• -Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum.
• -Natriumgehalt: 0.26 mg pro Filmtablette.
• -Filmtablette zu 400 mg: Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum.
• -Natriumgehalt: 1.04 mg pro Filmtablette.
• -Filmtablette zu 500 mg: Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum.
• -Natriumgehalt: 1.31 mg pro Filmtablette.
• -
• +Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum.
• +Natriumgehalt: 0.26 mg pro Filmtablette.
• +Filmtablette zu 400 mg: Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum.
• +Natriumgehalt: 1.04 mg pro Filmtablette.
• +Filmtablette zu 500 mg: Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, poloxamera 188, povidonum K25, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum.
• +Natriumgehalt: 1.31 mg pro Filmtablette.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette.
• +Filmtablette zu 100 mg: 1 Filmtablette enthält 100 mg Bosutinib (als Monohydrat). Gelbe, ovale, bikonvexe Filmtablette, mit Prägung "Pfizer" auf der einen Seite und "100" auf der anderen Seite.
• +Filmtablette zu 400 mg: 1 Filmtablette enthält 400 mg Bosutinib (als Monohydrat). Orangefarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette, mit Prägung "Pfizer" auf der einen Seite und "400" auf der anderen Seite.
• +Filmtablette zu 500 mg: 1 Filmtablette enthält 500 mg Bosutinib (als Monohydrat). Rote, ovale, bikonvexe Filmtablette, mit Prägung "Pfizer" auf der einen Seite und "500" auf der anderen Seite.
• -Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 400 mg einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 400 mg einmal täglich.
• -Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 500 mg einmal täglich.
• -Eine Dosiseskalation auf 600 mg kann erwogen werden, wenn nach 8-wöchiger Behandlung kein komplettes hämatologisches (CHR) oder nach 12-wöchiger Behandlung kein komplettes zytogenetisches (CCyR) Ansprechen eingetreten ist.
• +Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 500 mg einmal täglich.
• +Eine Dosiseskalation auf 600 mg kann erwogen werden, wenn nach 8-wöchiger Behandlung kein komplettes hämatologisches (CHR) oder nach 12-wöchiger Behandlung kein komplettes zytogenetisches (CCyR) Ansprechen eingetreten ist.
• -Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen.
• +Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen.
• -·Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0x109/l und/oder Thrombozyten ≥50x109/l.
• -·Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert 2 Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• -·Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• -·Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• +-Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0x109/l und/oder Thrombozyten ≥50x109/l.
• +-Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert 2 Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• +-Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• +-Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• -Wenn Erhöhungen der Transaminasen auf >5x des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Gabe von Bosulif unterbrochen werden, bis es zu einer Erholung auf ≤2.5x des oberen Normalwertes gekommen ist. Die Behandlung kann danach mit einer täglichen Dosis von 400 mg fortgesetzt werden. Falls die Erholung länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Bosulif in Erwägung gezogen werden. Wenn es zu gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes sowie zu Werten der alkalischen Phosphatase von <2x des oberen Normalwertes kommt, sollte die Behandlung mit Bosulif abgebrochen werden.
• +Wenn Erhöhungen der Transaminasen auf >5x des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Gabe von Bosulif unterbrochen werden, bis es zu einer Erholung auf ≤2.5x des oberen Normalwertes gekommen ist. Die Behandlung kann danach mit einer täglichen Dosis von 400 mg fortgesetzt werden. Falls die Erholung länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Bosulif in Erwägung gezogen werden. Wenn es zu gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes sowie zu Werten der alkalischen Phosphatase von <2x des oberen Normalwertes kommt, sollte die Behandlung mit Bosulif abgebrochen werden.
• -Bei Auftreten einer Diarrhö von Grad 3-4 (Erhöhung der Stuhlfrequenz um ≥7 Stuhlentleerungen/Tag gegenüber dem Ausgangswert/vor Behandlungsbeginn) sollte die Behandlung mit Bosulif unterbrochen werden. Nach Erholung auf Grad ≤1 kann die Behandlung mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden.
• +Bei Auftreten einer Diarrhö von Grad 3-4 (Erhöhung der Stuhlfrequenz um ≥7 Stuhlentleerungen/Tag gegenüber dem Ausgangswert/vor Behandlungsbeginn) sollte die Behandlung mit Bosulif unterbrochen werden. Nach Erholung auf Grad ≤1 kann die Behandlung mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden.
