• -Ältere Patienten: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen« und «Eigenschaften/Wirkungen»). Stribild sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Stribild sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
• +
• -·Antikonvulsiva, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat
• +·Antikonvulsiva: wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat
• -Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wurden Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Cobicistat kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der Kreatinin-Clearance bewirken, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Es gibt derzeit unzureichende Erkenntnisse über ein möglicherweise häufigeres Auftreten von Nierenfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Gabe von Tenofovir und Cobicistat im Vergleich zu Tenofovir ohne Cobicistat.
• -Bei vier von 701 Patienten, die im Rahmen der Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 über 48 Wochen hinweg Stribild erhielten, wurde über renale Ereignisse berichtet, bei denen die Laborbefunde auf eine Schädigung der proximalen Nierentubuli hindeuten, was zum Absetzen von Stribild führte. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte.
• -Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 48 Wochen Behandlung -13,9 ± 14,9 ml/min für Stribild, -1,6 ± 16,5 ml/min für EFV/FTC/TDF und -9,3 ± 15,8 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.
• +Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wurden Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Cobicistat kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der geschätzten Kreatinin-Clearance bewirken, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Es gibt derzeit unzureichende Erkenntnisse über ein möglicherweise häufigeres Auftreten von Nierenfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Gabe von Tenofovir und Cobicistat im Vergleich zu Tenofovir ohne Cobicistat.
• +In den doppelblinden klinischen Studien mit Stribild über 144 Wochen brachen 13 Patienten (1,9%) in der Stribild-Gruppe (n = 701) und acht Patienten (2,3%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe (n = 355) die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen ab. Von diesen Abbrüchen ereigneten sich zehn in der Stribild-Gruppe und zwei in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe während der ersten 96 Wochen. Die unter Stribild beobachteten Arten renaler unerwünschter Wirkungen deckten sich mit früheren Erfahrungen mit Tenofovirdisoproxilfumarat. Vier (0,6%) der mit Stribild behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von Stribild während der ersten 48 Wochen ab. Von Woche 48 bis Woche 144 wurden keine weiteren Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie gemeldet. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen renalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte. Drei (0,8%) der mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von ATV/r+FTC/TDF nach Woche 96 ab.
• +Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung -14,0 ± 16,6 ml/min für Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min für EFV/FTC/TDF und -9,8 ± 19,4 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.
• +Tenofovir ist strukturell eng mit Nukleosid-Analoga verwandt. Daher kann das Risiko einer Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten über 144 Wochen bei antiretroviral naiven Patienten weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie unter Tenofovirdisoproxilfumarat niedriger war als unter Stavudin, wenn es zusammen mit Lamivudin und Efavirenz angewendet wurde.
• +
• -Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• +Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• +Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• +
• -In der Phase-3-Studie GS-US-236-0103 war die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 in der Gruppe mit Stribild (n = 54) der Abnahme in der Gruppe mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir (ATV/r) plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) (n = 66) im Bereich der Lendenwirbelsäule (-2,6% versus -3,3%) und der Hüfte (-3,1% versus -3,9%) vergleichbar. In den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten bei 9 Patienten (1,3%) der Gruppe mit Stribild, 6 Patienten (1,7%) der Gruppe mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) und 6 Patienten (1,7%) der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe Knochenfrakturen auf.
• +In der Phase-3-Studie GS-US-236-0103 wurde die Knochenmineraldichte (BMD) in einer Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostetem Atazanavir [ATV/r] plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43% versus -3,68%) und an der Hüfte (-2,83% versus -3,77%). In den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in der Stribild-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat- (EFV/FTC/TDF-)Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe auf.
• -Cobicistat ist ein starker CYP3A-Inhibitor und ein CYP3A-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann die Clearance von Cobicistat vermindern und so zu erhöhten Cobicistat-Plasmakonzentrationen führen.
• -Elvitegravir wird durch CYP3A metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Aktivität von CYP3A induzieren, die Clearance von Elvitegravir erhöhen. Dadurch sinkt die Plasmakonzentration von Elvitegravir, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Stribild und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.
• +Cobicistat ist ein starker CYP3A-Inhibitor und ein CYP3A-Substrat. Cobicistat ist ausserdem ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 und wird in geringem Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert. Zu den Transportern, die durch Cobicistat gehemmt werden, zählen P-Glykoprotein (Pgp), BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann die Clearance von Cobicistat vermindern und so zu erhöhten Cobicistat-Plasmakonzentrationen führen.
• +Elvitegravir ist ein mässig starker Induktor und hat das Potenzial, CYP2C9 und/oder induzierbare UGT-Enzyme zu induzieren; daher kann es die Plasmakonzentration von Substraten dieser Enzyme verringern. Elvitegravir wird durch CYP3A und in geringem Ausmass durch UGT1A1 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Aktivität von CYP3A induzieren, die Clearance von Elvitegravir erhöhen. Dadurch sinkt die Plasmakonzentration von Elvitegravir, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Stribild und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einigen Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden oder durch P-Glycoprotein (P-gp) transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einigen Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden oder durch P-Glycoprotein (Pgp) transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe «Kontraindikationen»).
• -Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit den Wirkstoffen von Stribild einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Stribild auftreten können.
• +Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg um bedeutet, «↓» eine Abnahme um, «↔» keine Veränderung, «t.i.d.» dreimal täglich, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit den Wirkstoffen von Stribild einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Stribild auftreten können.
• - Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin1 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild
• - ANTIINFEKTIVA
• - Antimykotika
• - Ketoconazol (200 mg b.i.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)2 Elvitegravir: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild können die Konzentrationen von Ketoconazol und/oder Cobicistat ansteigen: ↑ Ketoconazol ↑ Cobicistat Bei Anwendung zusammen mit Stribild sollte die maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg pro Tag nicht überschreiten. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• - Itraconazol3 Voriconazol3 Posaconazol3 Fluconazol3 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Itraconazol, Posaconazol und Fluconazol ansteigen. Die Konzentrationen von Voriconazol können sich bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild erhöhen oder verringern: ↑ Itraconazol ↑ ↓ Voriconazol ↑ Posaconazol ↑ Fluconazol ↑ Cobicistat ↑ Elvitegravir Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild kann eine klinische Überwachung notwendig sein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Es wird empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Stribild zu begründen.
