• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Erivedge Kapseln zu 150 mg mit einem fleischfarben-opakem Körper (Aufdruck "150 mg" ) und einer grau-opaken Kappe (Aufdruck "VISMO" ).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Die Anwendung von Erivedge in der Pädiatrie wird nicht empfohlen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde nicht untersucht (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• +Die Anwendung von Erivedge in der Pädiatrie wird nicht empfohlen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde nicht untersucht (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten" ).
• -Innerhalb von sieben Tagen vor Beginn einer Behandlung mit Erivedge und monatlich während der Behandlung sollte in einer medizinischen Einrichtung oder einem Labor ein Schwangerschaftstest mit einer minimalen Sensitivität von 25 mlE HCG/ml Urin durchgeführt und dokumentiert werden, selbst im Fall, dass die Patientin amenorrhoisch geworden ist.
• +Innerhalb von sieben Tagen vor Beginn einer Behandlung mit Erivedge und monatlich während der Behandlung sollte in einer medizinischen Einrichtung oder einem Labor ein Schwangerschaftstest mit einer minimalen Sensitivität von 25 mlE HCG/ml Urin durchgeführt und dokumentiert werden, selbst im Fall, dass die Patientin amenorrhoisch geworden ist.
• -·Patienteninformationsbroschüre «Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm: Informationsbroschüre für Patienten, die Erivedge einnehmen».
• -·Merkkarte für Patienten.
• -·Broschüre für Ärzte «Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm; Informationsbroschüre für Ärzte, die Erivedge verschreiben».
• -·Merkkarte für Ärzte und medizinisches Personal.
• -·Beratungsnachweisformular mit der Einverständniserklärung der Patienten.
• +-Patienteninformationsbroschüre "Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm: Informationsbroschüre für Patienten, die Erivedge einnehmen" .
• +-Merkkarte für Patienten.
• +-Broschüre für Ärzte "Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm; Informationsbroschüre für Ärzte, die Erivedge verschreiben" .
• +-Merkkarte für Ärzte und medizinisches Personal.
• +-Beratungsnachweisformular mit der Einverständniserklärung der Patienten.
• -·Der Patient bzw. die Patienten mit seiner Einverständniserklärung im Beratungsnachweisformular bestätigt, dass er/sie die o.g. Voraussetzungen erfüllt.
• -·Patientinnen während der Behandlung und bis 24 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, Massnahmen zur effektiven Empfängnisverhütung einzuhalten.
• -·Schwangerschaftstests mit negativem Resultat innerhalb von maximal 7 Tagen vor und jeden Monat während der Behandlung durchgeführt und entsprechend dokumentiert wurden (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1).
• -·Männliche Patienten während der Behandlung und bis 2 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, bei Geschlechtsverkehr mit Frauen Kondome mit Spermizid (sofern erhältlich) zu verwenden.
• +-Der Patient bzw. die Patienten mit seiner Einverständniserklärung im Beratungsnachweisformular bestätigt, dass er/sie die o.g. Voraussetzungen erfüllt.
• +-Patientinnen während der Behandlung und bis 24 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, Massnahmen zur effektiven Empfängnisverhütung einzuhalten.
• +-Schwangerschaftstests mit negativem Resultat innerhalb von maximal 7 Tagen vor und jeden Monat während der Behandlung durchgeführt und entsprechend dokumentiert wurden (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1).
• +-Männliche Patienten während der Behandlung und bis 2 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, bei Geschlechtsverkehr mit Frauen Kondome mit Spermizid (sofern erhältlich) zu verwenden.
• -Erivedge kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Reproduktive und embryofötale Entwicklung»). Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Fertilität reversibel ist. Massnahmen zur Bewahrung der Fertilität sollten mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn besprochen werden.
• +Erivedge kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe Rubrik "Präklinische Daten, Reproduktive und embryofötale Entwicklung" ). Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Fertilität reversibel ist. Massnahmen zur Bewahrung der Fertilität sollten mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn besprochen werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Erivedge wurden eine vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen und Pubertas praecox beobachtet. In manchen Fällen von vorzeitigem Epiphysenverschluss setzte sich dieser Prozess nach Absetzen des Arzneimittels fort. Aufgrund dieser Befunde (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinischen Daten»), darf Erivedge bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht verwendet werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Erivedge wurden eine vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen und Pubertas praecox beobachtet. In manchen Fällen von vorzeitigem Epiphysenverschluss setzte sich dieser Prozess nach Absetzen des Arzneimittels fort. Aufgrund dieser Befunde (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinischen Daten" ), darf Erivedge bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht verwendet werden.
