• -Kombiglyze XR 5 mg/ 500 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Mikrokristalline Cellulose (E460i), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes und Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• -Kombiglyze XR 5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• -Kombiglyze XR 2.5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum(E553b), Salzsäure, Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• +Kombiglyze XR 5 mg/ 500 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Mikrokristalline Cellulose (E460i), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes und Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• +Kombiglyze XR 5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• +Kombiglyze XR 2.5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum(E553b), Salzsäure, Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu:
• +5 mg Saxagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
• +5 mg Saxagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid oder
• +2,5 mg Saxagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid
• -Kombiglyze XR ist angezeigt als Zusatz zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2, die unter der für sie maximal verträglichen Dosis von Metformin als Monotherapie nicht ausreichend eingestellt sind oder bereits mit einer freien Kombination von Saxagliptin und Metformin behandelt werden.
• +Kombiglyze XR ist angezeigt als Zusatz zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2, die unter der für sie maximal verträglichen Dosis von Metformin als Monotherapie nicht ausreichend eingestellt sind oder bereits mit einer freien Kombination von Saxagliptin und Metformin behandelt werden.
• -Kombiglyze XR in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ 2, wenn mit Metformin und Sulfonylharnstoff (als orale Zweifachkombination und bei maximal verträglicher Dosierung) zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.
• +Kombiglyze XR in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ 2, wenn mit Metformin und Sulfonylharnstoff (als orale Zweifachkombination und bei maximal verträglicher Dosierung) zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.
• -Die Höchstdosis Kombiglyze XR liegt bei 5 mg Saxagliptin/2000 mg Metformin in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; dabei werden einmal täglich zwei Tabletten à 2,5 mg/1000 mg eingenommen.
• +Die Höchstdosis Kombiglyze XR liegt bei 5 mg Saxagliptin/2000 mg Metformin in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; dabei werden einmal täglich zwei Tabletten à 2,5 mg/1000 mg eingenommen.
• -Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• -Wird Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin eingesetzt, empfiehlt es sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• +Wird Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin eingesetzt, empfiehlt es sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• -Wird Kombiglyze XR in Kombination mit Sulfonylharnstoff eingesetzt, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffes tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• +Wird Kombiglyze XR in Kombination mit Sulfonylharnstoff eingesetzt, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffes tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Nierenfunktion ist vor dem Beginn der Behandlung mit Kombiglyze XR und regelmässig danach zu untersuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Die Nierenfunktion ist vor dem Beginn der Behandlung mit Kombiglyze XR und regelmässig danach zu untersuchen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetische Eigenschaften" ).
• -Bei Patienten mit einer mittelschweren Niereninsuffizienz 3a (eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2) ist eine Dosisanpassung erforderlich und die Dosierung auf maximal 5 mg/1000 mg einmal täglich zu beschränken.
• -Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 wird nicht empfohlen, eine Behandlung mit Kombiglyze XR zu beginnen. Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit einer mittelschweren Niereninsuffizienz 3a (eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2) ist eine Dosisanpassung erforderlich und die Dosierung auf maximal 5 mg/1000 mg einmal täglich zu beschränken.
• +Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 wird nicht empfohlen, eine Behandlung mit Kombiglyze XR zu beginnen. Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Kombiglyze XR darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kombiglyze XR darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Kombiglyze XR sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kombiglyze XR sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Da Metformin und Saxagliptin durch die Niere ausgeschieden werden, sollte die Anwendung von Kombiglyze XR bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Um einer Metformin-bedingten Laktatazidose vorzubeugen, ist insbesondere bei älteren Patienten eine Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt. Die Behandlung in dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Da Metformin und Saxagliptin durch die Niere ausgeschieden werden, sollte die Anwendung von Kombiglyze XR bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Um einer Metformin-bedingten Laktatazidose vorzubeugen, ist insbesondere bei älteren Patienten eine Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt. Die Behandlung in dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Deshalb darf Kombiglyze XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Deshalb darf Kombiglyze XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einem oder beiden Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;
• -·diabetischer Ketoazidose, diabetischem Präkoma;
• -·schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -·akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie:
• -·Dehydratation,
• -·schwere Infektion,
• -·Schock,
• -·intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -·akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie:
• -·Herz- oder Ateminsuffizienz,
• -·frischer Myokardinfarkt,
• -·Schock,
• -·Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»);
• -·akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus;
• +-Überempfindlichkeit gegenüber einem oder beiden Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;
• +diabetischer Ketoazidose, diabetischem Präkoma;
• +schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" );
• +akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie:
• +-Dehydratation,
• +schwere Infektion,
• +-Schock,
• +intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" );
• +akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie:
• +-Herz- oder Ateminsuffizienz,
• +frischer Myokardinfarkt,
• +-Schock,
• +-Einschränkung der Leberfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" );
• +akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus;
• -Kombiglyze XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin wurde nicht untersucht.
