• -Wirkstoff: Tofacitinib (als Tofacitinibcitrat).
• +Wirkstoff
• +Tofacitinib (als Tofacitinibcitrat).
• -Dosisanpassungen aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Dosisanpassungen aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes Zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen in Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen in Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Plazebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• -In In-vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den Cmax-Wert im Steady-State einer Dosis von 10 mg 2× täglich um das 150-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat). In-vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie P-Glykoprotein, organischen Anionen- oder Kationentransportern besitzt.
• +In In-vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den freien Cmax-Wert im Steady-State einer Dosis von 10 mg 2× täglich um das 130-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat). In-vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie P-Glykoprotein, organischen Anionenoder Kationentransportern besitzt.
• -ATC-Code: L04AA29 Selektive Immunsuppressiva.
• +ATC-Code: L04AA29
• +Selektive Immunsuppressiva.
• -Studie IV ist eine noch laufende Studie mit einer Dauer von 2 Jahren mit geplanter Zwischenanalyse nach 1 Jahr, in der 797 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf MTX zusätzlich zu der MTX-Basisbehandlung 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Der Behandlungsverlauf der Patienten in der Plazebogruppe erfolgte analog zu Studie II.
• +Studie IV war eine Studie mit einer Dauer von 2 Jahren mit geplanter Zwischenanalyse nach 1 Jahr, in der 797 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf MTX zusätzlich zu der MTX-Basisbehandlung 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Der Behandlungsverlauf der Patienten in der Plazebogruppe erfolgte analog zu Studie II.
• -Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten welcher einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) Wert von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen
• +Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten, welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) Wert von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.
• -In Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 sind die Anteile der mit Xeljanz behandelten Patienten gezeigt, die in den Studien mit einer 6-monatigen Dauer (Studie I und V) bzw. diejenigen mit einer 12 -monatigen Dauer (Studie II, III und IV) ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigten. In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein. In Studie II, III und IV blieben die ACR-Ansprechraten bei den mit Xeljanz behandelten Patienten über die 12 Monate hinweg erhalten. In den laufenden offenen Verlängerungsstudien blieb das ACR-Ansprechen 3 Jahre lang erhalten.
• +In Tabelle 1 bzw. Tabelle 2.1-2.3 sind die Anteile der mit Xeljanz behandelten Patienten gezeigt, die in den Studien mit einer 6-monatigen Dauer (Studie I und V) bzw. diejenigen mit einer 12 -monatigen Dauer (Studie II, III und IV) ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigten. In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein. In Studie II, III und IV blieben die ACR-Ansprechraten bei den mit Xeljanz behandelten Patienten über die 12 Monate hinweg erhalten. In den laufenden offenen Verlängerungsstudien blieb das ACR-Ansprechen 3 Jahre lang erhalten.
• -Tabelle 1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 3 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 6 Monaten
• +Tabelle 1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 3 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 6 Monaten – Studie I und IV
• -Ansprechraten Plazebo (N=120) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (N=241) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (N=242) PBO (N=131) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (N=132) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (N=133)
• +Ansprechraten Plazebo (n=120) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=241) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=242) Plazebo (n=131) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=132) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=133)
• -Ansprechraten Plazebo (N=157) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (N=311) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (N=309)
• +Ansprechraten Plazebo (n=157) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=311) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=309)
• -Ansprechraten Plazebo (N=106) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (N=196) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (N=196) Adalimumab 40 mg Jede 2. Woche (N=199)
• +Ansprechraten Plazebo (n=106) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=196) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=196) Adalimumab 40 mg Jede 2. Woche (n=199)
• -Ansprechraten Plazebo (N=154) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (N=309) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (N=309)
• +Ansprechraten Plazebo (n=154) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=309) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=309)
• -Die Patienten in den Phase-3-Studien hatten zum Studienbeginn einen mittleren Krankheitsaktivitätswert bzw. Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) von 6.1–6.7. Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4(ESR)<2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6–9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In Studie III waren die Anteile der Patienten, welche nach 6 Monaten einen DAS28-4(ESR) Wert <2.6 aufwiesen zwischen Patienten die Adalimumab und 5 mg Xeljanz und 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten vergleichbar.
• +Die Patienten in den Phase-3-Studien hatten zum Studienbeginn einen mittleren Krankheitsaktivitätswert bzw. Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) von 6.1-6.7. Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4(ESR) <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In Studie III waren die Anteile der Patienten, welche nach 6 Monaten einen DAS28-4(ESR) Wert <2.6 aufwiesen zwischen Patienten die Adalimumab und 5 mg Xeljanz und 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten vergleichbar.
• -Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 Stunde erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 Stunden) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 Stunden erreicht, die Akkumulation ist bei zweimal täglicher Gabe vernachlässigbar.
• +Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei zweimal täglicher Gabe vernachlässigbar.
• -Mai 2015.
• -LLD V011
• +Dezember 2015.
• +LLD V016