• -Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden. Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.
• +Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Zytiga sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Zytiga sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Zytiga eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette oder zwei 250 mg Tabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Zytiga abzusetzen.
• +Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Zytiga eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette oder zwei 250 mg Tabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Zytiga abzusetzen.
• -Zytiga kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik – Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Zytiga Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.
• +Zytiga kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Zytiga Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.
• -In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Zytiga sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Zytiga kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Zusätzliche Informationen bei speziellen Populationen»).
• +In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Zytiga sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Zytiga kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).
• -Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Zytiga ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Zytiga Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben – Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses).
• +Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Zytiga ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Zytiga Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).
• -Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid standen und Zytiga erhielten, wurde über einzelne Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen - Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel»).
• +Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid standen und Zytiga erhielten, wurde über einzelne Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen» – «Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel»).
• +Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol
• +Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Zytiga mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurde nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Zytiga abgebrochen werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Zytiga mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Zytiga abgebrochen werden.
• -Die Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen»). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.
• +Die Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.
• -In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Zytiga angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hypoglykämie»).
• +In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Zytiga angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).
• -Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere der unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Folgenden werden die in den klinischen Studien (n=2659) oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere der unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Folgenden werden die in den klinischen Studien (n=2659) oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Angabe der Häufigkeitskategorien der nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen beruht auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen.
• +Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)
• +Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion* (schwere allergische Reaktionen, die insbesondere, aber nicht ausschliesslich, Schluck- oder Atemschwierigkeit, geschwollenes Gesicht, geschwollene Lippen oder Zunge, geschwollener Rachen oder juckender Hautauschlag (Urtikaria) enthalten).
• -Selten: Allergische Alveolitis (nach Marktzulassung).
• +Selten: Allergische Alveolitis.*
• -Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen (nach Marktzulassung).
• +Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie (nach Marktzulassung).
• +Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*
• -Verletzung, Vergiftungen durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-
• -Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)
• -In Studie 3011 (n=1199) war das mediane Alter der aufgenommenen Patienten 67 Jahre. Der ECOG-Performance-Status war 0 oder 1 bei 97% der Patienten. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, nichtkontrolliertem Bluthochdruck, bedeutsamer Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II-IV waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Die Koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiologische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Zusätzlich zu den Ko-primären Endpunkt-Parametern wurde der Nutzen der Therapie auch anhand der Zeit bis zum Eintreten eines skelettbezogenen Ereignisses (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression beurteilt.
• +Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)
• +In Studie 3011 (n=1199) war das mediane Alter der aufgenommenen Patienten 67 Jahre. Der ECOG-Performance-Status war 0 oder 1 bei 97% der Patienten. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, nichtkontrolliertem Bluthochdruck, bedeutsamer Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II-IV waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Die Ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiologische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Zusätzlich zu den ko-primären Endpunkt-Parametern wurde der Nutzen der Therapie auch anhand der Zeit bis zum Eintreten eines skelettbezogenen Ereignisses (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression beurteilt.
• -Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40.0%) der mit Zytiga behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Zytiga zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0.466; 95% CI: 0.394, 0.550; p<0.0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33.0 Monate unter Zytiga vs. 14.8 Monate unter Placebo.
• -Die finale Analyse des Gesamtüberlebens wurde basierend auf einem klinischen Cutoff (CCO) am 15. August 2018 durchgeführt, nachdem 618 Todesfälle beobachtet worden waren: 275 (46%) in der AA-P-Gruppe und 343 (57%) in der Placebo-Gruppe. Die mediane Follow-Up-Zeit für alle Studienteilnehmer war 51.8 Monate (PCR3011/Anhang TEFOS08). Der Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 0.661 (95% Konfidenz-Intervall [KI]: 0.564, 0.775; p <0.0001), was eine Reduktion des Todesfallrisikos von 34% bedeutet. Das mediane Überleben betrug 53.3 Monate in der AA-P-Gruppe und 36.5 Monate in der Placebo-Gruppe, die Differenz im medianen Überleben zwischen den beiden Gruppen betrug 16.8 Monate.
• -Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57.6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p<0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.
• -Studie 302 (asymtomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine
• +Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40,0%) der mit Zytiga behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Zytiga zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0,466; 95% KI: 0,394, 0,550; p<0,0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33,0 Monate unter Zytiga vs. 14,8 Monate unter Placebo.
