• -Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14–30 kg basiert hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt.
• -Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21–30 kg auftreten sollte, kann ein alternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damit die Verträglichkeit möglicherweise zu verbessern.
• +Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14-30 kg basiert hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt. Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21-30 kg auftreten sollte, kann ein alternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damit die Verträglichkeit möglicherweise zu verbessern.
• -Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufweisen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0x109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der Monopräparate (3TC, Retrovir AZT) empfohlen (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufweisen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0× 109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der Monopräparate (3TC, Retrovir AZT) empfohlen (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Lamivudin und Zidovudin wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
• +Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Lamivudin und Zidovudin wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
• -Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV-Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-induzierten Anämie.
• +Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV-Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-induzierten Anämie.
• -Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin-Zidovudin-Mepha mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin-Zidovudin-Mepha mit hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) oder von Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin-Zidovudin-Mepha mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin-Zidovudin-Mepha mit hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie (PCP) oder von Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• +
• -Rifampicin: Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin mit Zidovudin eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% (+/-34%) zur Folge hat. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• +Rifampicin: Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin mit Zidovudin eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% (± 34%) zur Folge hat. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn immer möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
• -Lamivudin und Zidovudin gehen beim Menschen in ähnlichen Konzentrationen, wie man sie im Serum findet, in die Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit Lamivudin-Zidovudin-Mepha behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen.
• +Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
• +Verschiedene Studien bei mit Lamivudin und Zidovudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin und Zidovudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
• +Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin nicht zu stillen.
• -Die unter Lamivudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
• +Die unter Lamivudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (13%), Diarrhö (18%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (13%), Diarrhoe (18%).
• -Gelegentlich: vorübergehende Erhöhung der AST-Leberenzymwerte, schwere Hepatomegalie mit Steatosis
• +Gelegentlich: vorübergehende Erhöhung der AST-Leberenzymwerte, schwere Hepatomegalie mit Steatosis.
• -Die unter Zidovudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
• +Die unter Zidovudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig: Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich werden können), Neutropenie und Leukopenie. Diese Erscheinungen treten vermehrt bei höheren Dosierungen (1200–1500 mg/Tag) auf, sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist oder bei Patienten mit CD4 (T-Helfer)-Zellzahlen unter 100/mm³. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbruch können erforderlich sein (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Neutropenien sind ebenfalls häufiger bei vorbestehender, verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und bei niedrigen Vitamin B12-Konzentrationen.
• +Häufig: Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich werden können), Neutropenie und Leukopenie. Diese Erscheinungen treten vermehrt bei höheren Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf, sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist oder bei Patienten mit CD4 (T-Helfer)-Zellzahlen unter 100/mm3. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbruch können erforderlich sein (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Neutropenien sind ebenfalls häufiger bei vorbestehender, verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und bei niedrigen Vitamin B12-Konzentrationen.
• -Sehr selten: aplastische Anämie.
• +Sehr selten: Aplastische Anämie.
• -Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhö.
• +Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.
• -Selten: häufiges Wasserlassen.
• +Selten: Häufiges Wasserlassen.
• -Nukleosidanaloga – ATC-Code: J05AR01
• +ATC-Code: J05AR01 - Nukleosidanaloga
• -Lamivudin und Zidovudin wirken additiv bis synergistisch in der Hemmung der HIV-Replikation in Zellkulturen.
• -In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin alleine und Lamivudin-/Zidovudin-haltige Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduzieren.
• -Beide Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5’-Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der Reverse-Transkriptase des HIV; ihre antivirale Hauptwirkung jedoch kommt durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.
• +Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin). Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).
• +In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl.
• +Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin alleine und Lamivudin-/Zidovudin-haltige Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduzieren.
• +Beide Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der Reversen Transkriptase des HIV; ihre antivirale Hauptwirkung jedoch kommt durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.
• -Nach oraler Verabreichung werden Lamivudin und Zidovudin rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85% und die von Zidovudin zwischen 60 und 70%. In einer Bioäquivalenzstudie wurde ein Kombinationspräparat mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin mit der Gabe von 3TC 150 mg und Retrovir AZT 300 mg Tabletten bei gemeinsamer Einnahme verglichen. Die Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Rate und das Ausmass der Resorption wurde ebenfalls untersucht. Das Kombinationspräparat mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin erwies sich nach Nüchternverabreichung als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Nach einer Nüchtern-Verabreichung von des Kombinationspräparates mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin betrugen die Cmax-Werte (95% Vertrauensintervall) für Lamivudin 1,5 (1,3–1,8) µg/ml und für Zidovudin 1,8 (1,5–2,2) µg/ml. Die mittleren tmax-Werte (Bereich) für Lamivudin und Zidovudin lagen bei 0,75 (0,50–2,00) resp. 0,50 (0,25–2,00) Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung werden Lamivudin und Zidovudin rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85% und die von Zidovudin zwischen 60 und 70%. In einer Bioäquivalenzstudie wurde ein Kombinationspräparat mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin mit der Gabe von 3TC 150 mg und Retrovir AZT 300 mg Tabletten bei gemeinsamer Einnahme verglichen. Die Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Rate und das Ausmass der Resorption wurde ebenfalls untersucht. Das Kombinationspräparat mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin erwies sich nach Nüchternverabreichung als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Nach einer Nüchtern-Verabreichung von des Kombinationspräparates mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin betrugen die Cmax-Werte (95% Vertrauensintervall) für Lamivudin 1,5 (1,3-1,8) µg/ml und für Zidovudin 1,8 (1,5-2,2) µg/ml. Die mittleren tmax-Werte (Bereich) für Lamivudin und Zidovudin lagen bei 0,75 (0,50-2,00) resp. 0,50 (0,25-2,00) Stunden.