• - Antibiotika gegen Mykobakterien
• - Rifabutin (150 mg q.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat5 (150 mg q.d.) Rifampicin Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin, einem starken CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Rifabutin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-O-Desacetyl-Rifabutin AUC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384% Elvitegravir: AUC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Rifabutin oder Rifampicin ist kontraindiziert.
• - HCV-Proteaseinhibitoren
• - Boceprevir Telaprevir Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild wird nicht empfohlen.
• - Makrolidantibiotika
• - Clarithromycin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Konzentrationen von Clarithromycin und/oder Cobicistat beeinflussen: ↑ Clarithromycin ↑ Cobicistat ↑ Elvitegravir Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60-90 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Clarithromycin erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <90 ml/min wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit einer CrCl <60 ml/min sollten alternative Antibiotika in Betracht gezogen werden.
• - Telithromycin5 Erythromycin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Konzentrationen von Telithromycin, Erythromycin und/oder Cobicistat beeinflussen: ↑ Elvitegravir ↑ Erythromycin ↑ Telithromycin ↑ Cobicistat Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• - ANTIKONVULSIVA
• - Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Topiramat Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Oxcarbazepin kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann: ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und der CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Oxcarbazepin ist kontraindiziert.
• - Clonazepam Ethosuximid Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Clonazepam und Ethosuximid ansteigen: ↑ Clonazepam ↑ Ethosuximid Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• - GLUKOKORTIKOIDE
• - Dexamethason Fluticason Budesonid Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung von Fluticasonpropionat, Budesonid und Stribild wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko für systemische unerwünschte Wirkungen von Kortikosteroiden. ↑ Fluticason ↑ Budesonid Bei Anwendung zusammen mit Stribild sind alternative Kortikosteroide in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden und Stribild wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression). Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist kontraindiziert.
• - ANTAZIDA/ KALZIUM- UND EISENPRÄPARATE
• - Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (50 mg als Einzeldosis)/Ritonavir (100 mg als Einzeldosis) Elvitegravir (Antazida-Suspension nach ± 2 Stunden): AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir (gleichzeitige Verabreichung): AUC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47% Bei Anwendung mit Antazida fallen die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger aus, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH-Werts im Magen zurückzuführen ist. Es wird empfohlen, Stribild in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Antazida, Eisen- oder Kalziumpräparaten zu verabreichen. Für Informationen zu anderen Arzneimitteln, die die Magensäure verringern (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer), siehe «Interaktionen», Studien mit weiteren Arzneimitteln.
• - Eisen- und Kalziumpräparate Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. In Analogie zu Antazida-Suspensionen sind lokale Komplexbildungen möglich.
• - NARKOTISCHE ANALGETIKA
• - Methadon/Elvitegravir5/Cobicistat5 Methadon: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Cobicistat: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.
• - Methadon/Tenofovirdisoproxilfumarat Methadon: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
• - Buprenorphin/Naloxon/ Elvitegravir5/Cobicistat5 Buprenorphin: AUC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12% Naloxon: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Cobicistat: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• - Fentanyl, andere narkotische Analgetika (Hydrocodon, Oxycodon, Codein, Tramadol) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• - ORALE KONTRAZEPTIVA
• - Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/ Ethinylestradiol 0,025 mg q.d.)/ Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/ Cobicistat5 (150 mg q.d.)4 Norgestimat: AUC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108% Ethinylestradiol: AUC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einem Norgestimat/Ethinylestradiol-haltigen hormonellen oralen Kontrazeptivum führte zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und einem Anstieg von Norgestimat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und einem hormonellen Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten. Das hormonelle Kontrazeptivum sollte mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthalten. Die langfristigen Auswirkungen eines starken Anstiegs der Progesteron-Exposition sind unbekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und oralen Kontrazeptiva oder hormonellen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat oder weniger als 25 µg Ethinylestradiol enthalten, wurde nicht untersucht. Der Einsatz von Barriere-Methoden der Empfängnisverhütung oder anderen nicht-hormonellen Methoden sollte in Betracht gezogen werden.
• - ANTIARRHYTHMIKA
• - Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/Cobicistat5 (150 mg Mehrfachdosierung) Digoxin: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41% Bei kombinierter Anwendung von Digoxin und Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Digoxin-Konzentrationen empfohlen. Bei Patienten, die bei Beginn der Stribild-Therapie schon regelmässig Digoxin einnehmen, kann eine Verringerung der vorher üblichen Dosis erforderlich sein. Eine häufigere Kontrolle der Digoxin-Konzentration und ein Kontroll-EKG sind angezeigt.
• - Amiodaron Disopyramid5 Flecainid Systemisches Lidocain Mexiletin Propafenon Chinidin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen: ↑ Amiodaron ↑ Disopyramid ↑ Flecainid ↑ Systemisches Lidocain ↑ Mexiletin ↑ Propafenon ↑ Chinidin Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Stribild ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• - ANTIHYPERTONIKA
• - Metoprolol Timolol Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Betablocker ansteigen: ↑ Metoprolol ↑ Timolol Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit Stribild angewendet werden, wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• - Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin5 Nifedipin Verapamil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Kalziumkanalblocker ansteigen: ↑ Amlodipin ↑ Diltiazem ↑ Felodipin ↑ Nicardipin ↑ Nifedipin ↑ Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• - ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
• - Bosentan Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einer Verringerung der Exposition von Elvitegravir und/oder Cobicistat und zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führen: ↑ Bosentan ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Gabe von Stribild und des CYP3A-Induktoren Bosentan ist kontraindiziert. Es sind gegebenenfalls andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten in Betracht zu ziehen.
• - ANTIKOAGULANTIEN
• - Warfarin5 Acenocoumarol Phenprocoumon Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Warfarin-Konzentrationen beeinflussen: ↑ oder ↓ Warfarin ↑ oder ↓ Acenocoumarol ↑ oder ↓ Phenprocoumon Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Stribild ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung (Blutungsrisiko) empfohlen. Zusätzlich ist vor allem zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes (International Normalised Ratio) erforderlich.