• -Die Behandlung sollte so lange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf die Anfangsdosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• +Die Behandlung sollte so lange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf die Anfangsdosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei Patienten mit milder bis schwerer Leberfunktionsstörung (bei Behandlungsbeginn) wird eine tiefere Anfangsdosis empfohlen (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei Patienten mit milder bis schwerer Leberfunktionsstörung (bei Behandlungsbeginn) wird eine tiefere Anfangsdosis empfohlen (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Bosutinib-Exposition erhöht (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Dosierungsanpassungen bei Leber- und Nierenfunktionsstörung
• - Empfohlene Startdosierungen
• - Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• -Normale Nieren- und Leberfunktion 400 mg täglich 500 mg täglich
• -Leberfunktionsstörung
• -Leicht (Child-Pugh A), Mittelschwer (Child-Pugh B) oder Schwer (Child-Pugh C) 200 mg täglich 200 mg täglich
• -Nierenfunktionsstörung
• -Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLCr] 30 bis <50 ml/min) 300 mg täglich 400 mg täglich
• -Schwere Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) 200 mg täglich 300 mg täglich
• - Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen. Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Bosutinib-Exposition erhöht (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Dosierungsanpassungen bei Leber- und Nierenfunktionsstörung
• + Empfohlene Startdosierungen
• + Neu diagnostizierte Ph+ CML in der Ph+ CML in der chronischen oder
• + chronischen Phase akzelerierten Phase oder in der
• + Blastenkrise mit Resistenz oder
• + Unverträglichkeit gegenüber
• + vorhergehenden Therapien
• +Normale Nieren- und 400 mg täglich 500 mg täglich
• +Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörun
• +g
• +Leicht (Child-Pugh 200 mg täglich 200 mg täglich
• +A), Mittelschwer
• +(Child-Pugh B) oder
• +Schwer (Child-Pugh
• +C)
• +Nierenfunktionsstöru
• +ng
• +Mittelschwere 300 mg täglich 400 mg täglich
• +Nierenfunktionsstöru
• +ng (Kreatinin-Cleara
• +nce [CLCr] 30 bis
• +<50 ml/min)
• +Schwere Nierenfunkti 200 mg täglich 300 mg täglich
• +onsstörung (CLCr
• +<30 ml/min)
• + Eine Dosissteigerung auf 400 mg Eine Dosissteigerung auf 500 mg
• + einmal täglich bei Patienten mit einmal täglich bei Patienten mit
• + mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
• + oder auf 300 mg einmal täglich bei oder auf 400 mg einmal täglich bei
• + Patienten mit schwerer Nierenfunktions Patienten mit schwerer Nierenfunktions
• + störung kann erwogen werden, wenn bei störung kann erwogen werden, wenn bei
• + den Patienten keine unerwünschten den Patienten keine unerwünschten
• + Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und
• + sie kein ausreichendes hämatologisches sie kein ausreichendes hämatologisches
• + , zytogenetisches oder molekulares , zytogenetisches oder molekulares
• + Ansprechen zeigen. Ansprechen zeigen.
• + 
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• +Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe "Interaktionen" ). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• -Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien bei Patienten mit CML oder Ph+ Leukämien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.
• +Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien bei Patienten mit CML oder Ph+ Leukämien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.
• -Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Von 1'372 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 7 Patienten (0.5%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 11 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
• -In der TQT-Studie wurde die Wirkung einer Gabe von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib) Placebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden bewertet. Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass bei gesunden Probanden die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QT-Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) betrug die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von >5 msec bis 9.6 msec.
• -Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende Häufigkeit der QTc-Verlängerung >450 ms mit abnehmender Leberfunktion beobachtet.
• +Von 1'372 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 7 Patienten (0.5%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 11 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
• +In der TQT-Studie wurde die Wirkung einer Gabe von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib) Placebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden bewertet. Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass bei gesunden Probanden die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QT-Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) betrug die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von >5 msec bis 9.6 msec.
• +Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende Häufigkeit der QTc-Verlängerung >450 ms mit abnehmender Leberfunktion beobachtet.
