• -Sterile wässrige Lösung zur Injektion. Ein Milliliter der verwendungsfertigen Lösung enthält am Referenzdatum 1000 kBq Radium als Radium Ra-223-Dichlorid, entsprechend 0,53 ng Radium-223. Radium liegt in der Lösung als freies Ion vor.
• +Sterile wässrige Lösung zur Injektion. Ein Milliliter der verwendungsfertigen Lösung enthält am Referenzdatum 1100 kBq Radium als Radium Ra-223-Dichlorid, entsprechend 0,58 ng Radium-223. Radium liegt in der Lösung als freies Ion vor.
• -Xofigo wird nach folgendem Dosierungsregime verabreicht: 6 Injektionen mit jeweils 50 kBq pro kg Körpergewicht in Abständen von 4 Wochen.
• +Xofigo wird nach folgendem Dosierungsregime verabreicht: 6 Injektionen mit jeweils 55 kBq pro kg Körpergewicht in Abständen von 4 Wochen.
• -·Dosierungsniveau (50 kBq /kg Körpergewicht)
• -·Konzentration der Radioaktivität in dem Produkt (1000 kBq/ml) am Referenzdatum. Das Referenzdatum ist auf der Durchstechflasche und auf dem Etikett des Blei-Behältnisses angegeben.
• +·Dosierungsniveau (55 kBq /kg Körpergewicht)
• +·Konzentration der Radioaktivität in dem Produkt (1100 kBq/ml) am Referenzdatum. Das Referenzdatum ist auf der Durchstechflasche und auf dem Etikett des Blei-Behältnisses angegeben.
• -Bei einer verabreichten Aktivität von 3,65 MBq (50 kBq pro kg Körpergewicht bei einem 73 kg schweren Erwachsenen) betragen die von den Knochen (knochenbildenden Zellen) und vom roten Knochenmark absorbierten Dosen dieser Berechnung zufolge 4,2050 Gy bzw. 0,5066 Gy. Für die Hauptausscheidungsorgane ergeben die Berechnungen absorbierte Strahlendosen von 0,0265 Gy für die Dünndarmwand, 0,1180 Gy für die Wand des proximalen Kolons und 0,1696 Gy für die Wand des distalen Kolons (siehe auch Tabelle 1).
• -Die Berechnungen der absorbierten Strahlendosen für andere Organe ergaben niedrige Werte, so z.B. für die Herzwand (0,0063 Gy), die Lungen (0,0003 Gy), die Leber (0,0109 Gy), die Nieren (0,0117 Gy), die Harnblasenwand (0,0147 Gy), die Hoden (0,0003 Gy) und die Milz (0,0003 Gy).
• +Bei einer verabreichten Aktivität von 4,02 MBq (55 kBq pro kg Körpergewicht bei einem 73 kg schweren Erwachsenen) betragen die von den Knochen (knochenbildenden Zellen) und vom roten Knochenmark absorbierten Dosen dieser Berechnung zufolge 4,6255 Gy bzw. 0,5572 Gy. Für die Hauptausscheidungsorgane ergeben die Berechnungen absorbierte Strahlendosen von 0,0292 Gy für die Dünndarmwand, 0,1298 Gy für die Wand des proximalen Kolons und 0,1865 Gy für die Wand des distalen Kolons (siehe auch Tabelle 1).
• +Die Berechnungen der absorbierten Strahlendosen für andere Organe ergaben niedrige Werte, so z.B. für die Herzwand (0,0069 Gy), die Lungen (0,0003 Gy), die Leber (0,0119 Gy), die Nieren (0,0129 Gy), die Harnblasenwand (0,0162 Gy), die Hoden (0,0003 Gy) und die Milz (0,0004 Gy).
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie
• -Häufig: Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie
• -Gelegentlich: Lymphopenie
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie.
• +Häufig: Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie.
• +Gelegentlich: Lymphopenie.
• -Sehr häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit
• +Sehr häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit.