• - Dabigatran Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild können die Dabigatran-Konzentrationen ansteigen. ↑ Dabigatran Die gleichzeitige Gabe von Stribild und Dabigatran ist kontraindiziert.
• - Rivaroxaban Apixaban Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Rivaroxaban-Konzentrationen beeinflussen. ↑ Rivaroxaban ↑ Apixaban Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Stribild wird nicht empfohlen. Die Hemmung von CYP3A und P-gp führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban oder Apixaban, was ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben kann.
• - INHALATIVE BETA-AGONISTEN
• - Salmeterol Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen (QT-Verlängerungen, Arrhythmien) verbunden ist: ↑ Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Stribild wird nicht empfohlen.
• - HMG-COA-REDUKTASEHEMMER
• - Rosuvastatin (10 mg als Einzeldosis)/ Elvitegravir5 (150 mg als Einzeldosis)/ Cobicistat5 (150 mg als Einzeldosis) Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rosuvastatin: AUC: ↑ 38% Cmin: Nicht bewertet Cmax: ↑ 89% Bei gleichzeitiger Anwendung von Rosuvastatin und Stribild soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Rosuvastatin beginnen.
• - Atorvastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat können die Atorvastatin-Konzentrationen ansteigen: ↑ Atorvastatin Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigstmöglichen Dosis von Atorvastatin beginnen.
• - Simvastatin Lovastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. ↑ Simvastatin ↑ Lovastatin Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin oder Lovastatin mit Stribild ist kontraindiziert.
• - PHOSPHODIESTERASE-5-HEMMER (PDE-5-HEMMER)
• - Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. PDE-5-Hemmer werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führen, was PDE-5-Hemmer assoziierte unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann: ↑ Sildenafil ↑ Tadalafil ↑ Vardenafil Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist Vorsicht geboten, einschliesslich einer eventuellen Dosisreduktion. Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion wird empfohlen, eine Einzeldosis von maximal 25 mg Sildenafil innerhalb von 48 Stunden bzw. eine Einzeldosis von maximal 10 mg Tadalafil innerhalb von 72 Stunden mit Stribild anzuwenden. Die gleichzeitige Gabe von Stribild und Vardenafil ist kontraindiziert.
• - ANALEPTIKA
• - Modafinil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann: ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Bei Anwendung zusammen mit Stribild sind alternative Analeptika in Betracht zu ziehen.
• - ANTIDEPRESSIVA
• - Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) Trizyklische Antidepressiva Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antidepressiva ansteigen: ↑ Trizyklische Antidepressiva ↑ SSRIs Bei den meisten Wirkstoffen aus der Arzneimittelklasse der SSRIs kann eine schrittweise Dosisanpassung erforderlich sein. Bei kombinierter Anwendung von Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen empfohlen.
• - Trazodon5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Trazodon-Konzentrationen ansteigen: ↑ Trazodon Bei Anwendung von Trazodon zusammen mit Stribild ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Bei kombinierter Anwendung von Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen empfohlen.
• - IMMUNSUPPRESSIVA
• - Cyclosporin5 Sirolimus Tacrolimus Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Bei Anwendung zusammen mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva sehr stark ansteigen: ↑ Cyclosporin ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist grosse Vorsicht geboten und es ist eine klinische Überwachung und eine Überwachung der Konzentrationen und eine zumindest anfängliche Dosisreduktion erforderlich.
• - NEUROLEPTIKA
• - Perphenazin Pimozid5 Risperidon Thioridazin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Pimozid wird primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Pimozid-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist: ↑ Perphenazin ↑ Pimozid ↑ Risperidon ↑ Thioridazin Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Pimozid ist kontraindiziert. Bei anderen Neuroleptika ist bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Stribild eine Dosisreduktion des Neuroleptikums und eine Überwachung der Konzentrationen zu erwägen.
• - SEDATIVA/HYPNOTIKA
• - Buspiron5 Clorazepat Diazepam Estazolam5 Flurazepam Oral verabreichtes Midazolam Triazolam Zolpidem Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Midazolam und Triazolam werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist: ↑ Buspiron ↑ Clorazepat ↑ Diazepam ↑ Estazolam ↑ Flurazepam ↑ Oral verabreichtes Midazolam ↑ Triazolam ↑ Zolpidem Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit oral verabreichtem Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam und Flurazepam ist kontraindiziert. Bei den anderen Sedativa/Hypnotika kann eine Dosisreduktion erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen. Bei Kombinationen mit Stribild soll wegen einer möglichen verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden.
• - GICHTMITTEL
• - Colchicin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen: ↑ Colchicin Eine Dosisreduktion von Colchicin kann erforderlich sein. Stribild sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht gleichzeitig mit Colchicin angewendet werden.
• - ZYTOSTATIKA UND HEMMSTOFFE DER TYROSINKINASE
• - Dasatinib Imatinib Nilotinib Sorafenib Sunitinib Cyclophosphamid Etoposid Ifosfamid Paclitaxel Tamoxifen Vincristin Vinblastin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Cobicistat kann durch die Hemmung des CYP3A und/oder des P-gp zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen und damit einem verstärkten Risiko einer Toxizität. Die gleichzeitige Verabreichung von Stribild sollte mit Vorsicht erfolgen und eine verstärkte klinische Überwachung wird empfohlen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• +Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin1 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild
• +ANTIINFEKTIVA
• +Antimykotika
• +Ketoconazol (200 mg b.i.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)2 Elvitegravir: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild können die Konzentrationen von Ketoconazol und/oder Cobicistat ansteigen: ↑ Ketoconazol ↑ Cobicistat Bei Anwendung zusammen mit Stribild sollte die maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg pro Tag nicht überschreiten. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Itraconazol3 Voriconazol3 Posaconazol3 Fluconazol3 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Itraconazol, Posaconazol und Fluconazol ansteigen. Die Konzentrationen von Voriconazol können sich bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild erhöhen oder verringern: ↑ Itraconazol ↑ ↓ Voriconazol ↑ Posaconazol ↑ Fluconazol ↑ Cobicistat ↑ Elvitegravir Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild kann eine klinische Überwachung notwendig sein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.Es wird empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Stribild zu begründen.