• +Kombiglyze XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin wurde nicht untersucht.
• -Patienten/Patientinnen und/oder Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch Symptome wie azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Kombiglyze XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• +Patienten/Patientinnen und/oder Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch Symptome wie azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Kombiglyze XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe "Überdosierung" ). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• -·mindestens einmal pro Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• -·mindestens alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer eGFR am unteren Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min/1,73 m2 sowie bei älteren Patienten,
• -·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1,73 m2.
• +mindestens einmal pro Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• +mindestens alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer eGFR am unteren Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min/1,73 m2 sowie bei älteren Patienten,
• +mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1,73 m2.
• -Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen.
• +Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen.
• -Kombiglyze XR ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kombiglyze XR ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Kombiglyze XR bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Kombiglyze XR bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Da Kombiglyze XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.
• +Da Kombiglyze XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.
• -Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Kombiglyze XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen normalen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).
• +Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Kombiglyze XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen normalen Befund ergeben hat (siehe "Interaktionen" ).
• -In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin an Affen wurde von ulzerativen und nekrotischen Hautläsionen an den Extremitäten berichtet (siehe «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Häufigkeit von Hautläsionen beobachtet wurde, besteht bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen begrenzte Erfahrung. Mit Arzneimitteln aus der Klasse der DPP4-Inhibitoren wurden nach der Zulassung Fälle von Hautausschlag berichtet. Ausschlag stellt des Weiteren eine mögliche Nebenwirkung von Saxagliptin dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird eine Überwachung auf Hauterkrankungen wie Blasenbildung, Ulzera oder Ausschlag, wie sie im Rahmen der Routineversorgung von Diabetes Patienten angezeigt ist, empfohlen.
• +In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin an Affen wurde von ulzerativen und nekrotischen Hautläsionen an den Extremitäten berichtet (siehe "Präklinische Daten" ). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Häufigkeit von Hautläsionen beobachtet wurde, besteht bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen begrenzte Erfahrung. Mit Arzneimitteln aus der Klasse der DPP4-Inhibitoren wurden nach der Zulassung Fälle von Hautausschlag berichtet. Ausschlag stellt des Weiteren eine mögliche Nebenwirkung von Saxagliptin dar (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Daher wird eine Überwachung auf Hauterkrankungen wie Blasenbildung, Ulzera oder Ausschlag, wie sie im Rahmen der Routineversorgung von Diabetes Patienten angezeigt ist, empfohlen.
• -Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt, und die Behandlung sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung mit potenten CYP 3A4-Induktoren
• -Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin abschwächen (siehe «Interaktionen»).
• +Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt, und die Behandlung sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Anwendung mit potenten CYP 3A4-Induktoren
• +Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin abschwächen (siehe "Interaktionen" ).
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Weibliches Geschlecht
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde durch gleichzeitige mehrfache Anwendung von Saxagliptin (2,5 mg zweimal täglich) und Metformin (1000 mg zweimal täglich) nicht wesentlich verändert.
• +Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde durch gleichzeitige mehrfache Anwendung von Saxagliptin (2,5 mg zweimal täglich) und Metformin (1000 mg zweimal täglich) nicht wesentlich verändert.
• -Jodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Jodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kombiglyze XR bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei Ratten oder Kaninchen eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Saxagliptin allein oder in Kombination mit Metformin gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Metformin allein ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kombiglyze XR bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei Ratten oder Kaninchen eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Saxagliptin allein oder in Kombination mit Metformin gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Metformin allein ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Saxagliptin und/oder dessen Metabolit in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Saxagliptin und/oder dessen Metabolit in die Milch übergehen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es wurden keine klinischen Studien mit Kombiglyze XR Tabletten durchgeführt; die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR mit gleichzeitig gegebenem Saxagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine klinischen Studien mit Kombiglyze XR Tabletten durchgeführt; die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR mit gleichzeitig gegebenem Saxagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Erwähnt sind Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten unter 5 mg Saxagliptin auftraten und häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, sowie Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg auftraten und bei denen die Differenz zur Häufigkeit unter Placebo ≥1% betrug.
