• -Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• +Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 mL.
• -Zolacin darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 min verabreicht werden.
• +Zolacin darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 Minuten verabreicht werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zolacin-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zolacin-Infusionskonzentrat
• +(4 mg/5 mL) wird mit 100 mL 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 Minuten betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zolacin, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zolacin wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zolacin wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30−60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zolacindosierungen empfohlen:
• -Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zolacin nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50−60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40−49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30−39 ml/min, 3,0 mg.
• -Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg x h/l) (CLcr = 75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
• +Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zolacin, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zolacin wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 mL/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zolacin wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.
• +Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30−60 mL/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zolacindosierungen empfohlen:
• +Bei CLcr <30 mL/min wird eine Behandlung mit Zolacin nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 mL/min, 4,0 mg; bei CLcr 50−60 mL/min, 3,5 mg; bei CLcr 40−49 mL/min, 3,3 mg und bei CLcr 30−39 mL/min, 3,0 mg.
• +Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg x h/l) (CLcr = 75 mL/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min gemessen werden.
• -Wird Zolacin über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zolacin berichtet.
• +Wird Zolacin über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 Minuten reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zolacin berichtet.
• -Der Gebrauch von Zolacin bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zolacin, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und
• +Der Gebrauch von Zolacin bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zolacin, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 mL/min (s. «Pharmakokinetik» und
• +Selten: Erworbenes Fanconi Syndrom.
• +
• -In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zolacin 4 mg und 208 Placebo) wurde für Zolacin ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zolacin 4 mg vs. 44% für Placebo; p= 0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012).
• -186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zolacin 38%, bei Placebo 49% (p= 0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zolacin 4 mg verzögert (488 Tage für Zolacin 4 mg vs. 321 Tage für Placebo; p= 0,009). Zolacin verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zolacin vs. 1,47 für Placebo; p= 0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zolacin-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Placebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zolacin berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Placebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zolacin-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• -In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zolacin vs. Placebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Placebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zolacin mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Placebo-Gruppe (p= 0,127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0,039) nach Ende der Extension.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zolacin vs. 155 Tage für Placebo (p= 0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zolacin vs. 2,71 für Placebo (p= 0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zolacin-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Placebo (p= 0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• +In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zolacin 4 mg und 208 Placebo) wurde für Zolacin ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zolacin 4 mg vs 44% für Placebo; p= 0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012).
• +186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zolacin 38%, bei Placebo 49% (p= 0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zolacin 4 mg verzögert (488 Tage für Zolacin 4 mg vs 321 Tage für Placebo; p= 0,009). Zolacin verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zolacin vs 1,47 für Placebo; p= 0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zolacin-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Placebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zolacin berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Placebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zolacin-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• +In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zolacin vs Placebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Placebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zolacin mindestens ein SRE (+ HCM) vs 44% der Patienten aus der Placebo-Gruppe (p= 0,127), bzw. 39% vs 48% (p= 0,039) nach Ende der Extension.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zolacin vs 155 Tage für Placebo (p= 0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zolacin vs 2,71 für Placebo (p= 0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zolacin-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Placebo (p= 0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• -Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
• -Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.
• +Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/mL bis 5000 ng/mL. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/mL bis 77% bei 2000 ng/mL Zoledronsäure.
• +Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 Minuten führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zolacin ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 mL/min betragen würde. Die Anwendung von Zolacin ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zolacin 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Zolacin 4 mg/5 mL Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 mL einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 mL einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:
• -4,4 ml für eine 3,5 mg Dosis.
• -4,1 ml für eine 3,3 mg Dosis.
• -3,8 ml für eine 3,0 mg Dosis.
• -Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.
• +Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 mL) Konzentrates wie folgt:
• +4,4 mL für eine 3,5 mg Dosis.
• +4,1 mL für eine 3,3 mg Dosis.
• +3,8 mL für eine 3,0 mg Dosis.
• +Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 mL 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 Minuten dauern sollte.
• -Zolacin 4 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [B]
• +Zolacin 4 mg/5 mL: 1 Durchstechflasche. [B]
• -Januar 2016
• +Oktober 2016