• +Antibiotika gegen Mykobakterien
• +Rifabutin (150 mg alle zwei Tage)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat5 (150 mg q.d.) Rifampicin Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin, einem starken CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Rifabutin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-Desacetyl-Rifabutin AUC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384%Elvitegravir: AUC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Rifabutin oder Rifampicin ist kontraindiziert.
• +HCV-Proteaseinhibitoren
• +Telaprevir (750 mg t.i.d.)/ Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4 Telaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 29% Cmax: ↔Cobicistat: AUC: ↔ Cmin: ↑ 232% Cmax: ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Telaprevir ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Boceprevir Interaktionen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild wird nicht empfohlen.
• +Makrolidantibiotika
• +Clarithromycin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Konzentrationen von Clarithromycin und/oder Cobicistat beeinflussen: ↑ Clarithromycin ↑ Cobicistat ↑ Elvitegravir Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60-90 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Clarithromycin erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <90 ml/min wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit einer CrCl <60 ml/min sollten alternative Antibiotika in Betracht gezogen werden.
• +Telithromycin5 Erythromycin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Konzentrationen von Telithromycin, Erythromycin und/oder Cobicistat beeinflussen: ↑ Elvitegravir ↑ Erythromycin ↑ Telithromycin ↑ Cobicistat Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +ANTIKONVULSIVA
• +Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Topiramat Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Oxcarbazepin kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann: ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und der CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Oxcarbazepin ist kontraindiziert.
• +Clonazepam Ethosuximid Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Clonazepam und Ethosuximid ansteigen: ↑ Clonazepam ↑ Ethosuximid Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +GLUKOKORTIKOIDE
• +Dexamethason Fluticason Budesonid Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. ↓ Elvitegravir ↓ CobicistatDie gleichzeitige Anwendung von Fluticasonpropionat, Budesonid und Stribild wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko für systemische unerwünschte Wirkungen von Kortikosteroiden. ↑ Fluticason ↑ Budesonid Bei Anwendung zusammen mit Stribild sind alternative Kortikosteroide in Betracht zu ziehen.Die Anwendung von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden und Stribild wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression).Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist kontraindiziert.
• +ANTAZIDA/KALZIUM- UND EISENPRÄPARATE
• +Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (50 mg als Einzeldosis)/Ritonavir (100 mg als Einzeldosis) Elvitegravir (Antazida-Suspension nach ± 2 Stunden): AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Elvitegravir (gleichzeitige Verabreichung): AUC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47% Bei Anwendung mit Antazida fallen die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger aus, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH-Werts im Magen zurückzuführen ist. Es wird empfohlen, Stribild in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Antazida, Eisen- oder Kalziumpräparaten zu verabreichen.Für Informationen zu anderen Arzneimitteln, die die Magensäure verringern (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer), siehe «Interaktionen», Studien mit weiteren Arzneimitteln.
• +Eisen- und Kalziumpräparate Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. In Analogie zu Antazida-Suspensionen sind lokale Komplexbildungen möglich.
• +ORALE ANTIDIABETIKA
• +Metformin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Cobicistat bewirkt eine reversible Hemmung von MATE1, und die Metformin-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ansteigen. Bei Patienten, die gleichzeitig Stribild einnehmen, werden die sorgfältige Überwachung des Patienten und die Anpassung der Metformin-Dosis empfohlen.
• +NARKOTISCHE ANALGETIKA
• +Methadon/Elvitegravir5/Cobicistat5 Methadon: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Cobicistat: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.
• +Methadon/Tenofovirdisoproxilfumarat Methadon: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofovir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
• +Buprenorphin/Naloxon/ Elvitegravir5/Cobicistat5 Buprenorphin: AUC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12%Naloxon: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28%Cobicistat: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Fentanyl, andere narkotische Analgetika (Hydrocodon, Oxycodon, Codein, Tramadol) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +ORALE KONTRAZEPTIVA
• +Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/Ethinylestradiol 0,025 mg q.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/ Cobicistat5 (150 mg q.d.)4 Norgestimat: AUC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108%Ethinylestradiol: AUC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einem Norgestimat/Ethinylestradiol-haltigen hormonellen oralen Kontrazeptivum führte zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und einem Anstieg von Norgestimat.Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und einem hormonellen Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten. Das hormonelle Kontrazeptivum sollte mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthalten.Die langfristigen Auswirkungen eines starken Anstiegs der Progesteron-Exposition sind unbekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und oralen Kontrazeptiva oder hormonellen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat oder weniger als 25 µg Ethinylestradiol enthalten, wurde nicht untersucht.Der Einsatz von Barriere-Methoden der Empfängnisverhütung oder anderen nicht-hormonellen Methoden sollte in Betracht gezogen werden.
• +ANTIARRHYTHMIKA
• +Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/Cobicistat5 (150 mg Mehrfachdosierung) Digoxin: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41% Bei kombinierter Anwendung von Digoxin und Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Digoxin-Konzentrationen empfohlen. Bei Patienten, die bei Beginn der Stribild-Therapie schon regelmässig Digoxin einnehmen, kann eine Verringerung der vorher üblichen Dosis erforderlich sein. Eine häufigere Kontrolle der Digoxin-Konzentration und ein Kontroll-EKG sind angezeigt.
• +Amiodaron Disopyramid5 Flecainid Systemisches Lidocain Mexiletin Propafenon Chinidin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen: ↑ Amiodaron ↑ Disopyramid ↑ Flecainid ↑ Systemisches Lidocain ↑ Mexiletin ↑ Propafenon ↑ Chinidin Bei gleichzeitiger Anwendung von Disopyramid, Flecainid, systemischem Lidocain, Mexiletin oder Propafenon mit Stribild ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Amiodaron oder Chinidin ist kontraindiziert.