• +Erwähnt sind Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten unter 5 mg Saxagliptin auftraten und häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, sowie Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg auftraten und bei denen die Differenz zur Häufigkeit unter Placebo ≥1% betrug.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nebenwirkungen, die vom Prüfer als zumindest möglicherweise arzneimittelbedingt eingestuft und unter Saxagliptin 5 mg bei mindestens zwei Patienten mehr als in der Kontrollgruppe berichtet wurden, sind untenstehend nach Behandlungsregime aufgeführt.
• +Nebenwirkungen, die vom Prüfer als zumindest möglicherweise arzneimittelbedingt eingestuft und unter Saxagliptin 5 mg bei mindestens zwei Patienten mehr als in der Kontrollgruppe berichtet wurden, sind untenstehend nach Behandlungsregime aufgeführt.
• -Hypoglykämische Nebenwirkungen basierten auf allen Berichten über Hypoglykämien; eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich. Die Häufigkeit berichteter Hypoglykämien für Saxagliptin 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu Metformin betrug 3.4% bis 7.8%, unter Metformin alleine 3.8% bis 5.0%.
• -Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Insulin wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 18.4% für Saxagliptin 5 mg und von 19.9% für Placebo gemeldet.
• -Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10.1% für Saxagliptin 5 mg und von 6.3% für Placebo gemeldet.
• +Hypoglykämische Nebenwirkungen basierten auf allen Berichten über Hypoglykämien; eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich. Die Häufigkeit berichteter Hypoglykämien für Saxagliptin 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu Metformin betrug 3.4% bis 7.8%, unter Metformin alleine 3.8% bis 5.0%.
• +Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Insulin wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 18.4% für Saxagliptin 5 mg und von 19.9% für Placebo gemeldet.
• +Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10.1% für Saxagliptin 5 mg und von 6.3% für Placebo gemeldet.
• -Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 2,5 mg, 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0.4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
• +Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 2,5 mg, 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0.4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
• -Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72.5% vs. 72.2% unter Placebo.
• +Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72.5% vs. 72.2% unter Placebo.
• -Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0.5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1.5% (Saxagliptin 5 mg), 1.4% (Saxagliptin 10 mg) und 0.4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
• +Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0.5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1.5% (Saxagliptin 5 mg), 1.4% (Saxagliptin 10 mg) und 0.4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
• -Unter Dosen von bis zu 400 mg täglich (80fache empfohlene Dosis beim Menschen) über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf das QTc-Intervall oder die Herzfrequenz festgestellt.
• +Unter Dosen von bis zu 400 mg täglich (80fache empfohlene Dosis beim Menschen) über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf das QTc-Intervall oder die Herzfrequenz festgestellt.
• -Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP-4-Hemmer. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Nach oraler Glucosebelastung führte diese DPP-4-Hemmung zu einem Anstieg der zirkulierenden Spiegel aktiver Inkretinhormone wie des Glucagon-like Peptids 1 (GLP-1) und des Glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) um den Faktor 2 bis 3, einer Abnahme der Glucagonkonzentrationen sowie zu einer erhöhten glucoseabhängigen Insulinsekretion. Der Anstieg der Insulinausschüttung durch die pankreatischen Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung durch die pankreatischen Alpha-Zellen waren mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren Blutzuckeranstieg nach oraler Glucosebelastung bzw. einer Mahlzeit verbunden.
• +Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP-4-Hemmer. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Nach oraler Glucosebelastung führte diese DPP-4-Hemmung zu einem Anstieg der zirkulierenden Spiegel aktiver Inkretinhormone wie des Glucagon-like Peptids 1 (GLP-1) und des Glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) um den Faktor 2 bis 3, einer Abnahme der Glucagonkonzentrationen sowie zu einer erhöhten glucoseabhängigen Insulinsekretion. Der Anstieg der Insulinausschüttung durch die pankreatischen Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung durch die pankreatischen Alpha-Zellen waren mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren Blutzuckeranstieg nach oraler Glucosebelastung bzw. einer Mahlzeit verbunden.
• -·durch Herabsetzung der Glucoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse
• -·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung führt
• -·durch Verlangsamung der intestinalen Glucoseresorption.
• +durch Herabsetzung der Glucoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse
• +im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung führt
• +durch Verlangsamung der intestinalen Glucoseresorption.
• -Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe auch unter "Wirkungsmechanismus" .