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Thrombozytopenien (aller Schweregrade) traten bei 11,5% der Patienten, die mit Xofigo behandelt wurden, und 5,6% der Patienten auf, die Placebo erhielten. Thrombozytopenien der Schweregrade 3 und 4 wurden bei 6,3% der Patienten unter Xofigo und 2% der Patienten unter Placebo festgestellt (siehe Rubrik «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung»). Insgesamt war die Häufigkeit von Thrombozytopenien der Schweregrade 3 und 4 bei den Patienten, die nicht mit Docetaxel vorbehandelt waren, geringer (2,8% unter Xofigo und 0,8% in der Placebogruppe) als bei den Patienten, die früher Docetaxel erhalten hatten (8,9% unter Xofigo und 2,9% in der Placebogruppe).
• +Thrombozytopenien (aller Schweregrade) traten bei 11,5% der Patienten, die mit Xofigo behandelt wurden, und 5,6% der Patienten auf, die Placebo erhielten. Thrombozytopenien der Schweregrade 3 und 4 wurden bei 6,3% der Patienten unter Xofigo und 2% der Patienten unter Placebo festgestellt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt war die Häufigkeit von Thrombozytopenien der Schweregrade 3 und 4 bei den Patienten, die nicht mit Docetaxel vorbehandelt waren, geringer (2,8% unter Xofigo und 0,8% in der Placebogruppe) als bei den Patienten, die früher Docetaxel erhalten hatten (8,9% unter Xofigo und 2,9% in der Placebogruppe).
• -In einer klinischen Phase-I-Studie wurden Xofigo-Einmaldosen von maximal 250 kBq pro kg Körpergewicht geprüft. Dosislimitierende Toxizitäten wurden dabei nicht festgestellt.
• +In einer klinischen Phase-I-Studie wurden Xofigo-Einmaldosen von maximal 276 kBq pro kg Körpergewicht geprüft. Dosislimitierende Toxizitäten wurden dabei nicht festgestellt.
• -Am Stichtag für die vorab geplante Interimsanalyse waren insgesamt 809 Patienten nach Zufallskriterien (Randomisierungsverhältnis 2:1) einer Behandlung mit 6 Zyklen Xofigo 50 kBq/kg intravenös alle 4 Wochen plus optimaler Standardversorgung (n=541) bzw. einer entsprechenden Behandlung mit Placebo plus optimaler Standardversorgung (n=268) zugewiesen. Die optimale Standardversorgung bestand z.B. in externer lokaler Bestrahlung, Gabe von Biphosphonaten, Kortikosteroiden, Antiandrogenen bei Patienten ohne vorausgegangene Orchiektomie, Östrogenen, Estramustin oder Ketoconazol. Auf Empfehlung der unabhängigen Datenüberwachungskommission wurde die Studie nach der Interimsanalyse entblindet, da der Nachweis der Wirksamkeit gemäss den vorab definierten Abbruchkriterien erbracht war. Diese Analyse gilt als Hauptanalyse der Studie.
• +Am Stichtag für die vorab geplante Interimsanalyse waren insgesamt 809 Patienten nach Zufallskriterien (Randomisierungsverhältnis 2:1) einer Behandlung mit 6 Zyklen Xofigo 55 kBq/kg intravenös alle 4 Wochen plus optimaler Standardversorgung (n=541) bzw. einer entsprechenden Behandlung mit Placebo plus optimaler Standardversorgung (n=268) zugewiesen. Die optimale Standardversorgung bestand z.B. in externer lokaler Bestrahlung, Gabe von Biphosphonaten, Kortikosteroiden, Antiandrogenen bei Patienten ohne vorausgegangene Orchiektomie, Östrogenen, Estramustin oder Ketoconazol. Auf Empfehlung der unabhängigen Datenüberwachungskommission wurde die Studie nach der Interimsanalyse entblindet, da der Nachweis der Wirksamkeit gemäss den vorab definierten Abbruchkriterien erbracht war. Diese Analyse gilt als Hauptanalyse der Studie.