• -Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11.1 ml/min/1.73 m2 und nach 5 Jahren 14.1 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.0 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 16.6 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor behandelten Patienten in der CP und im fortgeschrittenen Stadium, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 1 Jahr 7.6 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.3 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 15.9 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei Patienten mit Ph+ CML, die vorgängig mit mindestens einem TKI behandelt worden waren und 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2 und nach 4 Jahren 14.5 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung.
• -Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosutinib die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11.1 ml/min/1.73 m2 und nach 5 Jahren 14.1 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.0 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 16.6 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor behandelten Patienten in der CP und im fortgeschrittenen Stadium, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 1 Jahr 7.6 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.3 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 15.9 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei Patienten mit Ph+ CML, die vorgängig mit mindestens einem TKI behandelt worden waren und 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2 und nach 4 Jahren 14.5 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung.
• +Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosutinib die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosulif auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosulif behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• +Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosulif auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosulif behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In einer Studie mit 27 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• +In einer Studie mit 27 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• -In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg (einem starken CYP3A4-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.
• -In einer Studie an 20 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 125 mg Aprepitant (einem mässig starken CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis 500 mg Bosutinib verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib nach Nahrungsaufnahme führte Aprepitant zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 1.5-Fache und der AUC um das 2.0-Fache.
• +In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg (einem starken CYP3A4-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.
• +In einer Studie an 20 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 125 mg Aprepitant (einem mässig starken CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis 500 mg Bosutinib verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib nach Nahrungsaufnahme führte Aprepitant zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 1.5-Fache und der AUC um das 2.0-Fache.
• -In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis Bosutinib 500 mg gleichzeitig mit sechs täglichen Dosen von Rifampicin 600 mg (einem starken CYP3A4 Induktor) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib 500 mg nach Nahrungsaufnahme führte Rifampicin zu einer Senkung der Cmax von Bosutinib auf einen Wert von 14% und der AUC auf 6%.
• +In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis Bosutinib 500 mg gleichzeitig mit sechs täglichen Dosen von Rifampicin 600 mg (einem starken CYP3A4 Induktor) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib 500 mg nach Nahrungsaufnahme führte Rifampicin zu einer Senkung der Cmax von Bosutinib auf einen Wert von 14% und der AUC auf 6%.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis Bosutinib (400 mg) mit multiplen oralen Dosen von Lansoprazol (60 mg) führte in einer Studie an 24 gesunden, nüchternen Probanden zu Abnahmen der Cmax von Bosutinib auf 54% und der AUC auf 74% im Vergleich zu den Werten bei alleiniger Verabreichung von Bosutinib (400 mg). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis Bosutinib (400 mg) mit multiplen oralen Dosen von Lansoprazol (60 mg) führte in einer Studie an 24 gesunden, nüchternen Probanden zu Abnahmen der Cmax von Bosutinib auf 54% und der AUC auf 74% im Vergleich zu den Werten bei alleiniger Verabreichung von Bosutinib (400 mg). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratten-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Bosutinib und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung anzuwenden. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
• +Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe "Präklinische Daten" ). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratten-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Bosutinib und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung anzuwenden. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
• -Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf jenen, die in klinischen Studien mit Bosulif berichtet wurden. Die Studien basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1'621 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML, CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf jenen, die in klinischen Studien mit Bosulif berichtet wurden. Die Studien basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1'621 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML, CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). «Post-Marketing Erfahrung»: Diese Daten beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). "Post-Marketing Erfahrung" : Diese Daten beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML-Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
• +In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML-Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
• -In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).
• -Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten (72 Wochen), die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten, das CCyR nach 12 Monaten und das MMR nach 18 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
• -Nach mindestens 60 Monaten Follow-up erhielten 60.2% der Patienten in der mITT-Popluation unter Bosutinib (N=246) und 59.8% der Patienten unter Imatinib (N=239) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
• -Nach 60 Monaten Follow-up hatten 0.8% der Patienten unter Bosutinib und 1.7% der Patienten unter Imatinib in der mITT-Population die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 6 (2.4%) Bosutinib- und 7 (2.9%) Imatinib-Patienten ging die CML in die AP oder BP über. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 5.3% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 15.5% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Während der Studie verstarben in der mITT-Population 12 (4.9%) Patienten, die Bosutinib erhielten, und 14 (5.8%) Patienten, die Imatinib erhielten. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse in der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0), OR 1.45 (95% CI: 1.02, 2.07).