• -Bei Anwendung nach der Markteinführung wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich Fällen von Stevens-Johnson- Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich sein können, berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten/einer Patientin eine dieser Reaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Vismodegib aufgetreten ist, darf die Behandlung mit Vismodegib bei diesem Patienten/dieser Patientin zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
• +Bei Anwendung nach der Markteinführung wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich Fällen von Stevens-Johnson- Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich sein können, berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn bei einem Patienten/einer Patientin eine dieser Reaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Vismodegib aufgetreten ist, darf die Behandlung mit Vismodegib bei diesem Patienten/dieser Patientin zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
• -In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie wurden bei mit Vismodegib behandelten Ratten benigne Hauttumore (Keratoakanthome und Pilomatrixome) beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist unklar.
• +In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie wurden bei mit Vismodegib behandelten Ratten benigne Hauttumore (Keratoakanthome und Pilomatrixome) beobachtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist unklar.
• -Die Erivedge Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Die Erivedge Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
• -Erivedge ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vismodegib kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zum Tod des Embryos/Fetus führen oder kongenitale Missbildungen verursachen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 24 Monate danach zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Erivedge bei schwangeren Frauen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien fand sich für Vismodegib eine Embryotoxizität und Teratogenität. Aufgrund der Schlüsselrolle des Hedgehog-Signalpfades für die Embryogenese und der bekannten Auswirkungen von Vismodegib auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») müssen gebärfähige Patientinnen angewiesen werden, während und bis 24 Monate nach Ende der Behandlung mit Erivedge nicht schwanger zu werden. Gebärfähige Frauen sind verpflichtet, während und bis 24 Monate nach Ende der Behandlung mit Erivedge zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine akzeptable Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Akzeptable Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Akzeptable Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche vom Mann verwendete Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich). Wenn die Patientin schwanger wird, eine Menstruation überfällig ist oder sie aus anderen Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt informieren und die Behandlung mit Erivedge sofort abbrechen.
• +Erivedge ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Vismodegib kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zum Tod des Embryos/Fetus führen oder kongenitale Missbildungen verursachen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 24 Monate danach zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• +Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Erivedge bei schwangeren Frauen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien fand sich für Vismodegib eine Embryotoxizität und Teratogenität. Aufgrund der Schlüsselrolle des Hedgehog-Signalpfades für die Embryogenese und der bekannten Auswirkungen von Vismodegib auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ) müssen gebärfähige Patientinnen angewiesen werden, während und bis 24 Monate nach Ende der Behandlung mit Erivedge nicht schwanger zu werden. Gebärfähige Frauen sind verpflichtet, während und bis 24 Monate nach Ende der Behandlung mit Erivedge zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine akzeptable Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich) (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Akzeptable Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Akzeptable Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche vom Mann verwendete Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich). Wenn die Patientin schwanger wird, eine Menstruation überfällig ist oder sie aus anderen Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt informieren und die Behandlung mit Erivedge sofort abbrechen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Vismodegib in die Muttermilch übertritt. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte bei gestillten Säuglingen und Kleinkindern ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Vismodegib in die Muttermilch übertritt. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte bei gestillten Säuglingen und Kleinkindern ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien an > 2300 Patienten und gesunden Freiwilligen untersucht. Die unten aufgeführten Daten stammen von Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die in 4 offenen, einarmigen Phase-I- und II-Studien und einer Studie nach Erteilung der Zulassung mit wenigstens einer einmaligen Dosis Vismodegib zu ≥150 mg in Monotherapie behandelt wurden. In den klinischen Studien haben Dosen > 150 mg nicht zu höheren Plasmaspiegeln geführt; Patienten mit Dosen von > 150 mg wurden in die Analyse eingeschlossen.
• -Die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien an > 2300 Patienten und gesunden Freiwilligen untersucht. Die unten aufgeführten Daten stammen von Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die in 4 offenen, einarmigen Phase-I- und II-Studien und einer Studie nach Erteilung der Zulassung mit wenigstens einer einmaligen Dosis Vismodegib zu ≥150 mg in Monotherapie behandelt wurden. In den klinischen Studien haben Dosen > 150 mg nicht zu höheren Plasmaspiegeln geführt; Patienten mit Dosen von > 150 mg wurden in die Analyse eingeschlossen.
