• -Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• -Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• +Wirkstoff:
• +Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• +Hilfsstoffe:
• +Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 mL.
• -Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4.264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).
• +Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum.
• +(ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).
• -Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• +Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12,0 mg/dL [3,0 mmol/L].
• -Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zoledronsäure Onco Sandoz-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0.9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zoledronsäure Onco Sandoz-Infusionskonzentrat (4 mg/5 mL) wird mit 100 mL 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronsäure Onco Sandoz alle 3-4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• +Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronsäure Onco Sandoz alle 3−4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• -Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronsäure Onco Sandoz, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronsäure Onco Sandoz wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronsäure Onco Sandoz wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3.0 mg/dl ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30-60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zoledronsäure Onco Sandoz-Dosierungen empfohlen:
• -Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronsäure Onco Sandoz nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; bei CLcr 50-60 ml/min, 3.5 mg; bei CLcr 40-49 ml/min, 3.3 mg und bei CLcr 30-39 ml/min, 3.0 mg.
• -Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr=75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
• +Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronsäure Onco Sandoz, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronsäure Onco Sandoz wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 mL/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronsäure Onco Sandoz wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.
• +Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30−60 mL/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zoledronsäure Onco Sandoz Dosierungen empfohlen:
• +Bei CLcr <30 mL/min wird eine Behandlung mit Zoledronsäure Onco Sandoz nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 mL/min, 4,0 mg; bei CLcr 50−60 mL/min, 3,5 mg; bei CLcr 40−49 mL/min, 3,3 mg und bei CLcr 30−39 mL/min, 3,0 mg.
• +Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CLcr=75 mL/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 mL/min gemessen werden.
• -Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0.5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1.0 mg/dl.
• -Die Behandlung mit Zoledronsäure Onco Sandoz sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zoledronsäure Onco Sandoz sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• +Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0,5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1,0 mg/dl.
• +Die Behandlung mit Zoledronsäure Onco Sandoz sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zoledronsäure Onco Sandoz sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• -Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2-3 Monaten einsetzt.
• +Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2−3 Monaten einsetzt.
• -Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronsäure Onco Sandoz-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronsäure Onco Sandoz-Dosen empfohlen. Die Zoledronsäure Onco Sandoz-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronsäure Onco Sandoz erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Zoledronsäure Onco Sandoz wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zoledronsäure Onco Sandoz Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zoledronsäure Onco Sandoz stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakarzinom (3.1%), Brustkrebs (4.3%), Lungen- und andere solide Tumore (3.2%).
• -Der Gebrauch von Zoledronsäure Onco Sandoz bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure Onco Sandoz, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronsäure Onco Sandoz-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronsäure Onco Sandoz Dosen empfohlen. Die Zoledronsäure Onco Sandoz-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronsäure Onco Sandoz erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Zoledronsäure Onco Sandoz wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zoledronsäure Onco Sandoz Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zoledronsäure Onco Sandoz stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3,2%), Prostatakarzinom (3,1%), Brustkrebs (4,3%), Lungen- und andere solide Tumore (3,2%).
• +Der Gebrauch von Zoledronsäure Onco Sandoz bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure Onco Sandoz, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 mL/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Unerwünschte Wirkungen von Zoledronsäure Onco Sandoz sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9.1%), Fieber (7.2%), Müdigkeit (4.1%), Schüttelfrost (2.9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen klingen gewöhnlich innerhalb weniger Tage ab.
• +Unerwünschte Wirkungen von Zoledronsäure Onco Sandoz sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen klingen gewöhnlich innerhalb weniger Tage ab.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelfälle.
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelfälle.
• -Selten: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen, Arthritis und Gelenkschwellung als Symptom einer Akutphasereaktion.
• +Selten: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen , Arthritis und Gelenkschwellung als Symptom einer Akutphasereaktion.
• +Selten: Erworbenes Fanconi Syndrom.
• +
• -In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure Onco Sandoz (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure Onco Sandoz 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• -Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure Onco Sandoz 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9.3%, 2.5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure Onco Sandoz-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0.03).
• -In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure Onco Sandoz ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Riskratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).