• -In einer 24-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten hatten, entweder mit zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung oder mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (1000 mg einmal täglich oder 1500 mg einmal täglich) behandelt. Die mittlere Veränderung des HbA1C-Werts zwischen Studienbeginn und Woche 24 lag bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, bei 0.3% (95%-Konfidenzintervall: 0.1%; 0.4%) unter 1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter 1500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass bei Patienten, die Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten, eine sichere Umstellung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich in derselben Tagesgesamtdosis (bis zu 2000 mg einmal täglich) möglich ist. Nach einer Umstellung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollten die Blutzuckereinstellung engmaschig überwacht und gegebenenfalls entsprechende Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• +In einer 24-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten hatten, entweder mit zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung oder mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (1000 mg einmal täglich oder 1500 mg einmal täglich) behandelt. Die mittlere Veränderung des HbA1C-Werts zwischen Studienbeginn und Woche 24 lag bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, bei 0.3% (95%-Konfidenzintervall: 0.1%; 0.4%) unter 1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter 1500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass bei Patienten, die Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten, eine sichere Umstellung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich in derselben Tagesgesamtdosis (bis zu 2000 mg einmal täglich) möglich ist. Nach einer Umstellung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollten die Blutzuckereinstellung engmaschig überwacht und gegebenenfalls entsprechende Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• -Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.
• -Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends führte zu signifikanten Verbesserungen des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Placebo-korrigierte Senkung um -0.4% bzw. -0.3%).
• +Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.
• +Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends führte zu signifikanten Verbesserungen des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Placebo-korrigierte Senkung um -0.4% bzw. -0.3%).
• -An einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C ≥7% bis ≤10%) unter Metformin-Monotherapie nahmen insgesamt 743 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen Metformin in stabiler Dosierung (1500 - 2550 mg pro Tag) erhalten haben.
• -Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.
• -Saxagliptin 2,5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2,5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.
• +An einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C ≥7% bis ≤10%) unter Metformin-Monotherapie nahmen insgesamt 743 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen Metformin in stabiler Dosierung (1500 - 2550 mg pro Tag) erhalten haben.
• +Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.
• +Saxagliptin 2,5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2,5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.
• -Wirksamkeitsparameter Saxagliptin 2,5 mg + Metformin N = 192 Saxagliptin 5 mg + Metformin N = 191 Placebo + Metformin N = 179
• -Hämoglobin HbA1C (%) N = 186 N = 186 N = 175
• -Studienbeginn (Mittelwert) 8.1 8.1 8.1
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −0.6 −0.7 +0.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0.7‡ −0.8‡
• -95%-Konfidenzintervall (−0.9, −0.5) (−1.0, −0.6)
• -Prozent Patienten, die HbA1C <7% erreichten 37%§ (69/186) 44%§ (81/186) 17% (29/175)
• -Nüchternglucose im Plasma (mg/dl/mmol/l) N = 188 N = 187 N = 176
• -Studienbeginn (Mittelwert) 174 / 9.66 179 / 9.93 175 / 9.71
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) -14 / -0.78 -22 / -1.22 +1 / +0.06
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −16 / -0.89§ −23 / 1.28§
• -95%-Konfidenzintervall (−23, −9) / (-1.28, -0.50) (−30, −16) / (-1.67, -0.89)
• -2-h-Wert postprandiale Glucose (mg/dl/mmol/l) N = 155 N = 155 N = 135
• -Studienbeginn (Mittelwert) 294 / 16.32 296 / 16.43 295 / 16.37
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −62 / -3.44 −58 / -3.22 −18 / -1.00
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −44 / - 2,44§ −40 / - 2.22§
• -95%-Konfidenzintervall (−60, −27) / (-3.33, -1.50) (−56, −24) / (-3.11, -1.33)
• +Wirksamkeitsparameter Saxagliptin 2,5 mg + Saxagliptin 5 mg + Placebo + Metformin
• + Metformin N = 192 Metformin N = 191 N = 179
• +Hämoglobin HbA1C (%) N = 186 N = 186 N = 175