• -Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse unreif.
• -Nach 18 Monaten war die MMR-Rate in der mITT-Population im Bosutinib-Arm 61% (95%-KI: 54.9, 67.1) und im Imatinib-Arm 52.7% (95%-KI: 46.4, 59.0), OR 1.42 (95% CI: 0.99, 2.04).
• -Nach 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm (74.0%, 95%-KI: 68.5, 79.5) höher als im Imatinib-Arm (65.6%, 95%-KI: 59.6, 71.6), OR 1.52 (95% CI: 1.02, 2.25).
• -Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt nach 60 Monaten 6.9% (95%-KI: 4.2, 10.5) im Bosutinib-Arm und 10.4% (95%-KI: 6.9, 14.6) im Imatinib-Arm (HR 0.64, 95%-KI: 0.4, 1.2).
• -Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt nach 60 Monaten für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94.9% (95%-KI: 91.1, 97.0) bzw. 94.0% (95%-KI: 90.1, 96.4), (HR 0.80, 95%-KI: 0.4, 1.7).
• +In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).
• +Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten (72 Wochen), die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten, das CCyR nach 12 Monaten und das MMR nach 18 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
• +Nach mindestens 60 Monaten Follow-up erhielten 60.2% der Patienten in der mITT-Popluation unter Bosutinib (N=246) und 59.8% der Patienten unter Imatinib (N=239) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
• +Nach 60 Monaten Follow-up hatten 0.8% der Patienten unter Bosutinib und 1.7% der Patienten unter Imatinib in der mITT-Population die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 6 (2.4%) Bosutinib- und 7 (2.9%) Imatinib-Patienten ging die CML in die AP oder BP über. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 5.3% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 15.5% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Während der Studie verstarben in der mITT-Population 12 (4.9%) Patienten, die Bosutinib erhielten, und 14 (5.8%) Patienten, die Imatinib erhielten. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse in der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0), OR 1.45 (95% CI: 1.02, 2.07).
• +Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse unreif.
• +Nach 18 Monaten war die MMR-Rate in der mITT-Population im Bosutinib-Arm 61% (95%-KI: 54.9, 67.1) und im Imatinib-Arm 52.7% (95%-KI: 46.4, 59.0), OR 1.42 (95% CI: 0.99, 2.04).
• +Nach 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm (74.0%, 95%-KI: 68.5, 79.5) höher als im Imatinib-Arm (65.6%, 95%-KI: 59.6, 71.6), OR 1.52 (95% CI: 1.02, 2.25).
• +Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt nach 60 Monaten 6.9% (95%-KI: 4.2, 10.5) im Bosutinib-Arm und 10.4% (95%-KI: 6.9, 14.6) im Imatinib-Arm (HR 0.64, 95%-KI: 0.4, 1.2).
• +Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt nach 60 Monaten für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94.9% (95%-KI: 91.1, 97.0) bzw. 94.0% (95%-KI: 90.1, 96.4), (HR 0.80, 95%-KI: 0.4, 1.7).
• -In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML in der CP, AP oder BP und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate in Woche 24 bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die kumulativen zytogenetischen und molekularen Ansprechraten, die Zeit bis zum Eintreten und die Dauer zytogenetischer und molekularer Reaktionen, die Transformation zu AP/BP, das progressionsfreie Überleben und das OS für alle Kohorten. Bei Patienten mit AP und BP CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt wurden, waren zusätzliche Endpunkte kumulative hämatologische Reaktionen.
• +In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML in der CP, AP oder BP und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate in Woche 24 bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die kumulativen zytogenetischen und molekularen Ansprechraten, die Zeit bis zum Eintreten und die Dauer zytogenetischer und molekularer Reaktionen, die Transformation zu AP/BP, das progressionsfreie Überleben und das OS für alle Kohorten. Bei Patienten mit AP und BP CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt wurden, waren zusätzliche Endpunkte kumulative hämatologische Reaktionen.
• -Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Zum Zeitpunkt in Woche 24 erreichten 40.1% (95%-KI: 34.1%, 46.3%) der nur mit Imatinib vorbehandelten Patienten und 25.9% (95%-KI: 18.1%, 35.0%) der mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI vorbehandelten Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen.
