• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 100 mg bzw. 300 mg.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 1 Filmtablette zu 300 mg unabhängig von einer Mahlzeit. Caprelsa sollte jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.
• -Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Caprelsa-Tabletten auch in einem halben Glas (50 ml) kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden. Die Tablette wird nicht zerstossen, sondern ganz ins Wasser gegeben und durch ca. 10-minütiges Rühren dispergiert. Danach sollte die Suspension sofort getrunken werden, das Glas wieder zur Hälfte mit frischem Wasser gefüllt und ausgetrunken werden. Die Suspension kann auch über eine Magensonde verabreicht werden.
• -Falls eine Dosis Caprelsa vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient das Versäumnis bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 1 Filmtablette zu 300 mg unabhängig von einer Mahlzeit. Caprelsa sollte jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.
• +Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Caprelsa-Tabletten auch in einem halben Glas (50 ml) kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden. Die Tablette wird nicht zerstossen, sondern ganz ins Wasser gegeben und durch ca. 10-minütiges Rühren dispergiert. Danach sollte die Suspension sofort getrunken werden, das Glas wieder zur Hälfte mit frischem Wasser gefüllt und ausgetrunken werden. Die Suspension kann auch über eine Magensonde verabreicht werden.
• +Falls eine Dosis Caprelsa vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient das Versäumnis bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.
• -Bei Toxizität vom Grad 3 oder höher gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) oder bei einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) sollte die Therapie mit Caprelsa unterbrochen werden. Nach Behebung der Toxizität bzw. nach Eintreten einer Besserung auf CTCAE-Grad 1 wird die Therapie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die tägliche Dosis von 300 mg kann zunächst auf 200 mg (zwei Tabletten zu 100 mg) und anschliessend, sofern erforderlich, auf 100 mg reduziert werden.
• +Bei Toxizität vom Grad 3 oder höher gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) oder bei einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) sollte die Therapie mit Caprelsa unterbrochen werden. Nach Behebung der Toxizität bzw. nach Eintreten einer Besserung auf CTCAE-Grad 1 wird die Therapie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die tägliche Dosis von 300 mg kann zunächst auf 200 mg (zwei Tabletten zu 100 mg) und anschliessend, sofern erforderlich, auf 100 mg reduziert werden.
• -Bei Patienten mit einer mässigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin sowie die Kreatinin-Clearance regelmässig kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• -Eine pharmakokinetische Studie an Studienteilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz hat gezeigt, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis auf das Zweifache erhöht sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer mässigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 bis ≥30 ml/min) sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden und Kreatinin sowie die Kreatinin-Clearance regelmässig kontrolliert werden.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Caprelsa nicht empfohlen (siehe "Kontraindikationen" ). Für diese Patientengruppe liegen keine hinreichenden Daten vor, ebenso sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt.
• +Eine pharmakokinetische Studie an Studienteilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz hat gezeigt, dass die Caprelsa-Exposition bei solchen Patienten bis auf das Zweifache erhöht sein kann (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen nur beschränkt klinische Daten vor.
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen nur beschränkt klinische Daten vor.
• -Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de Pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Long-QT-Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2–4 und nach 8–12 Wochen und dann in 3–monatigen Abständen. Patienten, deren QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT-Intervall) dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de Pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso dürfen Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.
• +Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de Pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Long-QT-Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2–4 und nach 8–12 Wochen und dann in 3–monatigen Abständen. Patienten, deren QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT-Intervall) dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de Pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso dürfen Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.
• -Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms.
• -Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms.
• +Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Der Serum-Kaliumspiegel ist auf 4 mval/l oder höher, der Serum-Magnesium- und der Serum-Kalziumspiegel im Normbereich zu halten, um das Risiko einer QTc-Verlängerung zu vermindern.
• -Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von mindestens 500 ms aufweisen, sollte Caprelsa abgesetzt werden. Die Behandlung mit Caprelsa kann eventuell bei reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, wenn das QT-Intervall im Elektrokardiogramm dauerhaft auf den Ausgangswert zurückgegangen ist.
• +Der Serum-Kaliumspiegel ist auf 4 mval/l oder höher, der Serum-Magnesium- und der Serum-Kalziumspiegel im Normbereich zu halten, um das Risiko einer QTc-Verlängerung zu vermindern.