• +ANTIHYPERTONIKA
• +Metoprolol Timolol Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Betablocker ansteigen: ↑ Metoprolol ↑ Timolol Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit Stribild angewendet werden, wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• +Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin5 Nifedipin Verapamil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Kalziumkanalblocker ansteigen: ↑ Amlodipin ↑ Diltiazem ↑ Felodipin ↑ Nicardipin ↑ Nifedipin ↑ Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• +ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
• +Bosentan Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einer Verringerung der Exposition von Elvitegravir und/oder Cobicistat und zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen: ↑ Bosentan ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und des CYP3A-Induktors Bosentan ist kontraindiziert. Es sind gegebenenfalls andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten in Betracht zu ziehen.
• +ANTIKOAGULANTIEN
• +Warfarin5 Acenocoumarol Phenprocoumon Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Warfarin-Konzentrationen beeinflussen: ↑ oder ↓ Warfarin ↑ oder ↓ Acenocoumarol ↑ oder ↓ Phenprocoumon Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Stribild ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung (Blutungsrisiko) empfohlen. Zusätzlich ist vor allem zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes (International Normalised Ratio) erforderlich.
• +Dabigatran Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild können die Dabigatran-Konzentrationen ansteigen. ↑ Dabigatran Die gleichzeitige Gabe von Stribild und Dabigatran ist kontraindiziert.
• +Rivaroxaban Apixaban Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann die Rivaroxaban-Konzentrationen beeinflussen. ↑ Rivaroxaban ↑ Apixaban Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Stribild wird nicht empfohlen. Die Hemmung von CYP3A und Pgp führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban oder Apixaban, was ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben kann.
• +INHALATIVE BETA-AGONISTEN
• +Salmeterol Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen (QT-Verlängerungen, Arrhythmien) verbunden ist: ↑ Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Stribild wird nicht empfohlen.
• +HMG-COA-REDUKTASEHEMMER
• +Rosuvastatin (10 mg als Einzeldosis)/ Elvitegravir5 (150 mg als Einzeldosis)/ Cobicistat5 (150 mg als Einzeldosis) Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔Rosuvastatin: AUC: ↑ 38% Cmin: ↑ 43% Cmax: ↑ 89% Bei gleichzeitiger Anwendung von Rosuvastatin und Stribild soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Rosuvastatin beginnen.
• +Atorvastatin Pitavastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat können die Atorvastatin- und Pitavastatin-Konzentrationen ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Stribild wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte die niedrigst mögliche Dosis Atorvastatin unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit angewendet werden.Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Pitavastatin ist Vorsicht geboten.
• +Pravastatin Fluvastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat steigen die Konzentrationen dieser HMG-CoA-Reduktasehemmer voraussichtlich vorübergehend an. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin und Stribild soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Pravastatin oder Fluvastatin beginnen.
• +Simvastatin Lovastatin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. ↑ Simvastatin ↑ Lovastatin Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Stribild ist kontraindiziert.
• +PHOSPHODIESTERASE-5-HEMMER (PDE-5-HEMMER)
• +Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.PDE-5-Hemmer werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führen, was PDE-5-Hemmer assoziierte unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann:↑ Sildenafil ↑ Tadalafil ↑ Vardenafil Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert.Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist Vorsicht geboten, einschliesslich einer eventuellen Dosisreduktion.Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion wird empfohlen, eine Einzeldosis von maximal 25 mg Sildenafil innerhalb von 48 Stunden bzw. eine Einzeldosis von maximal 10 mg Tadalafil innerhalb von 72 Stunden mit Stribild anzuwenden. Die gleichzeitige Gabe von Stribild und Vardenafil ist kontraindiziert.
• +ANALEPTIKA
• +Modafinil Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann: ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.Bei Anwendung zusammen mit Stribild sind alternative Analeptika in Betracht zu ziehen.
• +ANTIDEPRESSIVA
• +Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) Trizyklische Antidepressiva Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antidepressiva ansteigen: ↑ Trizyklische Antidepressiva ↑ SSRIs Bei den meisten Wirkstoffen aus der Arzneimittelklasse der SSRIs kann eine schrittweise Dosisanpassung erforderlich sein.Bei kombinierter Anwendung von Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen empfohlen.
• +Trazodon5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Trazodon-Konzentrationen ansteigen: ↑ Trazodon Bei Anwendung von Trazodon zusammen mit Stribild ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.Bei kombinierter Anwendung von Stribild wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen empfohlen.
• +IMMUNSUPPRESSIVA
• +Cyclosporin5 Sirolimus Tacrolimus Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Bei Anwendung zusammen mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva sehr stark ansteigen: ↑ Cyclosporin ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist grosse Vorsicht geboten und es ist eine klinische Überwachung und eine Überwachung der Konzentrationen und eine zumindest anfängliche Dosisreduktion erforderlich.
• +NEUROLEPTIKA
• +Perphenazin Pimozid5 Risperidon Thioridazin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Pimozid wird primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Pimozid-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist: ↑ Perphenazin ↑ Pimozid ↑ Risperidon ↑ Thioridazin Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Pimozid ist kontraindiziert. Bei anderen Neuroleptika ist bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Stribild eine Dosisreduktion des Neuroleptikums und eine Überwachung der Konzentrationen zu erwägen.
• +SEDATIVA/HYPNOTIKA
• +Buspiron5 Clorazepat Diazepam Estazolam5 Flurazepam Oral verabreichtes Midazolam Triazolam Zolpidem Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Midazolam und Triazolam werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist: ↑ Buspiron ↑ Clorazepat ↑ Diazepam ↑ Estazolam ↑ Flurazepam ↑ Oral verabreichtes Midazolam ↑ Triazolam ↑ Zolpidem Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit oral verabreichtem Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam und Flurazepam ist kontraindiziert. Bei den anderen Sedativa/Hypnotika kann eine Dosisreduktion erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen.Bei Kombinationen mit Stribild soll wegen einer möglichen verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden.
• +GICHTMITTEL
• +Colchicin5 Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht.Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen: ↑ Colchicin Eine Dosisreduktion von Colchicin kann erforderlich sein. Stribild sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht gleichzeitig mit Colchicin angewendet werden.