• +Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Zum Zeitpunkt in Woche 24 erreichten 40.1% (95%-KI: 34.1%, 46.3%) der nur mit Imatinib vorbehandelten Patienten und 25.9% (95%-KI: 18.1%, 35.0%) der mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI vorbehandelten Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen.
• -Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate [Bereich: 0.10 bis 156.15 Monate] sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der BP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 2.8 Monate [Bereich: 0.03 bis 71.38 Monate]) sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Bis Woche 48 erreichten 56.9% (44.7, 68.6) der CML-Patienten in der AP und 28.3% (17.5%, 41.4%) der CML-Patienten in der BP ein hämatologisches Gesamtansprechen (OHR).
• -Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in der chronischen und fortgeschrittenen Phase
• - Ph+ CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt Ph+ CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt Blastenkrise, mindestens mit Imatinib vorbehandelt
• -Kumulatives zytogenetisches Ansprechena n=262 n=112 n=72 n=54
• -MCyR, % (95%-KI) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
• -CCyR, % (95%-KI) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
• -Zeit bis zum MCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
• -Dauer des MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
• -Median, Wochen (95%-KI) NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
• -Zeit bis zum CCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
• -Dauer des CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
• -Median, Wochen (95%-KI) NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
• -Übergang in die AP/BPc n=284 n=119 n=79 NA
• -Übergang während der Behandlung, n 15 5 3
• -Progressionsfreies Überlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
• -CumInc zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI)d 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
• -CumInc zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI)d 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
• -Gesamtüberlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
• -Median, Monate (95% KI) NR NR NR 10.9 (8.7, 19.7)
• -Datum der Dateneinsicht: Phase-1/2-Studie: 02. Oktober 2015, Verlängerungsstudie: 02. September 2020. Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes (0% Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder <1% positive Zellen aus Fluoreszenzinsitu-Hybridisierung [FISH]) oder partielles (1 bis 35%) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter ≥20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-Analyse (≥200 Zellen) konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsuntersuchung angewendet werden, wenn ≥20 Metaphasen nicht verfügbar waren. In der Verlängerungsstudie wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen aus dem MMR abgeleitet, wenn eine valide zytogenetische Beurteilung zu einem bestimmten Datum nicht verfügbar war. Abkürzungen: AP = Akzelerierte Phase; BP = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten; NA = nicht zutreffend (not applicable); NR = im kürzesten Beobachtungszeitraum nicht erreicht (not reached); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; CumInc = kumulative Inzidenz. a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung bezüglich des zytogenetischen Ansprechens und bezüglich des molekularen Ansprechens nur Patienten, die nicht aus China, Südafrika, Indien oder Russland kamen, da die Proben für die molekulare Beurteilung nicht aus diesen Ländern exportiert werden konnten. Diese Analysen liessen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsuntersuchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsuntersuchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden. Beobachtungszeitraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 120 Monate. b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten. c Beinhaltet Patienten (n), die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten. d Kumulative Inzidenzanalyse mit Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis.
• +Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate [Bereich: 0.10 bis 156.15 Monate] sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der BP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 2.8 Monate [Bereich: 0.03 bis 71.38 Monate]) sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Bis Woche 48 erreichten 56.9% (44.7, 68.6) der CML-Patienten in der AP und 28.3% (17.5%, 41.4%) der CML-Patienten in der BP ein hämatologisches Gesamtansprechen (OHR).