• +Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von mindestens 500 ms aufweisen, sollte Caprelsa abgesetzt werden. Die Behandlung mit Caprelsa kann eventuell bei reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, wenn das QT-Intervall im Elektrokardiogramm dauerhaft auf den Ausgangswert zurückgegangen ist.
• -Hinsichtlich der beim Tier nachgewiesenen Effekte auf die Wundheilung siehe «Präklinische Daten».
• +Hinsichtlich der beim Tier nachgewiesenen Effekte auf die Wundheilung siehe "Präklinische Daten" .
• -Zur Behandlung von Diarrhö werden die üblichen Mittel gegen Diarrhö empfohlen. Neben den routinemässig geplanten Kontrollen (siehe Long-QT-Syndrom) sollte eine Überwachung der Serum-Elektrolyte erfolgen. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3 - 4) muss die Behandlung bis zur Besserung unterbrochen werden. Anschliessend kann die Behandlung mit Caprelsa bei reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
• +Zur Behandlung von Diarrhö werden die üblichen Mittel gegen Diarrhö empfohlen. Neben den routinemässig geplanten Kontrollen (siehe Long-QT-Syndrom) sollte eine Überwachung der Serum-Elektrolyte erfolgen. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3 - 4) muss die Behandlung bis zur Besserung unterbrochen werden. Anschliessend kann die Behandlung mit Caprelsa bei reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombopenie, Müdigkeit, fluktuierenden neurologischen Symptomen, reduzierter Nierenfunktion und Fieber ist eine TMA-Diagnose in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung mit Vandetanib muss bei Patienten, die eine TMA entwickeln, unterbrochen werden, und eine sofortige Behandlung ist erforderlich. Es wurde beobachtet, dass die TMA nach Behandlungsabbruch reversibel war.
• +Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombopenie, Müdigkeit, fluktuierenden neurologischen Symptomen, reduzierter Nierenfunktion und Fieber ist eine TMA-Diagnose in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung mit Vandetanib muss bei Patienten, die eine TMA entwickeln, unterbrochen werden, und eine sofortige Behandlung ist erforderlich. Es wurde beobachtet, dass die TMA nach Behandlungsabbruch reversibel war.
• -Bei mit Vandetanib behandelten Patienten wurden Fälle von Niereninsuffizienz berichtet. Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es können Dosisunterbrechungen, Anpassungen oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von <50 bis ≥30 ml/min) muss die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert und das QT-Intervall engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Anwendung von Vandetanib kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Für Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Informationen vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei mit Vandetanib behandelten Patienten wurden Fälle von Niereninsuffizienz berichtet. Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz mit Todesfolge berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es können Dosisunterbrechungen, Anpassungen oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von <50 bis ≥30 ml/min) muss die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert und das QT-Intervall engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Anwendung von Vandetanib kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• +Für Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Informationen vor (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Anwendung von Caprelsa wurden Fälle von Osteonekrose beobachtet. Vor Einleitung einer Behandlung mit Caprelsa und in regelmässigen Abständen während der gesamten Dauer der Behandlung sollte eine Munduntersuchung durchgeführt werden. Die Patienten sind über die Regeln zur richtigen Mund- und Zahnhygiene zu informieren. Wenn möglich, sollte die Behandlung mit Caprelsa mindestens einen Monat vor geplanten Zahnoperationen oder invasiven Zahnbehandlungen unterbrochen werden. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit Osteonekrose assoziiert sind, wie beispielsweise Biphosphonaten, sollten Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden. Bei Patienten, die Anzeichen einer Osteonekrose zeigen, sollte die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von Caprelsa wurden Fälle von Osteonekrose beobachtet. Vor Einleitung einer Behandlung mit Caprelsa und in regelmässigen Abständen während der gesamten Dauer der Behandlung sollte eine Munduntersuchung durchgeführt werden. Die Patienten sind über die Regeln zur richtigen Mund- und Zahnhygiene zu informieren. Wenn möglich, sollte die Behandlung mit Caprelsa mindestens einen Monat vor geplanten Zahnoperationen oder invasiven Zahnbehandlungen unterbrochen werden. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit Osteonekrose assoziiert sind, wie beispielsweise Biphosphonaten, sollten Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden. Bei Patienten, die Anzeichen einer Osteonekrose zeigen, sollte die Behandlung mit Caprelsa unterbrochen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Verabreichung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist, wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Caprelsa verlängert nachweislich das QT-Intervall im EKG. Die gleichzeitige Verabreichung von Caprelsa mit Arzneimitteln, bei denen ebenfalls eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist, wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Koadministration von Caprelsa (tägliche Einzeldosis zu 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.