• +ZYTOSTATIKA UND HEMMSTOFFE DER TYROSINKINASE
• +Dasatinib Imatinib Nilotinib Sorafenib Sunitinib Cyclophosphamid Etoposid Ifosfamid Paclitaxel Tamoxifen Vincristin Vinblastin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Stribild wurden nicht untersucht. Cobicistat kann durch die Hemmung des CYP3A und/oder des Pgp zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen und damit einem verstärkten Risiko einer Toxizität. Die gleichzeitige Verabreichung von Stribild sollte mit Vorsicht erfolgen und eine verstärkte klinische Überwachung wird empfohlen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• -Bisher liegen keine oder limitierte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Stribild bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgängen) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin.
• -Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen keine oder limitierte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Stribild bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgängen) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fötale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin.
• +Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Stribild in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (16%) und Diarrhö (12%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Stribild in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (16%) und Diarrhö (12%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 über 144 Wochen).
• -Die in den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 beobachteten unerwünschten Wirkungen von Stribild sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Zusätzliche unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung, wenn mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet, sind in der nachfolgenden Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• -Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Stribild assoziierten unerwünschten Wirkungen auf Basis der Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103
• - Häufigkeit1 Stribild
• - Psychiatrische Störungen:
• - Häufig Depression, Schlaflosigkeit, abnorme Träume
• - Gelegentlich Suizidgedanken und Suizidversuch bei Patienten mit vorbestehender Depression oder psychiatrischer Erkrankung
• - Nervensystem:
• - Sehr häufig Kopfschmerzen (14,6%)
• - Häufig Schwindelgefühl
• - Gastrointestinale Störungen:
• - Sehr häufig Diarrhö (22,4%), Übelkeit (20,3%)
• - Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz
• - Haut:
• - Häufig Exanthem
• - Niere und Harnwege:
• - Gelegentlich Nierenversagen2, erworbenes Fanconi-Syndrom2, erhöhtes Kreatinin im Blut2
• - Allgemeine Störungen:
• - Sehr häufig Müdigkeit (12,8%)
• +Die in den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 beobachteten unerwünschten Wirkungen von Stribild sowie die unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und nach der höchsten beobachteten Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• +Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Stribild assoziierten unerwünschten Wirkungen auf Basis der Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 sowie der unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• +Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Häufig: Neutropenie1
• +Gelegentlich: Anämie1,2
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Häufig: Allergische Reaktion1
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Sehr häufig: Hypophosphatämie (12%)1,3
• +Häufig: Hyperglykämie1, Hypertriglyzeridämie1, verminderter Appetit
• +Gelegentlich: Hypokaliämie1,3
• +Selten: Laktatazidose1,4
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Träume
• +Gelegentlich: Suizidgedanken und Suizidversuch (bei Patienten mit vorbestehender Depression oder psychiatrischer Erkrankung), Depression
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%), Schwindelgefühl (13%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Sehr häufig: Diarrhö (23%), Erbrechen (10%), Übelkeit (20%)
• +Häufig: Erhöhte Amylasen einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase1, erhöhte Serum-Lipase1, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Bauchaufblähung1, Flatulenz
• +Gelegentlich: Pankreatitis1,4
• +Affektionen der Leber und Gallenblase:
• +Häufig: Erhöhte Transaminasewerte1, Hyperbilirubinämie1
• +Selten: Hepatosteatose1,4, Hepatitis1
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Häufig: Vesikulobullöses Exanthem1, pustulöses Exanthem1, makulopapulöses Exanthem1, Pruritus1, Urtikaria1, Exanthem, Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung)1,2
• +Gelegentlich: Angioödem1
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Erhöhte Kreatinkinase (10%)1
• +Gelegentlich: Rhabdomyolyse1,3, Muskelschwäche1,3
• +Selten: Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen)1,3,5, Myopathie1,3
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut4
• +Gelegentlich: Nierenversagen4, proximale renale Tubulopathie einschliesslich erworbenes Fanconi-Syndrom4, Proteinurie
• +Selten: Akute tubuläre Nekrose1, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis)1,5, nephrogener Diabetes insipidus1
• +Allgemeine Erkrankungen:
• +Häufig: Schmerzen1, Asthenie1, Müdigkeit
• -1 Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf allen unerwünschten Wirkungen, die im Verlauf der Behandlung auftraten, unabhängig davon, ob der Prüfarzt deren Auftreten mit der Studienmedikation in Verbindung brachte oder nicht.
• -2 Weitere Einzelheiten siehe Abschnitt unten.
• -Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der zusätzlichen unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung, wenn mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet
• - Häufigkeit Emtricitabin Tenofovirdisoproxilfumarat
• - Blut- und Lymphsystem:
• - Häufig Neutropenie
• - Gelegentlich Anämie1
• - Immunsystem:
• - Häufig Allergische Reaktion
• - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• - Sehr häufig Hypophosphatämie (12%)2
• - Häufig Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie
• - Gelegentlich Hypokaliämie2
• - Selten Laktatazidose3
• - Gastrointestinale Störungen:
• - Häufig Erhöhte Amylasen einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase, erhöhte Serum-Lipase Bauchaufblähung
• - Gelegentlich Pankreatitis3
• - Leber und Galle:
• - Häufig Erhöhte Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Hyperbilirubinämie Erhöhte Transaminasewerte
• - Selten Hepatosteatose3, Hepatitis
• - Haut:
• - Häufig Vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung)1
• - Gelegentlich Angioödem4
• - Selten Angioödem
• - Muskelskelettsystem:
• - Sehr häufig Erhöhte Kreatinkinase (10,2 %)
• - Gelegentlich Rhabdomyolyse2, Muskelschwäche3
• - Selten Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen)2,4, Myopathie2
• - Niere und Harnwege:
• - Gelegentlich Erhöhtes Kreatinin, Proteinurie
• - Selten Nierenversagen (akut und chronisch), akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie einschliesslich Fanconi-Syndrom, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis)4, nephrogener Diabetes insipidus
• - Allgemeine Störungen:
• - Sehr häufig Asthenie (11,2%)
• - Häufig Schmerzen, Asthenie
• -
• -1 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung).
• -2 Diese unerwünschte Wirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.
• -3 Weitere Einzelheiten siehe unten.
• -4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1'563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (n = 7'319).
