• -Natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• +Natriichloridum, natriihydroxidum, acidumhydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Durchstechflasche mit 1 ml Infusionslösung enthält 20 mg Pralatrexat (i.v.)
• +1 Durchstechflasche mit 2 ml Infusionslösung enthält 40 mg Pralatrexat (i.v.)
• -Die empfohlene Dosis von Pralatrexat beträgt 30 mg/m2, als 3–5 Minuten dauernde intravenöse Infusion einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause und Wiederholung des 7-wöchigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine inakzeptable Toxizität erreicht wurde.
• +Die empfohlene Dosis von Pralatrexat beträgt 30 mg/m2, als 3–5 Minuten dauernde intravenöse Infusion einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause und Wiederholung des 7-wöchigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine inakzeptable Toxizität erreicht wurde.
• -Innerhalb 10 Wochen vor Behandlung 1 mg Vitamin B12 i.m. und über 10 Tage vor Beginn der Behandlung 1 mg Folsäure täglich. Ab der zweiten Dosis kann die i.m. Vitamin B12-Injektion zusammen mit der Pralatrexat-Behandlung gegeben werden (alle 8–10 Wochen). Die orale Behandlung mit Folsäure 1 mg täglich ist über den gesamten Behandlungszeitraum, auch im therapiefreien Intervall, fortzuführen.
• +Innerhalb 10 Wochen vor Behandlung 1 mg Vitamin B12i.m. und über 10 Tage vor Beginn der Behandlung 1 mg Folsäure täglich. Ab der zweiten Dosis kann die i.m. Vitamin B12-Injektion zusammen mit der Pralatrexat-Behandlung gegeben werden (alle 8–10 Wochen). Die orale Behandlung mit Folsäure 1 mg täglich ist über den gesamten Behandlungszeitraum, auch im therapiefreien Intervall, fortzuführen.
• -Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥ 1‘000/µl und die Thrombozytenzahl ≥ 100‘000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥ 50‘000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
• -Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50‘000/µl oder einer Neutropenie von 500–1‘000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2 weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥ 1‘000/µl und die Thrombozytenzahl ≥ 100‘000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥ 50‘000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
• +Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50‘000/µl oder einer Neutropenie von 500–1‘000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
• -Vor der Einleitung der Pralatrexat-Therapie darf keine Mukositis über Grad 1 vorliegen. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss der Schweregrad der Mukositis wöchentlich überwacht werden. Bei Mukositis Grad 2 sollte die Dosis ausgelassen werden, bei Besserung auf Grad ≤1 kann die bisherige Dosis fortgesetzt werden, bei erneuter Mukositis Grad 2 sowie einer Mukositis Grad 3 ist die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und bei Mukositis Grad 4 ist die Behandlung abzubrechen.
• +Vor der Einleitung der Pralatrexat-Therapie darf keine Mukositis über Grad 1 vorliegen. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss der Schweregrad der Mukositis wöchentlich überwacht werden. Bei Mukositis Grad 2 sollte die Dosis ausgelassen werden, bei Besserung auf Grad ≤1 kann die bisherige Dosis fortgesetzt werden, bei erneuter Mukositis Grad 2 sowie einer Mukositis Grad 3 ist die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und bei Mukositis Grad 4 ist die Behandlung abzubrechen.
• -Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3-Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• +Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3-Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• -Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m2 (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion «Dosierung/Anwendung» auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m2 zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• +Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m2 (siehe auch "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion "Dosierung/Anwendung" auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m2 zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Folotyn bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Patienten unter 18 Jahren sollten nicht mit Folotyn behandelt werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Folotyn bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Patienten unter 18 Jahren sollten nicht mit Folotyn behandelt werden.
• -Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥ 1‘000/µl und die Thrombozytenzahl ≥ 100‘000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥ 50‘000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.