• +Studienbeginn (Mittelwert) 8.1 8.1 8.1
• +Veränderung gegenüber −0.6 −0.7 +0.1
• +Studienbeginn (adjustierter
• +Mittelwert†)
• +Unterschied gegenüber Placebo −0.7‡ −0.8‡
• +(adjustierter Mittelwert†)
• +95%-Konfidenzintervall (−0.9, −0.5) (−1.0, −0.6)
• +Prozent Patienten, die HbA1C <7% 37%§ (69/186) 44%§ (81/186) 17% (29/175)
• +erreichten
• +Nüchternglucose im Plasma N = 188 N = 187 N = 176
• +(mg/dl/mmol/l)
• +Studienbeginn (Mittelwert) 174 / 9.66 179 / 9.93 175 / 9.71
• +Veränderung gegenüber -14 / -0.78 -22 / -1.22 +1 / +0.06
• +Studienbeginn (adjustierter
• +Mittelwert†)
• +Unterschied gegenüber Placebo −16 / -0.89§ −23 / 1.28§
• +(adjustierter Mittelwert†)
• +95%-Konfidenzintervall (−23, −9) / (-1.28, (−30, −16) / (-1.67,
• + -0.50) -0.89)
• +2-h-Wert postprandiale Glucose N = 155 N = 155 N = 135
• +(mg/dl/mmol/l)
• +Studienbeginn (Mittelwert) 294 / 16.32 296 / 16.43 295 / 16.37
• +Veränderung gegenüber −62 / -3.44 −58 / -3.22 −18 / -1.00
• +Studienbeginn (adjustierter
• +Mittelwert†)
• +Unterschied gegenüber Placebo −44 / - 2,44§ −40 / - 2.22§
• +(adjustierter Mittelwert†)
• +95%-Konfidenzintervall (−60, −27) / (-3.33, (−56, −24) / (-3.11,
• + -1.50) -1.33)
• + 
• -Abbildung 1: Mittlere Änderung des HbA1C-Werts in einer placebokontrollierten Studie mit Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*
• +Abbildung 1: Mittlere Änderung des HbA1C-Werts in einer placebokontrollierten Studie mit Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*
• -* Patienten mit Werten sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 24.
• -Woche 24 (LOCF) umfasst die Intent-to-treat-Population unter Verwendung des letzten vor einer Rescue-Therapie mit Pioglitazon erhobenen Werts. Die mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn ist für den Ausgangswert adjustiert.
• +* Patienten mit Werten sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 24.
• +Woche 24 (LOCF) umfasst die Intent-to-treat-Population unter Verwendung des letzten vor einer Rescue-Therapie mit Pioglitazon erhobenen Werts. Die mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn ist für den Ausgangswert adjustiert.
• -In dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C >6.5% und ≤10%) mit Saxagliptin oder Glipizid behandelt. Die Patienten mussten seit mindestens 8 Wochen vor Aufnahme in die Studie Metformin in stabiler Dosierung (mindestens 1500 mg pro Tag) erhalten haben.
• -Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500 - 3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6.11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.
• -Saxagliptin und Glipizid führten bei zusätzlicher Verabreichung zu Metformin nach 52-wöchiger Behandlung zu einer vergleichbaren mittleren HbA1C-Senkung gegenüber Studienbeginn (Tabelle 2). Diese Schlussfolgerung beschränkt sich möglicherweise auf Patienten mit einem HbA1C-Ausgangswert im Bereich der in dieser Studie verzeichneten Ausgangswerte (91% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <9%).
• -Bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme um 1.1 kg gegenüber dem mittleren Ausgangsgewicht von 89 kg zu Studienbeginn, bei den mit Glipizid behandelten Patienten dagegen eine mittlere Gewichtszunahme von 1.1 kg (p<0,0001).
• -Tabelle 2: Parameter der Blutzuckereinstellung (Woche 52) in einer aktiv kontrollierten Studie mit Saxagliptin versus Glipizid in Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*
• -Wirksamkeitsparameter Saxagliptin 5 mg + Metformin N = 428 Glipizid (titriert) + Metformin N = 430
• -Hämoglobin HbA1C (%) N = 423 N = 423
• -Studienbeginn (Mittelwert) 7.7 7.6
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −0.6 −0.7
• -Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 0.1
• -95%-Konfidenzintervall (−0.02, 0.2)‡
• -Nüchternglucose im Plasma (mg/dl/mmol/l) N = 420 N = 420
• -Studienbeginn (Mittelwert) 162 / 8.99 161 / 8.94
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −9 / -0.50 −16 / -0.89
• -Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 6 / 0.33
• -95%-Konfidenzintervall (2.11) / (0.11, 0.61)§
• +In dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C >6.5% und ≤10%) mit Saxagliptin oder Glipizid behandelt. Die Patienten mussten seit mindestens 8 Wochen vor Aufnahme in die Studie Metformin in stabiler Dosierung (mindestens 1500 mg pro Tag) erhalten haben.
• +Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500 - 3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6.11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.
• +Saxagliptin und Glipizid führten bei zusätzlicher Verabreichung zu Metformin nach 52-wöchiger Behandlung zu einer vergleichbaren mittleren HbA1C-Senkung gegenüber Studienbeginn (Tabelle 2). Diese Schlussfolgerung beschränkt sich möglicherweise auf Patienten mit einem HbA1C-Ausgangswert im Bereich der in dieser Studie verzeichneten Ausgangswerte (91% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <9%).