• -Nierenfunktionsstörung: Da Stribild Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei vier von 701 Patienten, die im Rahmen der Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 über 48 Wochen hinweg Stribild erhielten, wurde über renale Ereignisse berichtet, bei denen die Laborbefunde auf eine Schädigung der proximalen Nierentubuli hindeuten, was zum Absetzen von Stribild führte. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 48 Wochen Behandlung -13,9 ± 14,9 ml/min für Stribild, -1,6 ± 16,5 ml/min für EFV/FTC/TDF und -9,3 ± 15,8 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.
• +1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien zu Stribild beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet, wenn diese mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurden.
• +2 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung).
• +3 Diese unerwünschte Wirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.
• +4 Weitere Einzelheiten siehe Abschnitt unten.
• +5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder im sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1'563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (n = 7'319).
• +Nierenfunktionsstörung: Da Stribild Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den doppelblinden klinischen Studien mit Stribild über 144 Wochen brachen 13 Patienten (1,9%) in der Stribild-Gruppe (n = 701) und acht Patienten (2,3%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe (n = 355) die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen ab. Von diesen Abbrüchen ereigneten sich zehn in der Stribild-Gruppe und zwei in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe während der ersten 96 Wochen. Die unter Stribild beobachteten Arten renaler unerwünschter Wirkungen deckten sich mit früheren Erfahrungen mit Tenofovirdisoproxilfumarat. Vier (0,6%) der mit Stribild behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von Stribild während der ersten 48 Wochen ab. Von Woche 48 bis Woche 144 wurden keine weiteren Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie gemeldet. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen renalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte. Drei (0,8%) der mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von ATV/r+FTC/TDF nach Woche 96 ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung -14,0 ± 16,6 ml/min für Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min für EFV/FTC/TDF und -9,8 ± 19,4 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Zellkultur
• -Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Mutation an der Reversen Transkriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir, Stavudin oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden.
• +Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution in der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution in der Reversen Transkriptase. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkriptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.
• +Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir, Stavudin oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden.
• -HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Mutationen T66I, E92Q und Q148R der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Mutationen der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet. Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Mutationen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.
• -Abhängig von der Art und Anzahl von Mutationen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Raltegravir. Viren, die die Mutation T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen.
• +HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Substitutionen T66I, E92Q und Q148R in der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Substitutionen in der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet. Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Substitutionen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.
• +Abhängig von der Art und Anzahl von Substitutionen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Raltegravir. Viren, die die Substitutionen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen.
• -Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten:
• -In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Stribild in den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 erhielten, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten virologischen Versagen oder mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Ab Woche 48 wurde gegenüber Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir die Entwicklung von 1 oder mehreren primären resistenz-assoziierten Substitutionen bei 13 von 25 Patienten beobachtet, mit auswertbaren genotypischen Daten der gepaarten Isolate bei Studienbeginn und der Isolate bei Therapieversagen mit Stribild (1,9%, 13/701 Patienten). Die meist vorkommenden Substitutionen waren M184V/I (n = 12) und K65R (n = 4) bei der Reversen Transkriptase und T66I (n = 2), E92Q (n = 8), Q148R (n = 3) und N155H (n = 3) bei der Integrase. Weitere Mutationen bei der Integrase, die zusätzlich zur primären INSTI-Resistenzmutation jeweils in Einzelfällen auftraten, waren H51Y, L68V, G140C, S153A und E157Q. Bei den meisten Patienten, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, traten Resistenzmutationen gegenüber Emtricitabin sowie Elvitegravir auf. In Phänotyp-Analysen von Patienten aus der Gruppe der Resistenzanalyse wiesen 11/25 (44%) der Patienten HIV-1-Isolate mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir auf, während 12/25 (48%) eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und 2/25 (8%) eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir aufwiesen.
• +Resistenz bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten:
• +In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Stribild in den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 bis einschliesslich Woche 144 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem bestätigten virologischen Versagen oder mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, in Woche 96, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Ab Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Stribild-Therapieversagen bei 18 der 42 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofovir-Resistenz assoziierter Substitutionen festgestellt (2,6%; 18/701 Patienten). Von diesen 18 Patienten, die eine Virusresistenz entwickelten, entwickelten 13 die Resistenz bis Woche 48, drei zwischen Woche 48 und Woche 96 und zwei zwischen Woche 96 und Woche 144 der Behandlung. Es traten folgende Substitutionen auf: M184V/I (n = 17) und K65R (n = 5) in der Reversen Transkriptase und E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) und T97A (n = 1) in der Integrase. Weitere Substitutionen in der Integrase, die zusätzlich zu einer primären INSTI-Resistenz-Substitution jeweils in Einzelfällen auftraten, waren H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q und G163R. Die meisten Patienten, die eine Resistenz-Substitution gegen Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Substitutionen gegen sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir. Die Phänotyp-Analyse der Isolate von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 13/42 Patienten (31%) HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir, bei 17/42 Patienten (40%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und bei 2/42 Patienten (5%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.
• +In der Studie GS-US-236-0103 wiesen 27 der mit Stribild behandelten Patienten zu Studienbeginn HIV-1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution in der Reversen Transkriptase auf; bei ihnen wurde ein vergleichbarer virologischer Behandlungserfolg (82% in Woche 144) erzielt wie in der Gesamtpopulation (78%), und es trat keine behandlungsbedingte Resistenz des HIV-1 gegen Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir auf.
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Stribild basiert auf der Analyse von 48-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten (n = 1'408).
• +Der Nachweis der Wirksamkeit von Stribild basiert auf der Analyse von 144-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten (n = 1'408).
• -Tabelle 4 bzw. 5 zeigen die Werte bei Studienbeginn und Behandlungsergebnisse in Woche 48 der beiden Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103.