• +Die finale Analyse des Gesamtüberlebens wurde basierend auf einem klinischen Cutoff (CCO) am 15. August 2018 durchgeführt, nachdem 618 Todesfälle beobachtet worden waren: 275 (46%) in der AA-P-Gruppe und 343 (57%) in der Placebo-Gruppe. Die mediane Follow-Up-Zeit für alle Studienteilnehmer war 51,8 Monate (PCR3011/Anhang TEFOS08). Der Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 0,661 (95% Konfidenz-Intervall [KI]: 0,564, 0,775; p <0,0001), was eine Reduktion des Todesfallrisikos von 34% bedeutet. Das mediane Überleben betrug 53,3 Monate in der AA-P-Gruppe und 36,5 Monate in der Placebo-Gruppe, die Differenz im medianen Überleben zwischen den beiden Gruppen betrug 16,8 Monate.
• +Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57,6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p<0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.
• +Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine
• -Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5.3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0.3–9726.3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4.1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Zytiga plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.
• +Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3–9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Zytiga plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.
• -Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Zytiga-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo-Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Zytiga bzw. Placebo NE vs. 8.28 Monate; HR 0.425 (0.347, 0.522), p<0.0001.
• -In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Zytiga-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Zytiga 16.5 Monate versus 8.3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0.530 (0.451, 0.623, p<0.0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• +Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Zytiga-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo-Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Zytiga bzw. Placebo NE vs. 8,28 Monate; HR 0,425 (0,347, 0,522), p<0,0001.
• +In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Zytiga-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Zytiga 16,5 Monate versus 8,3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0,530 (0,451, 0,623, p<0,0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• -Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Zytiga länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0.752 (0.606, 0.934)]. Der p-Wert betrug 0.0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan-Meier NE vs. 27.24 Monate.
• -Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Zytiga behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19.4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0.806; 95% CI: [0.697, 0.931], p=0.0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4.4 Monate (34.7 Monate unter Zytiga vs. 30.3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Zytiga als Folgetherapie erhielten.
• +Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Zytiga länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. Der p-Wert betrug 0,0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan-Meier NE vs. 27,24 Monate.
• +Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Zytiga behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p=0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Zytiga vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Zytiga als Folgetherapie erhielten.
• -Die Ansprechrate betrug unter Zytiga 35.5%, unter Placebo 15.6%, komplettes Ansprechen 10.9% vs. 3.7%.
• -Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0.48 [0.34, 0.69], p<0.0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0.65 [0.39, 1.08], p<0.959).
• -Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25.17 vs. 16.8 Monate, die Zeit bis zu PSA Progression 11.07 vs. 5.55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3-6) 26.7 vs. 18.4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33.4 vs. 23.4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12.65 vs. 8.31 Monate.
• +Die Ansprechrate betrug unter Zytiga 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.
• +Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0,48 [0,34, 0,69], p<0,0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0,65 [0,39, 1,08], p<0,959).
• +Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25,17 vs. 16,8 Monate, die Zeit bis zu PSA Progression 11,07 vs. 5,55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3-6) 26,7 vs. 18,4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33,4 vs. 23,4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12,65 vs. 8,31 Monate.
• -Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Zytiga–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Zytiga 14.8 Monate vs. 10.9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0.646 (0.543, 0.768], p <0.0001).
• -Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Zytiga 15.8 Monate vs. Placebo 11.2 Monate (Hazard Ratio 0.740 [0.638, 0.859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• -Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Zytiga 5.6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0.673; 95% KI: [0.585, 0.776], p <0.0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Zytiga wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0.0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Zytiga 10.2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0.580, 95% KI: [0.462, 0.728], p <0.0001).
• -Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Zytiga in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0.0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerzprogression unter Zytiga niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Zytiga-Gruppe skelettale Ereignisse.
• +Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Zytiga–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Zytiga 14,8 Monate vs. 10,9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0,646 (0,543, 0,768], p <0,0001).
• +Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Zytiga 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• +Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Zytiga 5.6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585, 0,776], p <0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Zytiga wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Zytiga 10,2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p <0,0001).
• +Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Zytiga in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0,0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerzprogression unter Zytiga niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Zytiga-Gruppe skelettale Ereignisse.
• -Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99.8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.
• +Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.
• -Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1.1-fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3.6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.
• +Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1,1-fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3,6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.
• -Karzinogenität und Genotoxizität
• +Kanzerogenität und Genotoxizität
• +Nach Entnahme einer Tablette ist der Originalbehälter (Kunststoff-Flasche) stets fest zu verschliessen.
• +
• -Kunststoff-Flasche (Zytiga 250 mg Tabletten): Nach Entnahme einer Tablette ist der Originalbehälter stets fest zu verschliessen.
• -Dezember 2020
• +Februar 2021.