• +Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in der chronischen und fortgeschrittenen Phase
• + Ph+ CML in der Ph+ CML in der Akzelerierte Phase, Blastenkrise,
• + chronischen Phase, chronischen Phase, mindestens mit mindestens mit
• + nur mit Imatinib mit Imatinib und Imatinib vorbehandel Imatinib vorbehandel
• + vorbehandelt Dasatinib oder t t
• + Nilotinib vorbehande
• + lt
• +Kumulatives zytogene n=262 n=112 n=72 n=54
• +tisches Ansprechena
• +MCyR, % (95%-KI) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
• +CCyR, % (95%-KI) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
• +Zeit bis zum MCyR 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
• +ausschliesslichb
• +für Responder,
• +Median (Bereich),
• +Wochen
• +Dauer des MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
• +K.-M.-Schätzung zum 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
• +Zeitpunkt 5 Jahre,
• +% (95%-KI)
• +K.-M.-Schätzung zum 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
• +Zeitpunkt 10 Jahre,
• +% (95%-KI)
• +Median, Wochen NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
• +(95%-KI)
• +Zeit bis zum CCyR 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
• +ausschliesslichb
• +für Responder,
• +Median (Bereich),
• +Wochen
• +Dauer des CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
• +K.-M.-Schätzung zum 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
• +Zeitpunkt 5 Jahre,
• +% (95%-KI)
• +K.-M.-Schätzung zum 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
• +Zeitpunkt 10 Jahre,
• +% (95%-KI)
• +Median, Wochen NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
• +(95%-KI)
• +Übergang in die n=284 n=119 n=79 NA
• +AP/BPc
• +Übergang während 15 5 3
• +der Behandlung, n
• +Progressionsfreies n=284 n=119 n=79 n=64
• +Überlebenc
• +CumInc zum Zeitpunkt 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
• + 5 Jahre, % (95%-KI)
• +d
• +CumInc zum Zeitpunkt 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
• + 10 Jahre, % (95%-KI
• +)d
• +Gesamtüberlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
• +K.-M.-Schätzung zum 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
• +Zeitpunkt 5 Jahre,
• +% (95%-KI)
• +K.-M.-Schätzung zum 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
• +Zeitpunkt 10 Jahre,
• +% (95%-KI)
• +Median, Monate (95% NR NR NR 10.9 (8.7, 19.7)
• +KI)
• +Datum der Dateneinsi
• +cht: Phase-1/2-Studi
• +e: 02. Oktober
• +2015, Verlängerungss
• +tudie: 02. September
• + 2020.Kriterien für
• +zytogenetisches
• +Ansprechen: Gutes
• +zytogenetisches
• +Ansprechen beinhalte
• +te komplettes (0%
• +Ph+ Metaphasen im
• +Knochenmark oder
• +<1% positive Zellen
• +aus Fluoreszenz-in-s
• +itu-Hybridisierung
• +[FISH]) oder partiel
• +les (1 bis 35%)
• +zytogenetisches
• +Ansprechen. Das
• +zytogenetische
• +Ansprechen basierte
• +auf dem prozentualen
• + Anteil an Ph+
• +Metaphasen unter
• +≥20 Metaphase-Zellen
• + in jeder Knochenmar
• +kprobe. Eine FISH-An
• +alyse (≥200 Zellen)
• +konnte für zytogenet
• +ische Beurteilungen
• +nach der Eingangsunt
• +ersuchung angewendet
• + werden, wenn ≥20
• +Metaphasen nicht
• +verfügbar waren. In
• +der Verlängerungsstu
• +die wurde ein
• +komplettes zytogenet
• +isches Ansprechen
• +aus dem MMR abgeleit
• +et, wenn eine
• +valide zytogenetisch
• +e Beurteilung zu
• +einem bestimmten
• +Datum nicht verfügba
• +r war.Abkürzungen:
• +AP = Akzelerierte
• +Phase; BP = Blastenk
• +rise; Ph+ = Philadel
• +phia-Chromosom-posit
• +iv; CML = chronische
• + myeloische Leukämie
• +; K.-M. = Kaplan-Mei
• +er; n = Anzahl
• +Patienten; NA =
• +nicht zutreffend
• +(not applicable);
• +NR = im kürzesten
• +Beobachtungszeitraum
• + nicht erreicht
• +(not reached); NE =
• +nicht schätzbar
• +(not estimable); KI
• += Konfidenzintervall
• +; MCyR = gutes
• +zytogenetisches
• +Ansprechen; CCyR =
• +komplettes zytogenet
• +isches Ansprechen;
• +CumInc = kumulative
• +Inzidenz.a Beinhalte
• +t Patienten (n) mit
• +einer validen
• +Beurteilung der
• +Eingangsuntersuchung
• + bezüglich des
• +zytogenetischen
• +Ansprechens und
• +bezüglich des
• +molekularen Ansprech
• +ens nur Patienten,
• +die nicht aus
• +China, Südafrika,
• +Indien oder Russland
• + kamen, da die
• +Proben für die
• +molekulare Beurteilu
• +ng nicht aus diesen
• +Ländern exportiert
• +werden konnten.
• +Diese Analysen
• +liessen es zu, dass
• +Patienten, die zur
• +Eingangsuntersuchung
• + ein Ansprechen
• +zeigten und dieses
• +Ansprechen nach der
• +Eingangsuntersuchung
• + aufrechterhielten,
• +als Responder
• +aufgenommen wurden.