• -Tabelle 4: Demographische Charakteristika und Werte bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1infizierten erwachsenen Patienten der Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103
• - Studie GS-US-236-0102 Studie GS-US-236-0103
• - Stribild n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/TDF n = 355
• - Demographische Charakteristika
• - Medianes Alter, Jahre (Bereich) 38,0 (18-67) 38,0 (19-72)
• - Geschlecht
• - Männlich 89% 90%
• - Weiblich 11% 10%
• - Ethnische Zugehörigkeit
• - Weiss 63% 74%
• - Farbig/afro- amerikanisch 28% 17%
• - Asiatisch 2% 5%
• - Andere 7% 4%
• - Krankheitsparameter bei Studienbeginna
• - Medianer Wert der Plasma HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Bereich) log10 Kopien/ml 4,8 (2,6-6,5) 4,8 (1,7-6,6)
• - Prozentsatz der Patienten mit Viruslast >100'000 Kopien/ml 33 40
• - Mediane CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn (Bereich), Zellen/mm3 386 (3-1'348) 370 (5-1'132)
• - Prozentsatz der Patienten mit CD4+-Zellzahlen <200 Zellen/mm3 13 13
• +Tabelle 3 bzw. 4 zeigen die Werte bei Studienbeginn und Behandlungsergebnisse der beiden Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103.
• +Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1infizierten erwachsenen Patienten der Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103
• + Studie GS-US-236-0102 Studie GS-US-236-0103
• +Stribild n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/TDF n = 355
• +Demographische Charakteristika
• +Alter in Jahren, Mittelwert (Bereich) 38,0 (18-67) 38,0 (19-72)
• +Geschlecht
• +Männlich 89% 90%
• +Weiblich 11% 10%
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Weiss 63% 74%
• +Farbig/afro-amerikanisch 28% 17%
• +Asiatisch 2% 5%
• +Andere 7% 4%
• +Krankheitsparameter bei Studienbeginna
• +Mittelwert der Plasma HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Bereich) log10 Kopien/ml 4,8 (2,6-6,5) 4,8 (1,7-6,6)
• +Prozentsatz der Patienten mit Viruslast >100'000 Kopien/ml 33 40
• +Mittelwert der CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn (Bereich), Zellen/mm3 386 (3-1'348) 370 (5-1'132)
• +Prozentsatz der Patienten mit CD4+-Zellzahlen ≤200 Zellen/mm3 13 13
• -Tabelle 5: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 in Woche 48 a
• - Studie GS-US-236-0102 Studie GS-US-236-0103
• - Stribild n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/TDF n = 355
• - Virologischer Erfolg HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 88% 84% 90% 87%
• - Unterschiede in der Behandlung 3,6% (95% KI = -1,6%, 8,8%) 3,0% (95% KI = -1,9%, 7,8%)
• - Virologisches Versagenb 7% 7% 5% 5%
• - Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall
• - Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Wirkungen (UW) oder Tod abgesetztc 3% 5% 3% 5%
• - Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mld 2% 3% 2% 3%
• - Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% 0% 0% 0%
• +Tabelle 4: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 in Woche 48a und in Woche 144b («Snapshot-Analyse»)
• + Woche 48 Woche 144
• +Studie GS-US-236-0102 Studie GS-US-236-0103 Studie GS-US-236-0102 Studie GS-US-236-0103
• +Stribild n = 348 EFV/ FTC/ TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/ TDF n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/ TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/ TDF n = 355
• +Virologischer Erfolg HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 88% 84% 90% 87% 80% 75% 78% 75%
• +Unterschiede in der Behandlung 3,6% (95% KI = -1,6%, 8,8%) 3,0% (95% KI = -1,9%, 7,8%) 4,9% (95% Kl = -1,3%, 11,1%) 3,1% (95% Kl = -3,2%, 9,4%)
• +Virologisches Versagenc 7% 7% 5% 5% 7% 10% 8% 7%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48- oder Woche-144-Zeitintervall
• +Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Wirkungen (UW) oder Tod abgesetztd 3% 5% 3% 5% 6% 8% 6% 8%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 2% 3% 2% 3% 5% 7% 8% 9%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% 0% 0% 0% 1% 0% 1% 1%
• -a. Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).
• -b. Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall, Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten, Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -c. Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Woche-48-Zeitintervall die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -d. Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• +a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).
• +b Das Woche-144-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1'050 (inklusive).
• +c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-144-Zeitintervall, Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten, Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• +e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• -In der Studie GS-US-236-0102 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 239 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 206 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In der Studie GS-US-236-0103 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 207 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 211 Zellen/mm3 bei mit ATV/r + FTC/TDF behandelten Patienten.
• +In der Studie GS-US-236-0102 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 239 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 206 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 321 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 300 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In der Studie GS-US-236-0103 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 207 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 211 Zellen/mm3 bei mit ATV/r + FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 280 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 293 Zellen/mm3 bei mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten.
• -Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Stribild zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 373 kcal, 20 % Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer erhöhten Elvitegravir- und Tenofovir-Exposition. Bei Elvitegravir führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 22% bzw. 36%, während eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 56% bzw. 91% führte. Die Cmax- und AUC-Werte von Tenofovir erhöhten sich bei einer leichten Mahlzeit um 20% bzw. 25%, während bei einer fettreichen Mahlzeit der Cmax-Wert unverändert blieb und sich der AUC-Wert um 25% erhöhte. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax- und AUC-Werte um 24% bzw. 18 % kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch leichte oder fettreiche Mahlzeiten unverändert.
• +Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Stribild zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 373 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer erhöhten Elvitegravir- und Tenofovir-Exposition. Bei Elvitegravir führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 22% bzw. 36%, während eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 56% bzw. 91% führte. Die Cmax- und AUC-Werte von Tenofovir erhöhten sich bei einer leichten Mahlzeit um 20% bzw. 25%, während bei einer fettreichen Mahlzeit der Cmax-Wert unverändert blieb und sich der AUC-Wert um 25% erhöhte. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax- und AUC-Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch leichte oder fettreiche Mahlzeiten unverändert.
• -Elvitegravir bindet zu 98-99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1'600 ng/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37. Cobicistat bindet zu 97-98 % an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
• -Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4 % und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• +Elvitegravir bindet zu 98-99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1'600 ng/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37. Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
• +Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• -Nach oraler Verabreichung von [14C]Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8 % der Elvitegravir-Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung von [14C]Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Elvitegravir-Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
• -Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
• +Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
• -Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert.
• +Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert.
• -Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach über der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg liegen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• +Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• -Juni 2013.
• +April 2015.