• - Skelettbezogenes Ereignis (SRE)a SRE -Komponenten
• -EBRT zur Schmerzlinderung Rückenmarkskompression Knochenfrakturen
• + Skelettbezogenes Ereignis (SRE)a SRE-Komponenten
• +EBRT zur Schmerzlinderung Rückenmarkskompression Knochenfrakturen
• -Inzidenz [Zahl (%) der Patienten] 132 (24,4%) 82 (30,6%) 122 (22,6%) 72 (26,9%) 17 (3,1%) 16 (6,0%) 20 (3,7%) 18 (6,7%)
• -Analyse der Zeit bis zum Ereignis (95%-KI) [mediane Zahl der Monate] 13,5 (12,2–19,6) 8,4 (7,2–NEd) 17,0 (12,9–NE) 10,8 (7,9–NE) NE NE NE NE
• +Inzidenz [Zahl (%) der Patienten] 132 (24,4%) 82 (30,6%) 122 (22,6%) 72 (26,9%) 17 (3,1%) 16 (6,0%) 20 (3,7%) 18 (6,7%)
• +Analyse der Zeit bis zum Ereignis (95%-KI) [mediane Zahl der Monate] 13,5 (12,2–19,6) 8,4 (7,2–NEd) 17,0 (12,9–NE) 10,8 (7,9–NE) NE NE NE NE
• -Inzidenz [Zahl ( %) der Patienten] 202 (32,9%) 116 (37,8%) 186 (30,3%) 105 (34,2%) 25 (4,1%) 21 (6,8%) 32 (5,2%) 20 (6,5%)
• -Analyse der Zeit bis zum Ereignis (95%-KI) [mediane Zahl der Monate] 15,6 (13,5–18,0) 9,8 (7,3–23,7) 17,1 (14,1–19,8) 17,5 (7,9–29,0)e NE NE NE NE
• -HRc (95%-KI) 0,658 (0,522–0,830) 0,670 (0,525–0,854) 0,516 (0,286–0,931) 0,620 (0,351–1,093)
• +Inzidenz [Zahl (%) der Patienten] 202 (32,9%) 116 (37,8%) 186 (30,3%) 105 (34,2%) 25 (4,1%) 21 (6,8%) 32 (5,2%) 20 (6,5%)
• +Analyse der Zeit bis zum Ereignis (95%-KI) [mediane Zahl der Monate] 15,6 (13,5–18,0) 9,8 (7,3–23,7) 17,1 (14,1–19,8) 17,5 (7,9–29,0)e NE NE NE NE
• +HRc (95%-KI) 0,658 (0,522–0,830) 0,670 (0,525–0,854) 0,516 (0,286–0,931) 0,620 (0,351–1,093)
• -Daten zu Pharmakokinetik, biologischer Verteilung und Dosimetrie von Xofigo wurden in 3 Phase-I-Studien erhoben. Pharmakokinetische Daten wurden von 25 Patienten erhoben, die Dosen zwischen 46 und 250 kBq /kg erhielten. Weitere Daten zur Pharmakokinetik sowie Daten zur biologischen Verteilung und zur Dosimetrie stammen von 6 Patienten, denen zwei Dosen von jeweils 100 kBq/kg im Abstand von 6 Wochen verabreicht wurden, und von 10 Patienten, die eine Einmaldosis von 50, 100 oder 200 kBq/kg erhielten.
• +Daten zu Pharmakokinetik, biologischer Verteilung und Dosimetrie von Xofigo wurden in 3 Phase-I-Studien erhoben. Pharmakokinetische Daten wurden von 25 Patienten erhoben, die Dosen zwischen 51 und 276 kBq /kg erhielten. Weitere Daten zur Pharmakokinetik sowie Daten zur biologischen Verteilung und zur Dosimetrie stammen von 6 Patienten, denen zwei Dosen von jeweils 110 kBq/kg im Abstand von 6 Wochen verabreicht wurden, und von 10 Patienten, die eine Einmaldosis von 55, 110 oder 221 kBq/kg erhielten.