• +Beobachtungszeitraum
• + mindestens (Zeit
• +von der ersten
• +Dosis des letzten
• +Patienten bis zum
• +Datum der Dateneinsi
• +cht) 120 Monate.b
• +Beinhaltet Patienten
• + (n), die ein
• +Ansprechen erreichte
• +n oder aufrechterhie
• +lten.c Beinhaltet
• +Patienten (n), die
• +mindestens 1 Dosis
• +Bosutinib erhalten
• +hatten.d Kumulative
• +Inzidenzanalyse mit
• +Adjustierung für
• +das konkurrierende
• +Risiko eines Behandl
• +ungsabbruchs ohne
• +Ereignis.
• + 
• +
• -In gesunden Probanden liegt die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit Nahrung bei 34%. Bosutinib weist über den Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg dosisproportionale Anstiege für die AUC und Cmax auf. Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand die Cmax von Bosutinib um das 1.8-Fache und die AUC um das 1.7-Fache.
• +In gesunden Probanden liegt die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit Nahrung bei 34%. Bosutinib weist über den Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg dosisproportionale Anstiege für die AUC und Cmax auf. Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand die Cmax von Bosutinib um das 1.8-Fache und die AUC um das 1.7-Fache.
• -Nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis Bosutinib (120 mg) an gesunde Teilnehmer betrug das mittlere Verteilungsvolumen 2'441 l. Die Proteinbindung beträgt 96%.
• +Nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis Bosutinib (120 mg) an gesunde Teilnehmer betrug das mittlere Verteilungsvolumen 2'441 l. Die Proteinbindung beträgt 96%.
• -Die mediane Eliminationshalbwertszeit beträgt 33.8 h, die mediane Clearance (Cl/F) 197 l/h. Die Fäzes waren mit 91.3% der Dosis die wesentliche Ausscheidungsroute; 3.29% der Dosis wurde im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war 1%.
• +Die mediane Eliminationshalbwertszeit beträgt 33.8 h, die mediane Clearance (Cl/F) 197 l/h. Die Fäzes waren mit 91.3% der Dosis die wesentliche Ausscheidungsroute; 3.29% der Dosis wurde im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war 1%.
• -Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8 Mal bis 20 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2 Mal bis 14.6 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• +Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein "No observed effect level" (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8 Mal bis 20 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2 Mal bis 14.6 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg entsprachen (basierend auf einer ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• +Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg entsprachen (basierend auf einer ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• -Bosutinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen. Die zweijährige Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde mit Bosutinib-Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei Männchen und 15 mg/kg/Tag bei Weibchen durchgeführt. Die Exposition bei diesen Dosen war etwa das 1.5-Fache (Männchen) und 3.1-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 1.2-Fache (Männchen) und 2.4-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis. Die 6-monatige Kanzerogenitätsstudie in RasH2 transgenen Mäusen wurde mit Bosutinib-Dosen von bis zu 60 mg/kg durchgeführt. Die Exposition bei dieser Dosis betrug das 11.9-Fache der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 9.3-Fache der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis.
• +Bosutinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen. Die zweijährige Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde mit Bosutinib-Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei Männchen und 15 mg/kg/Tag bei Weibchen durchgeführt. Die Exposition bei diesen Dosen war etwa das 1.5-Fache (Männchen) und 3.1-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 1.2-Fache (Männchen) und 2.4-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis. Die 6-monatige Kanzerogenitätsstudie in RasH2 transgenen Mäusen wurde mit Bosutinib-Dosen von bis zu 60 mg/kg durchgeführt. Die Exposition bei dieser Dosis betrug das 11.9-Fache der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 9.3-Fache der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-Fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.9-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 0.7-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-Fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• +In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.9-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 0.7-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• -Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0 Mal bis 2.2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• +Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0 Mal bis 2.2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Filmtabletten zu 100 mg: 28. [A]
• -Filmtabletten zu 400 mg: 28. [A]
• -Filmtabletten zu 500 mg: 28. [A]
• +Filmtabletten zu 100 mg: 28. [A]
• +Filmtabletten zu 400 mg: 28. [A]
• +Filmtabletten zu 500 mg: 28. [A]
• -LLD V035
• +LLD V035