• +Bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme um 1.1 kg gegenüber dem mittleren Ausgangsgewicht von 89 kg zu Studienbeginn, bei den mit Glipizid behandelten Patienten dagegen eine mittlere Gewichtszunahme von 1.1 kg (p<0,0001).
• +Tabelle 2: Parameter der Blutzuckereinstellung (Woche 52) in einer aktiv kontrollierten Studie mit Saxagliptin versus Glipizid in Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*
• +Wirksamkeitsparameter Saxagliptin 5 mg + Glipizid (titriert) +
• + Metformin N = 428 Metformin N = 430
• +Hämoglobin HbA1C (%) N = 423 N = 423
• +Studienbeginn (Mittelwert) 7.7 7.6
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn −0.6 −0.7
• +(adjustierter Mittelwert†)
• +Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin 0.1
• +(adjustierter Mittelwert†)
• +95%-Konfidenzintervall (−0.02, 0.2)‡
• +Nüchternglucose im Plasma(mg/dl/mmol/l) N = 420 N = 420
• +Studienbeginn (Mittelwert) 162 / 8.99 161 / 8.94
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn −9 / -0.50 −16 / -0.89
• +(adjustierter Mittelwert†)
• +Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin 6 / 0.33
• +(adjustierter Mittelwert†)
• +95%-Konfidenzintervall (2.11) / (0.11, 0.61)§
• + 
• -N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7.5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54.2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1x täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0.4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• +N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7.5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54.2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1x täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0.4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• -Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0.7%.
• +Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0.7%.
• - Studienbeginn (Mittelwert) HbA1C (%) Veränderung gegenüber Studienbeginn HbA1C (%) Placebo-korrigierter Mittelwert HbA1C (%) (95% KI)
• -Studie Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin 24 Wochen
• -Saxagliptin 5 mg täglich Studie CV181057 (n=300) 8.7 -0.7 -0.4 (-0.6, -0.2)1
• -Studie Add-on-Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff, 24 Wochen
• -Saxagliptin 5 mg täglich Studie D180006 (n=257) 8.4 -0.7 -0.7‡ (−0.9, −0.5)
• + Studienbeginn Veränderung gegenüber Placebo-korrigierter
• + (Mittelwert) HbA1C Studienbeginn HbA1C Mittelwert HbA1C (%)
• + (%) (%) (95% KI)
• +Studie Add-on-Kombinationsther
• +apie mit Insulin 24 Wochen
• +Saxagliptin 5 mg täglichStudie 8.7 -0.7 -0.4 (-0.6, -0.2)1
• + CV181057 (n=300)
• +Studie Add-on-Kombinationsther
• +apie mit Sulfonylharnstoff,
• +24 Wochen
• +Saxagliptin 5 mg täglichStudie 8.4 -0.7 -0.7‡ (−0.9, −0.5)
• + D180006 (n=257)
• + 
• +
• -Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6.5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• +Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6.5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• -Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1.00; 95% CI: [0.89; 1.12]; p=0.99 für Überlegenheit; p<0.001 für Nichtunterlegenheit).
• +Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1.00; 95% CI: [0.89; 1.12]; p=0.99 für Überlegenheit; p<0.001 für Nichtunterlegenheit).
• -Endpunkt Saxagliptin (N=8'280) Placebo (N=8'212) Hazard Ratio (95%-KI)†
• -Patienten mit Ereignissen n (%) Patienten mit Ereignissen n (%)
• -Primärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE 613 (7.4) 609 (7.4) 1,00 (0.89; 1.12)‡,§
• -Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12.8) 1034 (12.6) 1.02 (0.94; 1.11)¶
• -Gesamtmortalität 420 (5.1) 378 (4.6) 1.11 (0.96; 1.27)¶
• +Endpunkt Saxagliptin(N=8'280) Placebo(N=8'212) Hazard Ratio (95%-KI
• + )†
• +Patienten mit Ereignissen n Patienten mit Ereignisse
• +(%) nn (%)
• +Primärer zusammengesetzter 613(7.4) 609(7.4) 1,00(0.89; 1.12)‡,§
• +Endpunkt: MACE
• +Sekundärer zusammengesetzter 1059(12.8) 1034(12.6) 1.02(0.94; 1.11)¶
• +Endpunkt: MACE plus&
• +Gesamtmortalität 420(5.1) 378(4.6) 1.11(0.96; 1.27)¶
• -* Intent-to-treat-Population
• + 
• +* Intent-to-treat-Population
• -† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
• -‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
• -§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
• -¶ Signifikanz nicht getestet.