• -Kommt es unter Behandlung mit Pralatrexat zu einer Myelosuppression oder Mukositis, ist die Dosis anzupassen nach der Anzahl der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten, Fieber und Mukositis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥ 1‘000/µl und die Thrombozytenzahl ≥ 100‘000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥ 50‘000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.
• +Kommt es unter Behandlung mit Pralatrexat zu einer Myelosuppression oder Mukositis, ist die Dosis anzupassen nach der Anzahl der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten, Fieber und Mukositis (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Unter Behandlung sind regelmässige Kontrollen der Haut, insbesondere der von Lymphomen befallenen Hautbereiche erforderlich. Es sind schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Ereignisse, wie exfoliative Dermatitis, Hautnekrosen und toxische epidermale Nekrolyse auch mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das höchste Risiko haben Patienten mit ausgedehntem Hautbefall oder unerwünschten Hautreaktionen in der Vorgeschichte. Die ersten Zeichen treten in den meisten Fällen in einem frühen Stadium der Therapie auf. Bei weiterer Behandlung können die Reaktionen zunehmend schwerer werden. Bei Auftreten von schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen (Grad 4) muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Unter Behandlung sind regelmässige Kontrollen der Haut, insbesondere der von Lymphomen befallenen Hautbereiche erforderlich. Es sind schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Ereignisse, wie exfoliative Dermatitis, Hautnekrosen und toxische epidermale Nekrolyse auch mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das höchste Risiko haben Patienten mit ausgedehntem Hautbefall oder unerwünschten Hautreaktionen in der Vorgeschichte. Die ersten Zeichen treten in den meisten Fällen in einem frühen Stadium der Therapie auf. Bei weiterer Behandlung können die Reaktionen zunehmend schwerer werden. Bei Auftreten von schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen (Grad 4) muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Risiko für eine höhere Exposition und Toxizität. Die renale Funktion und die systemische Toxizität sind zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse und Mukositis wurden bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, die eine Dialysebehandlung erhalten, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, einschliesslich derjenigen, die eine Dialysebehandlung erhalten, ist die Anwendung von Folotyn zu vermeiden, ausser der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko.
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Risiko für eine höhere Exposition und Toxizität. Die renale Funktion und die systemische Toxizität sind zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse und Mukositis wurden bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, die eine Dialysebehandlung erhalten, beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, einschliesslich derjenigen, die eine Dialysebehandlung erhalten, ist die Anwendung von Folotyn zu vermeiden, ausser der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko.
• -Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pralatrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pralatrexat kann möglicherweise Schäden am Erbgut verursachen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Empfohlen werden Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz.
• +Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pralatrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pralatrexat kann möglicherweise Schäden am Erbgut verursachen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Empfohlen werden Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pralatrexat kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzymen ist und daher nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelinteraktionen bei der Metabolisierung durch CYP450-Isoenzyme besitzt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid in zunehmender Dosierung führte zu einer verminderten Clearance von Pralatrexat (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pralatrexat hat keine signifikante inhibitorische Wirkung auf P-Glykoprotein (Pgp), Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP), den organischen Kationen-Transporter 2 (OCT2) oder die organischen Anionen-Transporter 1, 3 und P1B3 (OAT1, OAT3 und OATP1B3). Pralatrexat hatte eine schwach hemmende Wirkung auf den organischen Anionen-Transporter P1B1 (OATP1B1, 35% Hemmung bei 100 µM) und auf das Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein 2 (MRP2; IC50= 43,5 µM). Da Pralatrexat sich als potenter Inhibitor des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins 3 (MRP3; IC50 <0,3 µM), einem am Transport von Etoposid, Teniposid und Methotrexat beteiligten Transporter in der Leber, erwiesen hat, ist bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat Vorsicht geboten.