• +Bei Koadministration von Caprelsa (tägliche Einzeldosis zu 300 mg) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Verabreichung von 200 mg einmal täglich) fand sich keine relevante Erhöhung der Plasmakonzentration von Vandetanib. Die Itraconazol-Dosis lag dabei unter der kleinsten zur Hemmung von CYP3A4 empfohlenen Dosis (400 mg einmal täglich); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Proteasehemmern und Clarithromycin) mit Caprelsa Vorsicht geboten.
• -Zur Anwendung von Caprelsa bei Schwangeren liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigenschaften hat Caprelsa bei Ratten in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Zur Anwendung von Caprelsa bei Schwangeren liegen nur in sehr begrenztem Masse Daten vor. Es wird davon ausgegangen, dass Vandetanib oder seine Metaboliten bei Patientinnen die Plazenta passieren. Basierend auf seinen pharmakologischen Eigenschaften hat Caprelsa bei Ratten in allen Stadien der weiblichen Reproduktion signifikante Effekte auch nach nicht-maternotoxischen Dosen gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Daten zur Anwendung von Caprelsa bei stillenden Müttern liegen nicht vor. Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch geringe Mengen seiner aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar (siehe «Präklinische Daten»).
• +Daten zur Anwendung von Caprelsa bei stillenden Müttern liegen nicht vor. Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch geringe Mengen seiner aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Caprelsa auf die menschliche Fertilität vor. Die Ergebnisse aus Tierstudien deuten darauf hin, dass Caprelsa die männliche und die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zur Wirkung von Caprelsa auf die menschliche Fertilität vor. Die Ergebnisse aus Tierstudien deuten darauf hin, dass Caprelsa die männliche und die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden sowohl in klinischen Studien bei Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, als auch nach Markteinführung beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis <1/10), «Gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «Selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «Sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden sowohl in klinischen Studien bei Patienten, die Caprelsa zur Behandlung von medullärem Schilddrüsenkarzinom erhielten, als auch nach Markteinführung beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention geordnet: "Sehr häufig" (≥1/10), "Häufig" (≥1/100 bis <1/10), "Gelegentlich" (≥1/1'000 bis <1/100), "Selten" (≥1/10'000 bis <1/1'000), "Sehr selten" (<1/10'000), "Häufigkeit nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme.
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Erythema multiforme.
• -Sehr häufig: Erschöpfung (23,8 %), Schwäche/Kraftlosigkeit (14,7 %), Gewichtsabnahme (11,3 %).
• +Sehr häufig: Erschöpfung (23,8 %), Schwäche/Kraftlosigkeit (14,7 %), Gewichtsabnahme (11,3 %).
• -Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Vandetanib, und mögliche Symptome eine Überdosierung wurden nicht festgestellt. In Studien an gesunden Freiwilligen und an Patienten wurde bei Mehrfachdosen von 300 mg oder höher eine Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrads bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Hautausschlag, Diarrhö und Hypertonie beobachtet. Zudem muss die Möglichkeit einer QTc-Verlängerung und von Torsades de pointes in Betracht gezogen werden. Vandetanib-Dosen von 150 mg/m2 oder höher wurden in klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten nicht angewendet.
• -Die mit einer Überdosierung assoziierten unerwünschten Wirkungen sind symptomatisch zu behandeln; insbesondere eine schwere Diarrhö muss angemessen behandelt werden. Im Falle einer Überdosierung muss die Verabreichung eingestellt werden und es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen, um sicherzustellen, dass kein unerwünschtes Ereignis eingetreten ist, d.h. ein 24-Stunden-EKG, um eine QTc-Verlängerung aufzuspüren. Die mit einer Überdosierung assoziierten unerwünschten Wirkungen können aufgrund der langen Halbwertszeit von Vandetanib lange andauern (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Vandetanib, und mögliche Symptome eine Überdosierung wurden nicht festgestellt. In Studien an gesunden Freiwilligen und an Patienten wurde bei Mehrfachdosen von 300 mg oder höher eine Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrads bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Hautausschlag, Diarrhö und Hypertonie beobachtet. Zudem muss die Möglichkeit einer QTc-Verlängerung und von Torsades de pointes in Betracht gezogen werden. Vandetanib-Dosen von 150 mg/m2 oder höher wurden in klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten nicht angewendet.
