eine fiebrige Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne dokumentierte klinische oder mikrobiologische Infektion mit einer absoluten Neutrophilenanzahl <1,0× 109/l, einer einmaligen Temperatur >38,3 °C oder einer persistierenden Temperatur >38 °C über mehr als eine Stunde)
• -·oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50'000/mm³) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapiezyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapiezyklus ist ein Blutbild anzufertigen.
• +·Trat während der zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
• +·Eine Diarrhoe vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1'000/mm³), eine fiebrige Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne dokumentierte klinische oder mikrobiologische Infektion mit einer absoluten Neutrophilenanzahl <1,0× 109/l, einer einmaligen Temperatur >38,3 °C oder einer persistierenden Temperatur >38 °C über mehr als eine Stunde) oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50'000/mm³) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapie-Zyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapie-Zyklus ist ein Blutbild anzufertigen.
• -·mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin, einem der Hilfsstoffe oder anderen platinhaltigen Produkten.
• +·bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin, einem der Hilfsstoffe oder anderen platinhaltigen Produkten.
• -·bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min).
• +·bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/Min).
• -Die Anwendung von Oxaliplatin bleibt den auf die Verabreichung mit Zytotoxika spezialisierten Abteilungen vorbehalten und erfordert die Aufsicht eines/einer für die Anwendung von Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung qualifizierten Arztes bzw. Ärztin.
• +Die Anwendung von Oxaliplatin bleibt den auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisierten Abteilungen vorbehalten und erfordert die Aufsicht eines/einer für die Anwendung von Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung qualifizierten Arztes bzw. Ärztin.
• -Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure führt im Vergleich zu allein verabreichtem 5-Fluorouracil/Folinsäure zu einer signifikant höheren Inzidenz an Neutropenie und Thrombozytopenie. Anämien und schwere Thrombozytopenien (Grad 3/4) traten unter diesen Bedingungen nicht wesentlich häufiger auf.
• +Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure führt im Vergleich zu allein verabreichtem 5-Fluorouracil/Folinsäure zu einer signifikant höheren Inzidenz von Neutropenien und Thrombozytopenien. Anämien und schwere Thrombozytopenien (Grad 3/4) traten unter diesen Bedingungen nicht wesentlich häufiger auf.
• -Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»), sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, doch ist die Symptomatik auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie schon einmal bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, aber die Symptome sind auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin schon einmal aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Schwere Diarrhö und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.
• -Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhoe, Erbrechen und Neutropenie besteht und, dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu alleinigem 5-Fluorouracil/Folinsäure die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Die Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nehmen mit der Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.
• +Schwere Diarrhoe und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.
• +Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhoe, Erbrechen und Neutropenie besteht und, dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem/ihrer behandelnden Arzt bzw. Ärztin in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu alleinigem 5-Fluorouracil/Folinsäure die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nahmen mit Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.
• +Herzsystem
• +Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von akutem Koronarsyndrom (mit Herzinfarkt, koronarem Arteriospasmus und Herzstillstand, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten eines akuten Koronarsyndroms muss die Behandlung mit Oxaliplatine Stragen unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung. Mögliche Massnahmen zur Überwachung des Patienten sind ein kardiologisches Konsil sowie einschlägige Laboruntersuchungen.
• +Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von Herzrhythmusstörungen (einschliesslich Bradykardie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten einer Herzrhythmusstörung ist die Unterbrechung bzw. dauerhafte Absetzung der Behandlung mit Oxaliplatine Stragen in Betracht zu ziehen, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung.
• -Es wurde bei Patienten keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil beobachtet.
• +Bei den Patienten wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil beobachtet.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Medikamenten, deren potenziell Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt sind, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Medikamenten, deren potenziell Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt ist, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist nicht untersucht worden. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen von Oxaliplatin wie Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen – insbesondere vorübergehender Verlust des Sehvermögens – ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen von Oxaliplatin Stragen wie Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen – insbesondere vorübergehender Verlust des Sehvermögens – ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: >1/10; häufig (>1/100, ≤1/10); gelegentlich (>1/1000, ≤1/100); selten (>1/10'000, ≤1/1000); sehr selten (≤1/10'000).
• +Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: >1/10; häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombopenie) und neurologisch (akute und mit der Dosis kumulative periphere sensorische Neuropathie).
• -Infektionen und Infestationen
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Post-Marketing-Erfahrungen mit unbekannter Häufigkeit: hämolytisch-urämisches Syndrom.
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
• +Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angiödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
• -Sehr häufig: pathologischer Blutzuckerspiegel (17%), erhöhte LDH (17%), Hypokaliämie (14%), pathologischer Serumnatriumspiegel (13%).
• +Sehr häufig: pathologischer Blutzuckerspiegel (17%), erhöhte LDH (17%), Hypokaliämie (14%), pathologischer Serumnatriumspiegel (13%), Hyperglykämie.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathie (bis zu 95%) mit Dys- und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe, häufig durch Kälte ausgelöst. Die Dauer dieser Symptome, die im Allgemeinen zwischen den Behandlungszyklen rückläufig sind, nimmt mit der Zahl der Zyklen zu.