• -Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16–36%, in vitro) an das Hauptplasmaprotein Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34–38%.
• +Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%, in vitro) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
• +Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%.
• -Der mittlere Quotient der Lamivudin- resp. Zidovudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2–4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,06 (0,04–0,08) bzw. 0,5 (0,15–1,35). Das exakte Ausmass des Übergangs von Lamivudin in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.
• +Der mittlere Quotient der Lamivudin- resp. Zidovudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,06 (0,04-0,08) bzw. 0,5 (0,15-1,35). Das exakte Ausmass des Übergangs von Lamivudin in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.
• -Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5–10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
• -Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5’-Glucuronid. 50–80% der verabreichten Dosis werden als Glucuronid über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden, nämlich 3’-Amino-3’-Desoxythymidin (AMT).
• +Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
• +Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50-80% der verabreichten Dosis werden als Glucuronid über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden, nämlich 3'-Amino-3'-Desoxythymidin (AMT).
• -Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 5–7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
• +Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 5-7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
• -Bei Kindern über 5–6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74%; der Durchschnittswert betrug 65%. Nach Verabreichung von Zidovudin (Lösung) in einer Dosis von 120 mg/m² KO bzw. 180 mg/m² KO wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cssmax) von 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml), bzw. 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml) ermittelt. Dosierungen bei Kindern von 180 mg/m² 4× täglich resultierten in einer ähnlichen systemischen Exposition (24 Stunden AUC 40,0 h µmol/l oder 10,7 h µg/ml) wie Dosierungen bei Erwachsenen von 200 mg 6× täglich (40,7 h µmol/l oder 10,9 h µg/ml).
• -Bei sechs HIV-infizierten Kindern zwischen 2 und 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Zidovudin im Plasma in Dosierungen von 120 mg/m² 3× täglich und 180 mg/m² 2× täglich verglichen. Die systemische Exposition (24 Stunden AUC and Cmax) im Plasma während zweimal täglicher Verabreichung war in ähnlicher Grössenordnung wie während der dreimal täglichen Verabreichung derselben Gesamttagesdosis.
• -Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55–65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch vermindert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosierung von Lamivudin für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren (ca. 6 kg bis 40 kg) 8 mg/kg/Tag. Diese Dosierung resultiert in einer durchschnittlichen AUC0–12 zwischen 3’800 h und 5’300 h Nanogramm/ml. Neuere Resultate weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um ca. 30% reduziert sein können. Weitere Daten zu dieser Schlussfolgerung werden erwartet. Momentan weisen die vorhandenen Daten nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.
• +Bei Kindern über 5-6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74%; der Durchschnittswert betrug 65%. Nach Verabreichung von Zidovudin (Lösung) in einer Dosis von 120 mg/m2 KO bzw. 180 mg/m2 KO wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cssmax) von 4.45 µmol/l (1.19 µg/ml), bzw. 7.7 µmol/l (2.06 µg/ml) ermittelt. Dosierungen bei Kindern von 180 mg/m2 4× täglich resultierten in einer ähnlichen systemischen Exposition (24 Stunden AUC 40.0 h µmol/l oder 10.7 h µg/ml) wie Dosierungen bei Erwachsenen von 200 mg 6× täglich (40.7 h µmol/l oder 10.9 h µg/ml).
• +Bei sechs HIV-infizierten Kindern zwischen 2 und 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Zidovudin im Plasma in Dosierungen von 120 mg/m² 3× täglich und 180 mg/m2 2× täglich verglichen. Die systemische Exposition (24 Stunden AUC and Cmax) im Plasma während zweimal täglicher Verabreichung war in ähnlicher Grössenordnung wie während der dreimal täglichen Verabreichung derselben Gesamttagesdosis.
• +Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch vermindert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosierung von Lamivudin für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren (ca. 6 kg bis 40 kg) 8 mg/kg/Tag. Diese Dosierung resultiert in einer durchschnittlichen AUC0-12 zwischen 3'800 h und 5'300 h Nanogramm/ml. Neuere Resultate weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um ca. 30% reduziert sein können. Weitere Daten zu dieser Schlussfolgerung werden erwartet. Momentan weisen die vorhandenen Daten nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.
• -Weder Lamivudin noch Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetierzelltests wie dem Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40–50× höher lag als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen. Da die in vitro beobachtete mutagene Aktivität in vivo nicht bestätigt werden konnte, kann davon ausgegangen werden, dass Lamivudin kein genotoxisches Risiko für den Patienten darstellt.
• +Weder Lamivudin noch Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetierzelltests wie dem Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40-50× höher lag als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen. Da die in vitro beobachtete mutagene Aktivität in vivo nicht bestätigt werden konnte, kann davon ausgegangen werden, dass Lamivudin kein genotoxisches Risiko für den Patienten darstellt.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -November 2012.
• -Interne Versionsnummer: 2.2
• +März 2015.
• +Interne Versionsnummer: 3.2