• +Die mit einer Überdosierung assoziierten unerwünschten Wirkungen sind symptomatisch zu behandeln; insbesondere eine schwere Diarrhö muss angemessen behandelt werden. Im Falle einer Überdosierung muss die Verabreichung eingestellt werden und es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen, um sicherzustellen, dass kein unerwünschtes Ereignis eingetreten ist, d.h. ein 24-Stunden-EKG, um eine QTc-Verlängerung aufzuspüren. Die mit einer Überdosierung assoziierten unerwünschten Wirkungen können aufgrund der langen Halbwertszeit von Vandetanib lange andauern (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei den Patienten unter Caprelsa wurde das mediane PFS noch nicht erreicht; basierend auf der statistischen Modellierung der bis zum 43. Perzentil beobachteten Daten lässt sich jedoch ein medianes PFS von 30,5 Monaten vorhersagen.
• -Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19,3 Monaten, Hazard Ratio 0,46 (95 % CI 0,32–0,69).
• -Unter Vandetanib fanden sich auch statistisch signifikante Vorteile in Bezug auf die sekundären Endpunkte «Ansprechrate» und «Zeit bis zur Schmerzverschlechterung» (zusammengesetzter Endpunkt aus dem Punktwert auf der BPI-Skala für maximalen Schmerz und den Patientenangaben zum Bedarf an Opioidanalgetika).
• +Bei den Patienten unter Caprelsa wurde das mediane PFS noch nicht erreicht; basierend auf der statistischen Modellierung der bis zum 43. Perzentil beobachteten Daten lässt sich jedoch ein medianes PFS von 30,5 Monaten vorhersagen.
• +Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19,3 Monaten, Hazard Ratio 0,46 (95 % CI 0,32–0,69).
• +Unter Vandetanib fanden sich auch statistisch signifikante Vorteile in Bezug auf die sekundären Endpunkte "Ansprechrate" und "Zeit bis zur Schmerzverschlechterung" (zusammengesetzter Endpunkt aus dem Punktwert auf der BPI-Skala für maximalen Schmerz und den Patientenangaben zum Bedarf an Opioidanalgetika).
• -Reanalyse des RET-Mutationsstatus in der Studie 58
• +Reanalyse des RET-Mutationsstatus in der Studie 58
• -Zu Beginn wurden 79 Patienten ohne M918T-Mutation ermittelt. Von diesen 79 Patienten hatten 69 genügend Gewebeproben, um eine Post-hoc-Reanalyse des RET-Mutationsstatus basierend auf neu verfügbaren Tests zu ermöglichen. Die meisten Patienten wurden neu als Träger der RET-Mutation eingestuft (52/69), bei 17/69 Patienten wurde keine RET-Mutation (M918T oder sonstige Mutation) nachgewiesen (11 mit Vandetanib und 6 mit Placebo). Patienten, die neu als Träger der RET-Mutation eingestuft wurden (n=52), wurden mit den 187 eingangs als Träger der RET-Mutation identifizierten Patienten gepoolt. Dies führte zu einer Gesamtzahl von 239 Patienten mit RET-Mutationsstatus (172 mit Vandetanib und 67 mit Placebo behandelte Patienten). Diese Ergebnisse wurden anhand einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung ermittelt.
• +Zu Beginn wurden 79 Patienten ohne M918T-Mutation ermittelt. Von diesen 79 Patienten hatten 69 genügend Gewebeproben, um eine Post-hoc-Reanalyse des RET-Mutationsstatus basierend auf neu verfügbaren Tests zu ermöglichen. Die meisten Patienten wurden neu als Träger der RET-Mutation eingestuft (52/69), bei 17/69 Patienten wurde keine RET-Mutation (M918T oder sonstige Mutation) nachgewiesen (11 mit Vandetanib und 6 mit Placebo). Patienten, die neu als Träger der RET-Mutation eingestuft wurden (n=52), wurden mit den 187 eingangs als Träger der RET-Mutation identifizierten Patienten gepoolt. Dies führte zu einer Gesamtzahl von 239 Patienten mit RET-Mutationsstatus (172 mit Vandetanib und 67 mit Placebo behandelte Patienten). Diese Ergebnisse wurden anhand einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung ermittelt.