• +In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pralatrexat kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzymen ist und daher nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelinteraktionen bei der Metabolisierung durch CYP450-Isoenzyme besitzt (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid in zunehmender Dosierung führte zu einer verminderten Clearance von Pralatrexat (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Pralatrexat hat keine signifikante inhibitorische Wirkung auf P-Glykoprotein (Pgp), Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP), den organischen Kationen-Transporter 2 (OCT2) oder die organischen Anionen-Transporter 1, 3 und P1B3 (OAT1, OAT3 und OATP1B3). Pralatrexat hatte eine schwach hemmende Wirkung auf den organischen Anionen-Transporter P1B1 (OATP1B1, 35% Hemmung bei 100 µM) und auf das Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein 2 (MRP2; IC50= 43,5 µM). Da Pralatrexat sich als potenter Inhibitor des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins 3 (MRP3; IC50 <0,3 µM), einem am Transport von Etoposid, Teniposid und Methotrexat beteiligten Transporter in der Leber, erwiesen hat, ist bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat Vorsicht geboten.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pralatrexat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Andere Folsäureantagonisten der gleichen Klasse haben beim Menschen teratogene Effekte verursacht. Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung praktizieren, darf Folotyn nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn die Patientin während der Pralatrexat-Therapie schwanger wird, muss sie über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pralatrexat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Andere Folsäureantagonisten der gleichen Klasse haben beim Menschen teratogene Effekte verursacht. Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung praktizieren, darf Folotyn nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Wenn die Patientin während der Pralatrexat-Therapie schwanger wird, muss sie über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.
• -Folotyn darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»), anderenfalls sollte zuvor abgestillt werden.
• +Folotyn darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ), anderenfalls sollte zuvor abgestillt werden.
• -Weitere häufige unerwünschte Wirkungen Grad 3/4 waren Hautulcera, Infektionen, Anorexie, Dyspnoe, Erbrechen, Übelkeit, Schmerzen und Müdigkeit.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥ 1/1‘000 bis <1/100), selten (≥ 1/10‘000 bis <1/1‘000), sehr selten (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Weitere häufige unerwünschte Wirkungen Grad 3/4 waren Hautulcera, Infektionen, Anorexie, Dyspnoe, Erbrechen, Übelkeit, Schmerzen und Müdigkeit.
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥ 1/1‘000 bis <1/100), selten (≥ 1/10‘000 bis <1/1‘000), sehr selten (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
• +Gelegentlich:Tumorlyse-Syndrom.
• -Gelegentlich: Hypercalciämie.
• +Gelegentlich:Hypercalciämie.
• -Sehr häufig: Mukositis (68%), Erbrechen (21%), Diarrhö (17%), Übelkeit (33%), Obstipation (21%).
• -Häufig: Bauchschmerzen, Odynophagie, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Rektalblutung, Mundtrockenheit.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• +Sehr häufig:Mukositis (68%), Erbrechen (21%), Diarrhö (17%), Übelkeit (33%), Obstipation (21%).
• +Häufig:Bauchschmerzen, Odynophagie, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Rektalblutung, Mundtrockenheit.
• +Gelegentlich:Pankreatitis.
• -Häufig: Hepatosplenomegalie, Hyperbilirubinämie.
• +Häufig:Hepatosplenomegalie, Hyperbilirubinämie.
• -Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, toxische Dermatitis, Nachtschweiss.
• +Gelegentlich:exfoliative Dermatitis, toxische Dermatitis, Nachtschweiss.
• -Gelegentlich: Kostochondritis, Gelenkschwellung.
• +Gelegentlich:Kostochondritis, Gelenkschwellung.
• -Pralatrexat ist ein Folatantagonist, welcher über Bindung an Folattransporterproteine wie Reduced Folate-Carrier 1 (RFC-1) und als Substrat der Folylpolyglutamylsynthetase (FPGS) in den Tumorzellen akkumuliert und über Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR) zu einer Unterbrechung der DNA-Synthese mit nachfolgendem Tumorzelltod führt.