• +Die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000); "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit 30 % (Grad 3: 2 %), Gewichtsabnahme 50 % (Grad 3: 10 %).
• -Häufig: Dehydratation 5 % (Grad 3: 1 %).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit 30 % (Grad 3: 2 %), Gewichtsabnahme 50 % (Grad 3: 10 %).
• +Häufig: Dehydratation 5 % (Grad 3: 1 %).
• -Sehr häufig: Dysgeusie 59 %, Ageusie 11 %.
• -Häufig: Hypogeusie 9 %.
• +Sehr häufig: Dysgeusie 59 %, Ageusie 11 %.
• +Häufig: Hypogeusie 9 %.
• -Sehr häufig: Übelkeit 35 %, Durchfall 33 % (Grad 3: 2 %), Verstopfung 23 %, Erbrechen 17 %, Dyspepsie 11 %.
• -Häufig: Bauchschmerzen 7 % (Grad 3: 1 %), Schmerzen im Oberbauch 6 %.
• +Sehr häufig: Übelkeit 35 %, Durchfall 33 % (Grad 3: 2 %), Verstopfung 23 %, Erbrechen 17 %, Dyspepsie 11 %.
• +Häufig: Bauchschmerzen 7 % (Grad 3: 1 %), Schmerzen im Oberbauch 6 %.
• -Sehr häufig: Alopezie 66 %.
• -Häufig: Madarosis 5 %, abnormaler Haarwuchs 4 %.
• +Sehr häufig: Alopezie 66 %.
• +Häufig: Madarosis 5 %, abnormaler Haarwuchs 4 %.
• -Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75 % (Grad 3: 5 %), Arthralgie 17 % (Grad 3: < 1 %), Schmerzen in den Extremitäten 10 % (Grad 3: < 1 %).
• -Häufig: muskuloskelettale Schmerzen 4 %, Rückenschmerzen 9 % (Grad 3: 1 %), muskuloskelettale Brustschmerzen 8 %, Myalgie 7 % (Grad 3: 1 %), Flankenschmerzen 4 %, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 2 % (Grad 4: 1 %).
• +Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75 % (Grad 3: 5 %), Arthralgie 17 % (Grad 3: < 1 %), Schmerzen in den Extremitäten 10 % (Grad 3: < 1 %).
• +Häufig: muskuloskelettale Schmerzen 4 %, Rückenschmerzen 9 % (Grad 3: 1 %), muskuloskelettale Brustschmerzen 8 %, Myalgie 7 % (Grad 3: 1 %), Flankenschmerzen 4 %, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 2 % (Grad 4: 1 %).
• -Sehr häufig: Amenorrhoe 30 % (10 der 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom waren gebärfähige Frauen. Bei 3 von diesen Patientinnen (30 %) kam es unter der Behandlung zu einer Amenorrhoe) (Grad 3: 20 %).
• +Sehr häufig: Amenorrhoe 30 % (10 der 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom waren gebärfähige Frauen. Bei 3 von diesen Patientinnen (30 %) kam es unter der Behandlung zu einer Amenorrhoe) (Grad 3: 20 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeit 47 % (Grad 3: 6 %, Grad 4: < 1 %).
• -Häufig: Asthenie 9 % (Grad 3: 2 %).
• +Sehr häufig: Müdigkeit 47 % (Grad 3: 6 %, Grad 4: < 1 %).
• +Häufig: Asthenie 9 % (Grad 3: 2 %).
• -Häufig: erhöhte Leberenzymwerte 6 % (Grad 3: 1 %)*.
• +Häufig: erhöhte Leberenzymwerte 6 % (Grad 3: 1 %)*.
• -* Erhöhte Leberenzymwerte umfasst die folgenden «Preferred Terms» für berichtete unerwünschte Wirkungen: erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), anomale Leberfunktionswerte, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und erhöhtes Bilirubin im Blut.