• +† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
• +‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
• +§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
• +¶ Signifikanz nicht getestet.
• -Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR und der Einfluss von Nahrung wurden nach Einnahme einer kalorienarmen Mahlzeit (324 kcal, 11.1% Protein, 10.5% Fett und 78.4% Kohlenhydrate) untersucht. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden zeigen, dass Kombiglyze XR Tabletten bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung bioäquivalent sind mit der Koadministration entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.
• +Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR und der Einfluss von Nahrung wurden nach Einnahme einer kalorienarmen Mahlzeit (324 kcal, 11.1% Protein, 10.5% Fett und 78.4% Kohlenhydrate) untersucht. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden zeigen, dass Kombiglyze XR Tabletten bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung bioäquivalent sind mit der Koadministration entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.
• -Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
• -Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der Cmax von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax von Saxagliptin (tmax) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0.5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.
• +Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
• +Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der Cmax von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax von Saxagliptin (tmax) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0.5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.
• +Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2.5 Stunden bzw. 3.1 Stunden; die mittlere t½ der DPP-4-Hemmung lag bei 26.9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2.5 Stunden bzw. 3.1 Stunden; die mittlere t½ der DPP-4-Hemmung lag bei 26.9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.
• -Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
• +Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht.
• -Bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Bei diesen Patienten beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Bei diesen Patienten beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Probanden mit leicht (Child-Pugh-Klasse A), mässig (Child-Pugh-Klasse B) oder stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu gesunden Probanden um 10%, 40% bzw. 80% erhöht und die Exposition gegenüber BMS-510849 um 22%, 7% bzw. 33% verringert.
• +Bei Probanden mit leicht (Child-Pugh-Klasse A), mässig (Child-Pugh-Klasse B) oder stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu gesunden Probanden um 10%, 40% bzw. 80% erhöht und die Exposition gegenüber BMS-510849 um 22%, 7% bzw. 33% verringert.
• -Bei älteren Patienten (65–80 Jahre) war die AUC von Saxagliptin gegenüber jüngeren (18–40 Jahre) um etwa 60% erhöht. Diesem Befund wird keine klinische Bedeutung beigemessen und eine Dosisanpassung von Kombiglyze XR allein aufgrund des Alters daher nicht empfohlen.
• +Bei älteren Patienten (65–80 Jahre) war die AUC von Saxagliptin gegenüber jüngeren (18–40 Jahre) um etwa 60% erhöht. Diesem Befund wird keine klinische Bedeutung beigemessen und eine Dosisanpassung von Kombiglyze XR allein aufgrund des Alters daher nicht empfohlen.
• -Nach oraler Einmalgabe von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird die Cmax innerhalb von 7 Stunden (median), bei einer Spanne von 4 bis 8 Stunden, erreicht. Obwohl das Ausmass der Absorption (auf Basis der AUC) von Metformin aus Metformin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bei Einnahme mit Nahrung um etwa 50% anstieg, wirkte sich die Nahrungsaufnahme nicht auf die Cmax oder Tmax von Metformin aus. Fettreiche und fettarme Mahlzeiten hatten denselben Effekt auf die Pharmakokinetik von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Nahrung hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, wenn dieses in Form von Kombiglyze XR Kombinationstabletten verabreicht wird.
• +Nach oraler Einmalgabe von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird die Cmax innerhalb von 7 Stunden (median), bei einer Spanne von 4 bis 8 Stunden, erreicht. Obwohl das Ausmass der Absorption (auf Basis der AUC) von Metformin aus Metformin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bei Einnahme mit Nahrung um etwa 50% anstieg, wirkte sich die Nahrungsaufnahme nicht auf die Cmax oder Tmax von Metformin aus. Fettreiche und fettarme Mahlzeiten hatten denselben Effekt auf die Pharmakokinetik von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Nahrung hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, wenn dieses in Form von Kombiglyze XR Kombinationstabletten verabreicht wird.
• -Distributionsstudien mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig, in den Erythrozyten. Da die Plasmaproteinbindung von Metformin vernachlässigbar ist, sind Interaktionen mit stark proteingebundenen Wirkstoffen wie Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid weniger wahrscheinlich als bei Sulfonylharnstoffen, die in starkem Masse an Serumproteine gebunden werden.
• +Distributionsstudien mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig, in den Erythrozyten. Da die Plasmaproteinbindung von Metformin vernachlässigbar ist, sind Interaktionen mit stark proteingebundenen Wirkstoffen wie Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid weniger wahrscheinlich als bei Sulfonylharnstoffen, die in starkem Masse an Serumproteine gebunden werden.