• -Wirksamkeitsendpunkt (Vandetanib vs. Placebo) Patienten mit RET-Mutation (n=239)
• -Objektive Ansprechrate 51,7 % vs. 14,9 %
• -Wirksamkeitsendpunkt PFS HR (95 %)-Konfidenzintervall 0,46 (0,29; 0,74)
• -2-Jahres-PFS-Rate 55,7 % vs 40,1 %
• +Wirksamkeitsendpunkt (Vandetanib vs. Placebo) Patienten mit RET-Mutation (n=239)
• +Objektive Ansprechrate 51,7 % vs. 14,9 %
• +Wirksamkeitsendpunkt PFS HR (95 %)-Konfidenzintervall 0,46 (0,29; 0,74)
• +2-Jahres-PFS-Rate 55,7 % vs 40,1 %
• + 
• +
• -Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4–10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8-Fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.
• +Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Absorption von Caprelsa nach oraler Verabreichung erfolgt langsam; die Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Median normalerweise 6 Stunden (Bereich: 4–10 Stunden) nach Gabe der Dosis erreicht. Bei wiederholter Verabreichung kommt es zur Akkumulation von Caprelsa auf ca. das 8-Fache, wobei der Steady State nach ca. 2 Monaten erreicht ist.
• -Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93,7 % (Bereich: 92,2–95,7 %). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirn-Schranke.
• +Vandetanib bindet an humanes Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein; die durchschnittliche Proteinbindung beträgt 93,7 % (Bereich: 92,2–95,7 %). Das Verteilungsvolumen liegt bei ~7450 Liter. Gemäss tierexperimentellen Daten passiert Vandetanib die Blut-Hirn-Schranke.
• -Innerhalb einer 21-tägigen Probenentnahmephase betrug die Wiederfindung nach einer Einzeldosis 14C-Vandetanib ~69 %, davon 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte langsam; die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 19 Tagen. Somit ist von einer weiteren Ausscheidung nach Ablauf der 21 Untersuchungstage auszugehen.
• +Innerhalb einer 21-tägigen Probenentnahmephase betrug die Wiederfindung nach einer Einzeldosis 14C-Vandetanib ~69 %, davon 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte langsam; die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 19 Tagen. Somit ist von einer weiteren Ausscheidung nach Ablauf der 21 Untersuchungstage auszugehen.
• -In Studien von bis zu 9-monatiger Dauer zur chronischen Toxizität wurden Erbrechen, Gewichtsabnahme und Diarrhö bei Hunden, epiphysäre Dysplasie bei jungen Hunden und offene Wachstumsfugen bei Ratten festgestellt. Als toxikologische Targetorgane/-gewebe wurden bei Hunden Niere, Immunsystem (inkl. Milz und Thymus), zentrales Nervensystem, Leber und Gastrointestinaltrakt (inkl. Pankreas) sowie respiratorisches System ermittelt. Bei Ratten wurden ausserdem toxikologische Effekte auf Zähne (dentale Dysplasie), Uterus und Ovar, Herz, Nebenniere und Haut beobachtet. Diese Befunde zeigten sich bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, waren (mit Ausnahme der epiphysären Dysplasie und der Verminderung der Corpora lutea, siehe «Reproduktionstoxizität») innerhalb von 4 bis 13 Wochen nach Behandlungsabbruch weitgehend reversibel und auf die Hemmung des VEGF-Rezeptors bzw. des EGF-Rezeptors zurückzuführen.