• +* Erhöhte Leberenzymwerte umfasst die folgenden "Preferred Terms" für berichtete unerwünschte Wirkungen: erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), anomale Leberfunktionswerte, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und erhöhtes Bilirubin im Blut.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Endokrine Erkrankungen: Pubertas praecox (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• +Endokrine Erkrankungen: Pubertas praecox (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ein Patient hat auf die Behandlung angesprochen (sog. «Responder»), wenn wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllt war und der Patient keine Progression erlitt:
• -(1) ≥30 % Reduktion der Grösse der Zielläsionen [Summe der längsten Durchmesser (SLD)] nach Behandlungsbeginn mittels Bildgebung;
• -(2) ≥30 % Reduktion der SLD der von aussen sichtbaren Dimensionen der Zielläsionen nach Behandlungsbeginn;
• -(3) komplette Abheilung der Ulzerationen in allen Zielläsionen.
• +Ein Patient hat auf die Behandlung angesprochen (sog. "Responder" ), wenn wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllt war und der Patient keine Progression erlitt:
• +(1) ≥30 % Reduktion der Grösse der Zielläsionen [Summe der längsten Durchmesser (SLD)] nach Behandlungsbeginn mittels Bildgebung;
• +(2) ≥30 % Reduktion der SLD der von aussen sichtbaren Dimensionen der Zielläsionen nach Behandlungsbeginn;
• +(3) komplette Abheilung der Ulzerationen in allen Zielläsionen.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Vismodegib beträgt 31,8 %. Die Bioverfügbarkeit wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Pharmakokinetik ist nicht dosisproportional.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Vismodegib beträgt 31,8 %. Die Bioverfügbarkeit wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Pharmakokinetik ist nicht dosisproportional.
• -Das Distributionsvolumen liegt im Bereich zwischen 16,4 und 26,6 L. Die Bindung an Plasmaproteine (humanes Serumalbumin, saures Alpha-1 Glycoprotein) ist hoch (99 %).
• +Das Distributionsvolumen liegt im Bereich zwischen 16,4 und 26,6 L. Die Bindung an Plasmaproteine (humanes Serumalbumin, saures Alpha-1 Glycoprotein) ist hoch (99 %).
• -Vismodegib wird langsam metabolisiert. Vismodegib ist der Hauptbestandteil im Plasma (98 %). Metabolisierungswege von Vismodegib beim Menschen beinhalten unter anderem die Oxidierung, Glukuronidierung und Spaltung des Pyridinrings. CYP2C9 und CYP3A4/5 sind an der Bildung der in den Fäzes am häufigsten vorkommenden beiden oxidativen Metaboliten beteiligt.
• +Vismodegib wird langsam metabolisiert. Vismodegib ist der Hauptbestandteil im Plasma (98 %). Metabolisierungswege von Vismodegib beim Menschen beinhalten unter anderem die Oxidierung, Glukuronidierung und Spaltung des Pyridinrings. CYP2C9 und CYP3A4/5 sind an der Bildung der in den Fäzes am häufigsten vorkommenden beiden oxidativen Metaboliten beteiligt.
• -In den Fäzes werden 82 % der verabreichten Dosis und im Urin 4,4 % der verabreichten Dosis gefunden.
• +In den Fäzes werden 82 % der verabreichten Dosis und im Urin 4,4 % der verabreichten Dosis gefunden.
• -Vismodegib wird hauptsächlich über hepatischen Metabolismus und biliäre/intestinale Sekretion eliminiert. In einer klinischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Schweregrad der Funktionsstörung basierend auf AST- und Gesamtbilirubin-Spiegel) zeigten die Ergebnisse, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), moderater (NCI-ODWG-Kriterien, n = 6) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörung die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) vergleichbar waren.
• -NCI-ODWG-Kriterien für Leberfunktionsstörung: leicht (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN, AST beliebig); moderat (1,5 x ULN < Gesamtbilirubin < 3 x ULN, AST beliebig); schwer (3 x ULN < Gesamtbilirubin < 10 x ULN, AST beliebig).
• +Vismodegib wird hauptsächlich über hepatischen Metabolismus und biliäre/intestinale Sekretion eliminiert. In einer klinischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Schweregrad der Funktionsstörung basierend auf AST- und Gesamtbilirubin-Spiegel) zeigten die Ergebnisse, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), moderater (NCI-ODWG-Kriterien, n = 6) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörung die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) vergleichbar waren.
• +NCI-ODWG-Kriterien für Leberfunktionsstörung: leicht (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN, AST beliebig); moderat (1,5 x ULN < Gesamtbilirubin < 3 x ULN, AST beliebig); schwer (3 x ULN < Gesamtbilirubin < 10 x ULN, AST beliebig).