• -186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure Onco Sandoz 38%, bei Plazebo 49% (p=0.028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p=0.009). Zoledronsäure Onco Sandoz verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0.77 für Zoledronsäure Onco Sandoz vs. 1.47 für Plazebo; p=0.005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure Onco Sandoz-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0.002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure Onco Sandoz berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure Onco Sandoz-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• -In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure Onco Sandoz vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p=0.03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure Onco Sandoz mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p=0.127), bzw. 39% vs. 48% (p=0.039) nach Ende der Extension.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronsäure Onco Sandoz vs. 155 Tage für Plazebo (p=0.009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1.74 für Zoledronsäure Onco Sandoz vs. 2.71 für Plazebo (p=0.012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronsäure Onco Sandoz-Gruppe eine 30.7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0.003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• -Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure Onco Sandoz zu Placebo war 0.61 (p=0.027). Bei den mit Zoledronsäure Onco Sandoz behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure Onco Sandoz (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt.
• +Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).
• +Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure Onco Sandoz 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• +Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure Onco Sandoz 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure Onco Sandoz-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0,03).
• +In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure Onco Sandoz ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Riskratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).
• +186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure Onco Sandoz 38%, bei Plazebo 49% (p=0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p=0,009). Zoledronsäure Onco Sandoz verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zoledronsäure Onco Sandoz vs. 1,47 für Plazebo; p=0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure Onco Sandoz-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure Onco Sandoz berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure Onco Sandoz-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• +In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure Onco Sandoz vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p=0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure Onco Sandoz mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p=0,127), bzw. 39% vs. 48% (p=0,039) nach Ende der Extension.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronsäure Onco Sandoz vs. 155 Tage für Plazebo (p=0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronsäure Onco Sandoz vs. 2.71 für Plazebo (p=0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronsäure Onco Sandoz-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• +Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure Onco Sandoz zu Placebo war 0,61 (p=0,027). Bei den mit Zoledronsäure Onco Sandoz behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• -Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88.4% für Zoledronsäure Onco Sandoz und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronsäure Onco Sandoz und Pamidronat war statistisch signifikant.
• +Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zoledronsäure Onco Sandoz und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronsäure Onco Sandoz und Pamidronat war statistisch signifikant.
• -Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2.9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.
• +Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.
• -Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0.1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
• +Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
• -Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
• +Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/mL bis 5000 ng/mL. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/mL bis 77% bei 2000 ng/mL Zoledronsäure.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronsäure Onco Sandoz ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75±33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84±29 mL/min (von 22 bis 143 mL/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 mL/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 mL/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 mL/min betragen würde.
• +Die Anwendung von Zoledronsäure Onco Sandoz ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0.1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• -Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf. Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0,03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0,01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0,1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• +Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0,2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0,1 mg/kg/Tag auf.
• +Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0,1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• -Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unterschiedlichen Infusionsbeuteln und Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (vorgefüllt mit 0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zoledronsäure Onco Sandoz.
• -Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte das Zoledronsäure Onco Sandoz-Infusionskonzentrat nur mit 0.9% Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.
• +Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unterschiedlichen Infusionsbeuteln und Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zoledronsäure Onco Sandoz.
• +Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte das Zoledronsäure Onco Sandoz-Infusionskonzentrat nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.
• -Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg/5 mL Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 mL einer Durchstechflasche, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 mL einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:
• -4.4 ml für eine 3.5 mg Dosis
• -4.1 ml für eine 3.3 mg Dosis
• -3.8 ml für eine 3.0 mg Dosis
• -Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0.9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.
• +Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/ 5 mL) Konzentrates wie folgt:
• +4,4 mL für eine 3,5 mg Dosis
• +4,1 mL für eine 3,3 mg Dosis
• +3,8 mL für eine 3,0 mg Dosis
• +Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 mL 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.
• -Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg/5 ml Durchstechflasche: 1 [B]
• +Zoledronsäure Onco Sandoz 4 mg/5 mL Durchstechflasche: 1 [B]
• -Januar 2016.
• +Oktober 2016.