• -Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² [entsprechend 10 Zyklen], 20% nach einer kumulativen Dosis von 1000 mg/m² [entsprechend 12 Zyklen]). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (bis zu 95%) mit Dys- und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe, häufig durch Kälte ausgelöst. Die Dauer dieser Symptome, die im Allgemeinen zwischen den Behandlungszyklen rückläufig sind, nimmt mit der Zahl der Zyklen zu.
• +Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (d.h. 10 Zyklen), 20% nach einer kumulativen Dosis von 1000 mg/m² (d.h. 12 Zyklen)). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.
• -Kopfschmerzen (11%). Geschmacksstörungen (12%).
• -Häufig: akute neurosensorische Erscheinungen (1–2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Trismus, Dysästhesie der Zunge, Dysarthrie und Oppressionsgefühl im Thorax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kopfschmerzen (11%), Geschmacksstörungen (12%).
• +Häufig: Akute neurosensorische Erscheinungen (1–2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Trismus, Dysästhesie der Zunge, Dysarthrie und Oppressionsgefühl im Thorax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: Neuritis nervi optici (Sehnerventzündung).
• -Post-Marketing-Erfahrungen mit unbekannter Häufigkeit: Konvulsionen.
• -Augenleiden
• +Sehr selten: Neuritis nervi optici.
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgang
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
• +Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastroinestinale Störungen
• -Sehr häufig: Obstipation (27%), Appetitlosigkeit (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhö (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Obstipation (27%), Appetitlosigkeit (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhoe (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).
• -Selten: Kolitis einschliesslich Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe, Pancreatitis, Darmischämie auch mit letalem Ausgang, Ulcus duodeni und Komplikationen wie hämorrhagisches Ulcus oder Perforation mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Sehr häufig: Anstieg der Lebertransaminasen (adjuvante Behandlung: ALT/AST 57%; Behandlung im metastatischen Stadium: ALT 28%, AST 50%). Anstieg der alkalischen Phosphatase (56%) und des Bilirubins (20%).
• -Sehr selten: Funktionsstörungen der Lebergefässe: venöse Verschlusskrankheit der Leber, Peliosis hepatis, noduläre-regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose und portale Hypertonie.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterzellgewebes
• +Selten: Kolitis einschliesslich Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe, Pankreatitis, Darmischämie auch mit letalem Ausgang, Ulcus duodeni und Komplikationen wie hämorrhagisches Ulcus oder Perforation mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Anstieg der Lebertransaminasen (adjuvante Behandlung: ALAT/ASAT 57%; Behandlung im metastatischen Stadium: ALAT 28%, ASAT 50%). Anstieg der alkalischen Phosphatase (56%) und des Bilirubins (20%).
• +Sehr selten: Funktionsstörungen der Lebergefässe: venöse Verschlusskrankheit der Leber, Peliosis hepatis, nodulär-regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose und portale Hypertonie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und der ableitende Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Thoraxschmerzen, Gewichtsabnahme (Behandlung im metastatischen Stadium). Bei Extravasation können manchmal schwere Entzündung und lokale Schmerzen auftreten und zu Komplikationen führen, insbesondere wenn die Infusion von Oxaliplatin in eine periphere Vene erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Thoraxschmerzen, Gewichtsabnahme (Behandlung im metastatischen Stadium). Bei Extravasation können manchmal schwere Entzündungen und lokale Schmerzen auftreten und zu Komplikationen führen, insbesondere wenn die Infusion von Oxaliplatin in eine periphere Vene erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach der Markteinführung von Oxaliplatin gemeldete unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Einzelfälle: hämolytisch-urämisches Syndrom, Autoimmun-Panzytopenie.
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Panzytopenie, sekundäre Leukämie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Einzelfälle: Konvulsionen.
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: ischämische und hämorrhagische Erkrankungen der Hirngefässe.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Pneumonie und Bronchopneumonie, in einem Fall mit letalem Ausgang.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Hypersensitivitätsvaskulitis.
• +Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: akutes Koronarsyndrom (einschliesslich Herzinfarkt, koronarer Arteriospasmus, Herzstillstand). Herzrhythmusstörungen (einschliesslich Bradykardie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Ösophagitis.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
• +Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Stürze und sturzbedingte Verletzungen.
• +
• -Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und verkörpert eine neue Klasse von Platinverbindungen. In ihm bildet das Platin-Atom einen Komplex mit 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe. Oxaliplatin besteht aus einem einzigen Enantiomer.
• -Es zeigt in vitro ein breites zytotoxisches und in vitro und antitumorales Wirkungsspektrum in verschiedenen Tumormodellen.
• +Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und verkörpert eine neue Klasse von Platinverbindungen. Bei diesen bildet das Platin-Atom einen Komplex mit 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe. Oxaliplatin besteht aus einem einzigen Enantiomer.