• -Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering (< 5 %). Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib klinisch signifikant beeinflusst. Eine populationsbasierte PK-Analyse bei Patienten mit leichter (Körperoberflächen (KOF)-gekoppelte CrCl 50 bis 80 ml/min, n=58), moderater (KOF-gekoppelte CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) und schwerer (KOF- gekoppelte CrCl < 30 ml/min, n = 1) Nierenfunktionsstörung hat keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib ergeben.
• +Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering (< 5 %). Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib klinisch signifikant beeinflusst. Eine populationsbasierte PK-Analyse bei Patienten mit leichter (Körperoberflächen (KOF)-gekoppelte CrCl 50 bis 80 ml/min, n=58), moderater (KOF-gekoppelte CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) und schwerer (KOF- gekoppelte CrCl < 30 ml/min, n = 1) Nierenfunktionsstörung hat keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib ergeben.
• -Es wurden Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Ein karzinogenes Potenzial ergab sich nur bei Ratten und war auf benigne Haarfollikeltumore begrenzt, einschliesslich Pilomatrixome und Keratoakanthome beim ≥0,1-Fachen und ≥0,6-Fachen der AUC im Steady-State (0-24h) der beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei keiner der getesteten Spezies wurden maligne Tumore identifiziert.
• +Es wurden Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Ein karzinogenes Potenzial ergab sich nur bei Ratten und war auf benigne Haarfollikeltumore begrenzt, einschliesslich Pilomatrixome und Keratoakanthome beim ≥0,1-Fachen und ≥0,6-Fachen der AUC im Steady-State (0-24h) der beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei keiner der getesteten Spezies wurden maligne Tumore identifiziert.
• -In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag am Ende der Dosierungs- oder Erholungsphase (entsprechend einer 1,3-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere oder auf Fertilitätsendpunkte festgestellt.
• -In den Studien zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib an geschlechtsreifen Ratten und Hunden mit bis zu 26-wöchiger Dauer wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere festgestellt. Jedoch wurde bei nicht-geschlechtsreifen Hunden mit ≥50 mg/kg/Tag in der 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität eine erhöhte Anzahl an degenerierenden Keimzellen und Hypospermie beobachtet, die am Ende einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel waren.
• -In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag unmittelbar nach der Beendigung der Behandlung Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane weiblicher Tiere festgestellt, einschliesslich einer verringerten Zahl an Implantationen, eines erhöhten prozentualen Anteils an Präimplantationsverlusten und einer verringerten Anzahl an trächtigen Tieren mit lebensfähigen Embryos. Nach einer 16-wöchigen Erholungsphase wurden keine entsprechenden Feststellungen gemacht. Es gab keine korrelativen histopathologischen Veränderungen. Die Exposition weiblicher Ratten gegenüber 100 mg/kg entspricht einer 1,2-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis. Darüber hinaus wurde in der 26-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib mit 100 mg/kg/Tag eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern festgestellt, die am Ende einer 8-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel gewesen war.
• +In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag am Ende der Dosierungs- oder Erholungsphase (entsprechend einer 1,3-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere oder auf Fertilitätsendpunkte festgestellt.
• +In den Studien zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib an geschlechtsreifen Ratten und Hunden mit bis zu 26-wöchiger Dauer wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere festgestellt. Jedoch wurde bei nicht-geschlechtsreifen Hunden mit ≥50 mg/kg/Tag in der 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität eine erhöhte Anzahl an degenerierenden Keimzellen und Hypospermie beobachtet, die am Ende einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel waren.
• +In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag unmittelbar nach der Beendigung der Behandlung Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane weiblicher Tiere festgestellt, einschliesslich einer verringerten Zahl an Implantationen, eines erhöhten prozentualen Anteils an Präimplantationsverlusten und einer verringerten Anzahl an trächtigen Tieren mit lebensfähigen Embryos. Nach einer 16-wöchigen Erholungsphase wurden keine entsprechenden Feststellungen gemacht. Es gab keine korrelativen histopathologischen Veränderungen. Die Exposition weiblicher Ratten gegenüber 100 mg/kg entspricht einer 1,2-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis. Darüber hinaus wurde in der 26-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib mit 100 mg/kg/Tag eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern festgestellt, die am Ende einer 8-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel gewesen war.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.