• -Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
• +Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, ist es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, ist es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, wird es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, wird es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Kombiglyze XR sollte unabhängig vom Alter des Patienten erst dann verabreicht werden, wenn eine Messung der Kreatinin-Clearance ergeben hat, dass eine normale Nierenfunktion vorliegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kombiglyze XR sollte unabhängig vom Alter des Patienten erst dann verabreicht werden, wenn eine Messung der Kreatinin-Clearance ergeben hat, dass eine normale Nierenfunktion vorliegt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.
• +Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von Saxagliptin und Metformin an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 25/600 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Ratten) bzw. 40/50 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Kaninchen), die zu einer systemischen Exposition (AUC) in Höhe des 100- bzw. 10fachen der Exposition bei der jeweiligen maximal empfohlenen Humandosis (MRHD; 5 mg Saxagliptin und 2000 mg Metformin) bei Ratten und des 249- bzw. 1.1fachen bei der MRHD bei Kaninchen führten, war während der Phase der Organogenese bei keiner Spezies mit embryoletalen oder teratogenen Effekten verbunden.
• +Die gleichzeitige orale Verabreichung von Saxagliptin und Metformin an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 25/600 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Ratten) bzw. 40/50 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Kaninchen), die zu einer systemischen Exposition (AUC) in Höhe des 100- bzw. 10fachen der Exposition bei der jeweiligen maximal empfohlenen Humandosis (MRHD; 5 mg Saxagliptin und 2000 mg Metformin) bei Ratten und des 249- bzw. 1.1fachen bei der MRHD bei Kaninchen führten, war während der Phase der Organogenese bei keiner Spezies mit embryoletalen oder teratogenen Effekten verbunden.
• -Bei Ratten beschränkte sich eine gering gradige Entwicklungstoxizität auf eine erhöhte Häufigkeit von Ossifikationsverzögerungen («gewellte Rippen»); die entsprechende maternale Toxizität war auf Gewichtsabnahmen um 5–6% im Verlauf der Trächtigkeitstage 13 bis 18 und eine entsprechende Verminderung der maternalen Futteraufnahme beschränkt. Bei Kaninchen wurde die gleichzeitige Verabreichung von vielen Muttertieren schlecht vertragen und führte zu Mortalität, Moribundität sowie Aborten. Bei den überlebenden Müttern mit auswertbaren Würfen beschränkte sich die maternale Toxizität jedoch auf geringfügige Körpergewichtsabnahmen im Verlauf der Trächtigkeitstage 21 bis 29; die entsprechende Entwicklungstoxizität bei diesen Würfen war auf fetale Körpergewichtsabnahmen um 7% und Ossifikationsverzögerungen des fetalen Zungenbeins von geringer Häufigkeit bei Kaninchen beschränkt.
• +Bei Ratten beschränkte sich eine gering gradige Entwicklungstoxizität auf eine erhöhte Häufigkeit von Ossifikationsverzögerungen ( "gewellte Rippen" ); die entsprechende maternale Toxizität war auf Gewichtsabnahmen um 5–6% im Verlauf der Trächtigkeitstage 13 bis 18 und eine entsprechende Verminderung der maternalen Futteraufnahme beschränkt. Bei Kaninchen wurde die gleichzeitige Verabreichung von vielen Muttertieren schlecht vertragen und führte zu Mortalität, Moribundität sowie Aborten. Bei den überlebenden Müttern mit auswertbaren Würfen beschränkte sich die maternale Toxizität jedoch auf geringfügige Körpergewichtsabnahmen im Verlauf der Trächtigkeitstage 21 bis 29; die entsprechende Entwicklungstoxizität bei diesen Würfen war auf fetale Körpergewichtsabnahmen um 7% und Ossifikationsverzögerungen des fetalen Zungenbeins von geringer Häufigkeit bei Kaninchen beschränkt.
• -Bei Javaneraffen verursachte Saxagliptin in Dosen von ≥3 mg/kg/Tag Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildung sowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Finger, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter einer Dosis von ≤3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. In höheren Dosen waren die Hautläsionen irreversibel und nekrotisierend.
• +Bei Javaneraffen verursachte Saxagliptin in Dosen von ≥3 mg/kg/Tag Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildung sowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Finger, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter einer Dosis von ≤3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. In höheren Dosen waren die Hautläsionen irreversibel und nekrotisierend.
• -Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488- bzw. 45fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
• +Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488- bzw. 45fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.