• +Pralatrexat ist ein Folatantagonist, welcher über Bindung an Folattransporterproteine wie Reduced Folate-Carrier 1 (RFC-1) und als Substrat der Folylpolyglutamylsynthetase (FPGS) in den Tumorzellen akkumuliert und über Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR) zu einer Unterbrechung der DNA-Synthese mit nachfolgendem Tumorzelltod führt.
• -In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1-12).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR], unbestätigte komplette Remission [Cru] und partielle Remission [PR]), beurteilt in einer unabhängigen zentralen Prüfung unter Verwendung der International-Workshop-Kriterien (IWC). Diese betrug 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10,1 Monate.
• -Bei etwa zwei Drittel der Patienten (63%, n= 69) gab es keinerlei Anzeichen für ein Ansprechen auf ihre zuletzt, vor Studieneintritt, erhaltene Therapie. Von diesen 69 Patienten sprachen 25% auf Pralatrexat an. Etwa ein Viertel der Patienten (24%, n= 26) hatte auf keine der vorhergehenden Therapien angesprochen. Von diesen 26 Patienten sprachen 19% auf Pralatrexat an.
• +In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1-12).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR], unbestätigte komplette Remission [Cru] und partielle Remission [PR]), beurteilt in einer unabhängigen zentralen Prüfung unter Verwendung der International-Workshop-Kriterien (IWC).Diese betrug 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10,1 Monate.
• +Bei etwa zwei Drittel der Patienten (63%, n= 69) gab es keinerlei Anzeichen für ein Ansprechen auf ihre zuletzt, vor Studieneintritt, erhaltene Therapie. Von diesen 69 Patienten sprachen 25% auf Pralatrexat an. Etwa ein Viertel der Patienten (24%, n= 26) hatte auf keine der vorhergehenden Therapien angesprochen. Von diesen 26 Patienten sprachen 19% auf Pralatrexat an.
• -Der durchschnittliche Cmax-Wert für Pralatrexat bei PTCL-Patienten beträgt 5,8 µg/ml und die durchschnittliche systemische Gesamtexposition (AUC(0-∞)) 268 µg/ml∙Min.
• +Der durchschnittliche Cmax-Wert für Pralatrexat bei PTCL-Patienten beträgt 5,8 µg/ml und die durchschnittliche systemische Gesamtexposition (AUC(0-∞)) 268 µg/ml-Min.
• -In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S-Diastereomer) bzw. 37 l (R-Diastereomer). Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
• +In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S-Diastereomer) bzw. 37 l (R-Diastereomer). Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
• -Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12-18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62-120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
• +Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12-18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62-120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
• -Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
• +Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
• -Folotyn wird unverdünnt als intravenöse Infusion über 3–5 Minuten angewendet. Die berechnete Dosis muss unter Einhaltung der aseptischen Technik auf eine Spritze aufgezogen und über den seitlichen Zugang einer intravenösen Leitung mit frei fliessender Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) angewendet werden. Für Folotyn ist keine andere Art der Anwendung zulässig.
• +Folotynwird unverdünnt als intravenöse Infusion über 3–5 Minuten angewendet. Die berechnete Dosis muss unter Einhaltung der aseptischen Technik auf eine Spritze aufgezogen und über den seitlichen Zugang einer intravenösen Leitung mit frei fliessender Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) angewendet werden. Für Folotyn ist keine andere Art der Anwendung zulässig.
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen können einmalig aus dem Kühlschrank genommen und bis zu 120 Stunden lang bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen können einmalig aus dem Kühlschrank genommen und bis zu 120 Stunden lang bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden.
• -1 Durchstechflasche zu 20 mg/1 ml Infusionslösung. (A)
• -1 Durchstechflasche zu 40 mg/2 ml Infusionslösung. (A)
• +1 Durchstechflasche zu 20 mg/1 ml Infusionslösung. (A)
• +1 Durchstechflasche zu 40 mg/2 ml Infusionslösung. (A)