• +Es zeigt in vitro ein breites zytotoxisches und in vivo ein breites antitumorales Wirkungsspektrum in verschiedenen Tumormodellen.
• -Im Rahmen der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren mit der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) im Vergleich mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-CI, 76,2–81,1) für FOLFOX4 und 73,3 (95%-CI, 70,6–75,9) für LV5FU2 [HR 0,76 (95%-CI, 0,64–0,89) (p= 0,0008)]. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensquote in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-CI, 0,71–1,13).
• +Bei der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die klinische Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 bei der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-KI, 76,2–81,1) für FOLFOX4 und 73,3% (95%-KI, 70,6–75,9) für LV5FU2 [HR 0,76 (95%-KI, 0,64–0,89) (p= 0,0008)]. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensrate in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-KI, 0,71–1,13).
• -Dosis Cmax (µg/ml) AUC 0-48 (µg/ml.h) AUC 0-inf (µg/ml.h) Vss (L) Kl (L/h)
• +Dosis Cmax (µg/ml) AUC 0-48 (µg/ml.h) AUC 0-inf (µg/ml.h) Vss (L) Kl (L/h)
• -Mittelwert 0,681 3.58 4.25 295 18.5
• -SD 0.077 0.986 1.18 142 4.71
• +Mittelwert 0,681 3,58 4,25 295 18,5
• +SD 0,077 0,986 1,18 142 4,71
• -Mittelwert 1.21 8.20 11.9 582 10.1
• -SD 0.10 2.40 4.60 261 3.07
• +Mittelwert 1,21 8,20 11,9 582 10,1
• +SD 0,10 2,40 4,60 261 3,07
• -Es wurde keine nennenswerte Kumulation des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet.
• +Es wurde keine signifikante Kumulation des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet.
• -Am Ende einer zweistündigen Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25–50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.
• +Am Ende einer zweistündigen Infusion von 130 mg/m² Oxaliplatin finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25–50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.
• -In vitro wurde keine Biotransformation des Diaminocyclohexan (DACH)-Anteils durch humanes Cytochrom P450 beobachtet. Es ist keine Cytochrom P450-bedingte Interaktion mit Medikamenten zu erwarten.
• +In vitro wurde keine durch humanes Zytochrom P450 vermittelte Biotransformation des Diaminocyclohexan-Anteils (DACH) beobachtet. Es ist keine Zytochrom P450-bedingte Interaktion mit Medikamenten zu erwarten.
• -Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1–18,5 l/h, was der glomeruläre Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.
• +Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1–18,5 l/h, was der durchschnittlichen glomerulären Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.
• -Kinetik bei speziellen Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin ist nicht bekannt.
• +Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin wurde nicht untersucht.
• -Als Zielorgane wurden im Verlauf präklinischer Studien an verschiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) nach einmaliger und wiederholter Gabe der Substanz das Knochenmark, das Magen-Darm-System, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz identifiziert. Mit Ausnahme der Veränderungen am Herz ist die an den Zielorganen der Tiere beobachtete Toxizität von derselben Art wie diejenige anderer Formen des Platins und anderer die DNA verändernde zytotoxische Substanzen, die beim Menschen zur Krebsbehandlung eingesetzt werden. Eine Kardiotoxizität wurde nur beim Hund beobachtet und manifestierte sich als elektrophysiologische Veränderungen mit tödlichem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch angesehen, nicht nur weil sie nur bei dieser Spezies beobachtet wurde, sondern auch weil eine ähnliche Dosierung wie die beim Hund letal kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut vertragen wird.
• -Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin ist in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Karzinogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich karzinogen.
• +Als Zielorgane wurden im Verlauf präklinischer Studien an verschiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) nach einmaliger und wiederholter Gabe der Substanz das Knochenmark, das Magen-Darm-System, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz identifiziert. Mit Ausnahme der Veränderungen am Herz ist die an den Zielorganen der Tiere beobachtete Toxizität von derselben Art wie diejenige anderer Formen des Platins und anderer die DNA verändernder zytotoxischer Substanzen, die beim Menschen zur Krebsbehandlung eingesetzt werden. Kardiotoxizität wurde nur beim Hund beobachtet und manifestierte sich als elektrophysiologische Veränderungen mit tödlichem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch angesehen, nicht nur weil sie nur bei dieser Spezies beobachtet wurde, sondern auch weil eine ähnliche Dosierung wie die beim Hund letal kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut vertragen wurde.
• +Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin wirkt in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Karzinogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich karzinogen.
• -·Nicht mit anderen Medikamenten/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel oder mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepäparate mit Trometamol als Hilfsstoff.
• +·Nicht mit anderen Medikamenten/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel bzw. mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepräparate mit Trometamol als Hilfsstoff.
• -·Vor Verwendung visuell überprüfen. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
• +Vor Verwendung visuell überprüfen. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
• -·Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.
• +·Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen
• -Juli 2015.
• +August 2019.