• -Lamivudin-Zidovudin-Mepha kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden.
• -Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Lactab idealerweise unzerkleinert geschluckt werden. Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Lactab zu schlucken, die Lactab zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Lamivudin-Zidovudin-Mepha kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden. Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Lactab idealerweise unzerkleinert geschluckt werden. Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Lactab zu schlucken, die Lactab zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht: 1 Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha 2× täglich.
• -Kinder von 14 kg–21 kg Körpergewicht: ½ Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha 2× täglich.
• -Kinder von 21 kg–30 kg Körpergewicht: ½ Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha morgens und eine ganze Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha abends.
• +Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht
• +1 Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha 2× täglich.
• +Kinder von 14 kg–21 kg Körpergewicht
• +½ Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha 2× täglich.
• +Kinder von 21 kg–30 kg Körpergewicht
• +½ Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha morgens und eine ganze Lactab Lamivudin-Zidovudin-Mepha abends.
• -Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.
• -Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.
• -Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämie, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht wird, wurde noch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität belegt.
• +Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist mit einem Verlust von subkutanem Fett assoziiert. Inzidenz und Schweregrad der Lipoatrophie stehen in Zusammenhang mit der kumulativen Exposition. Dieser Fettverlust, der sich am deutlichsten im Gesicht sowie an den Extremitäten und am Gesäss bemerkbar macht, ist möglicherweise nur teilweise reversibel; nach der Umstellung auf ein Zidovudin-freies Behandlungsregime können bis zum Eintritt einer Verbesserung mehrere Monate verstreichen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Zidovudin und anderen Zidovudin-haltigen Präparaten (Retrovir und Trizivir) regelmässig auf Anzeichen einer Lipoatrophie kontrolliert werden und bei Verdacht auf Lipoatrophie-Entwicklung auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden.
• +Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
• -Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV-Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-induzierten Anämie.
• -
• +Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anaemie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV-Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-induzierten Anaemie.
• +Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
• +In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.
• +Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• +Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin
• +Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
• +Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
• +Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
• +Für Lamivudin relevante Interaktionen
• +
• -In Reproduktionsstudien bei Tieren hat sich gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die Plazenta passieren.
• -Im Tierversuch war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten konnte dieser Effekt jedoch selbst bei sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet werden.
• -Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.
• -Beim Menschen wurde die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft bisher nicht belegt.
• -Die Verwendung von Zidovudin bei Schwangeren mit anschliessender Behandlung des Neugeborenen hat gezeigt, dass die Häufigkeit der HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind gesenkt wird. Für Lamivudin liegen solche Daten jedoch nicht vor. Sowohl Lamivudin wie auch Zidovudin passieren die Plazenta. Obwohl Resultate aus Tierstudien nicht einfach auf den Menschen übertragen werden können, ist die Verabreichung von Lamivudin-Zidovudin-Mepha während den ersten drei Monaten der Schwangerschaft nicht empfohlen, ausser, der zu erwartende Nutzen für die Mutter überwiege die möglichen Risiken für den Föten.
• -Aufgrund der tierexperimentellen Daten zu Karzinogenität und Mutagenität kann ein Karzinogenitätsrisiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (vgl. «Präklinische Daten»). Die Relevanz dieser Befunde für infizierte und nicht-infizierte Neugeborene, welche dem Wirkstoff Zidovudin ausgesetzt waren, ist unbekannt. Schwangere Frauen, die eine Behandlung mit Lamivudin-Zidovudin-Mepha während der Schwangerschaft in Erwägung ziehen, sollten jedoch hierüber informiert werden.
• -Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
• +Lamivudin und Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 11'000 bzw. 13'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Die aus dem APR vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin (siehe «Klinische Studien»).
• +Die sichere Anwendung von Lamivudin und Zidovudin während der Schwangerschaft wurde nicht in adäquaten, ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht. Während der Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin daher nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.
• +Lamivudin und Zidovudin sind beim Menschen placentagängig (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Zidovudin in der Schwangerschaft mit nachfolgender Behandlung der Neugeborenen reduziert nachweislich die maternofetale Übertragungsrate von HIV.
• +Lamivudin und Zidovudin waren in Reproduktionsstudien am Tier mit Befunden assoziiert (siehe auch «Präklinische Daten»). Darauf sollten Schwangere, die eine Behandlung mit Lamivudin oder Zidovudin in der Schwangerschaft in Betracht ziehen, hingewiesen werden.Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
• -Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Lamivudin/Zidovudin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Lamivudin und Zidovudin in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.
• +Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Lamivudin und Zidovudin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Lamivudin und Zidovudin in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Respiratorische Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Lipodystrophie: siehe Lamivudin.
• -Psychiatrische Störungen
• +Die Behandlung mit Zidovudin ist assoziiert mit dem Verlust von subkutanem Fett (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Respiratorische Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl.
• -Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin alleine und Lamivudin-/Zidovudin-haltige Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduzieren.
• +In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin alleine und Lamivudin-/Zidovudin-haltige Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduzieren.
• +Klinische Studien:
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'500 Expositionen während des 1. Trimesters, die 143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7'200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.
• +Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100 Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin hervor.
• +
• -Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%, in vitro) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
• -Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%.
• +Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%, in vitro) an das Hauptplasmaprotein Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%.
• -Fertilität
• +Reproduktionstoxizität/Fertilität
• +In Reproduktionsstudien bei Tieren hat sich gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die Plazenta passieren.
• +Im Tierversuch war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten konnte dieser Effekt jedoch selbst bei sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet werden.
• +Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.
• +
• -Lamivudin-Zidovudin-Mepha Lactab: OP 60 [A]
• +Lamivudin-Zidovudin-Mepha Lactab 150 mg/300 mg (mit Bruchrille): OP 60 [A]
• -März 2015.
• -Interne Versionsnummer: 3.2
• +November 2016.
• +Interne Versionsnummer: 4.1