• +In Studien von bis zu 9-monatiger Dauer zur chronischen Toxizität wurden Erbrechen, Gewichtsabnahme und Diarrhö bei Hunden, epiphysäre Dysplasie bei jungen Hunden und offene Wachstumsfugen bei Ratten festgestellt. Als toxikologische Targetorgane/-gewebe wurden bei Hunden Niere, Immunsystem (inkl. Milz und Thymus), zentrales Nervensystem, Leber und Gastrointestinaltrakt (inkl. Pankreas) sowie respiratorisches System ermittelt. Bei Ratten wurden ausserdem toxikologische Effekte auf Zähne (dentale Dysplasie), Uterus und Ovar, Herz, Nebenniere und Haut beobachtet. Diese Befunde zeigten sich bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, waren (mit Ausnahme der epiphysären Dysplasie und der Verminderung der Corpora lutea, siehe "Reproduktionstoxizität" ) innerhalb von 4 bis 13 Wochen nach Behandlungsabbruch weitgehend reversibel und auf die Hemmung des VEGF-Rezeptors bzw. des EGF-Rezeptors zurückzuführen.
• -In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurden unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenome und Hypophysenadenome), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.
• +In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurden unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenome und Hypophysenadenome), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.
• -In einer Studie zur Fertilität von männlichen Ratten wurde keine Wirkung auf die Kopulation oder die Fertilitätsrate beobachtet, wenn nicht behandelte Weibchen mit Männchen gepaart wurden, die mit Vandetanib behandelt wurden. In derselben Studie war jedoch ein leichter Rückgang der Anzahl lebender Embryonen sowie ein erhöhter Präimplantationsverlust festzustellen. In einer Studie zur weiblichen Fertilität zeigte sich ein Trend zu vermehrter Zyklusunregelmässigkeit, einer leichten Verminderung der Trächtigkeitsrate und einem Anstieg der Implantationsverluste. In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde bei Ratten, die 1 Monat lang Vandetanib erhalten hatten, eine zahlenmässige Abnahme der Corpora lutea in den Ovarien festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen lag für Effekte auf die Fertilität bei 20 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von 0,4 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]).
• -Bei Ratten drückte sich die embryofetale Toxizität in Fetalverlusten, verzögerter Fetalentwicklung, Herzgefässanomalien und vorzeitiger Ossifikation einiger Schädelknochen aus. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten unter maternotoxischen Dosen in der Trächtigkeit und/oder Laktation führte Vandetanib zu erhöhten pränatalen Verlusten und reduziertem postnatalem Wachstum. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen und Weibchen lag für die prä- und postnatale Entwicklung bei <1 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,04 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]; dieser Wert basiert auf der Extrapolation von Daten in anderen Studien). Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch seine aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib and Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar.
• +In einer Studie zur Fertilität von männlichen Ratten wurde keine Wirkung auf die Kopulation oder die Fertilitätsrate beobachtet, wenn nicht behandelte Weibchen mit Männchen gepaart wurden, die mit Vandetanib behandelt wurden. In derselben Studie war jedoch ein leichter Rückgang der Anzahl lebender Embryonen sowie ein erhöhter Präimplantationsverlust festzustellen. In einer Studie zur weiblichen Fertilität zeigte sich ein Trend zu vermehrter Zyklusunregelmässigkeit, einer leichten Verminderung der Trächtigkeitsrate und einem Anstieg der Implantationsverluste. In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde bei Ratten, die 1 Monat lang Vandetanib erhalten hatten, eine zahlenmässige Abnahme der Corpora lutea in den Ovarien festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen lag für Effekte auf die Fertilität bei 20 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von 0,4 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]).
• +Bei Ratten drückte sich die embryofetale Toxizität in Fetalverlusten, verzögerter Fetalentwicklung, Herzgefässanomalien und vorzeitiger Ossifikation einiger Schädelknochen aus. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten unter maternotoxischen Dosen in der Trächtigkeit und/oder Laktation führte Vandetanib zu erhöhten pränatalen Verlusten und reduziertem postnatalem Wachstum. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen und Weibchen lag für die prä- und postnatale Entwicklung bei <1 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,04 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]; dieser Wert basiert auf der Extrapolation von Daten in anderen Studien). Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch seine aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib and Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• -Caprelsa 100 mg: Packungen zu 30 Filmtabletten. [A]
• -Caprelsa 300 mg: Packungen zu 30 Filmtabletten. [A]
• +Caprelsa 100 mg: Packungen zu 30 Filmtabletten. [A]
• +Caprelsa 300 mg: Packungen zu 30 Filmtabletten. [A]