• -Die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid war im untersuchten Dosierungsbereich (46 bis 250 kBq/kg) linear.
• +Die Pharmakokinetik von Radium Ra-223-Dichlorid war im untersuchten Dosierungsbereich (51 bis 276 kBq/kg) linear.
• -In Toxizitätsstudien an Ratten wurden Befunde ermittelt, die vorallen auf einer strahlenbedingten Beeinträchtigung der Hämatopoiese und Osteogenese beruhen. Diese traten bei der Gabe von Radium Ra-223 Dichlorid in Dosierungen ab 20 kBq pro kg Körpergewicht auf.
• -Bei Hunden wurde eine dosislimitierende Myelotoxizität nach einmaliger Verabreichung von 450 kBq Radium Ra-223-Dichlorid pro kg Körpergewicht (das 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet.
• -Ebenfalls bei Hunden wurden Netzhautablösungen nach einmaliger Injektion von 150 oder 450 kBq pro kg Körpergewicht (das 3- bzw. 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet, nicht jedoch nach wiederholter Verabreichung der klinisch empfohlenen Dosis von 50 kBq pro kg Körpergewicht einmal alle 4 Wochen über 6 Monate. Radium Ra-223-Dichlorid reichert sich spezifisch in das Tapetum lucidum des Hundeauges an. Da das menschliche Auge aber kein Tapetum lucidum aufweist, ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen unklar. Histologische Veränderungen in den Organen, die an der Ausscheidung von Radium Ra-223-Dichlorid beteiligt sind, wurden nicht beobachtet.
• +In Toxizitätsstudien an Ratten wurden Befunde ermittelt, die vorallen auf einer strahlenbedingten Beeinträchtigung der Hämatopoiese und Osteogenese beruhen. Diese traten bei der Gabe von Radium Ra-223 Dichlorid in Dosierungen ab 22 kBq pro kg Körpergewicht auf.
• +Bei Hunden wurde eine dosislimitierende Myelotoxizität nach einmaliger Verabreichung von 497 kBq Radium Ra-223-Dichlorid pro kg Körpergewicht (das 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet.
• +Ebenfalls bei Hunden wurden Netzhautablösungen nach einmaliger Injektion von 166 oder 497 kBq pro kg Körpergewicht (das 3- bzw. 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet, nicht jedoch nach wiederholter Verabreichung der klinisch empfohlenen Dosis von 55 kBq pro kg Körpergewicht einmal alle 4 Wochen über 6 Monate. Radium Ra-223-Dichlorid reichert sich spezifisch in das Tapetum lucidum des Hundeauges an. Da das menschliche Auge aber kein Tapetum lucidum aufweist, ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen unklar. Histologische Veränderungen in den Organen, die an der Ausscheidung von Radium Ra-223-Dichlorid beteiligt sind, wurden nicht beobachtet.
• -In einigen Samenkanälchen von Hoden männlicher Ratten wurde nach einmaliger Gabe von ≥2054 kBq/kg Körpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥41-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) eine geringfügige Anzahl abnormer Spermatozyten festgestellt. Ansonsten schienen die Hoden normal zu funktionieren und die Nebenhoden zeigten einen normalen Gehalt an Spermatozyten. In weiblichen Ratten wurden nach einzelner oder wiederholter Gaben von ≥325 kBq/kg Köpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥6,5-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) Uteruspolypen (Endometriumstroma) beobachtet.
• +In einigen Samenkanälchen von Hoden männlicher Ratten wurde nach einmaliger Gabe von ≥2270 kBq/kg Körpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥41-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) eine geringfügige Anzahl abnormer Spermatozyten festgestellt. Ansonsten schienen die Hoden normal zu funktionieren und die Nebenhoden zeigten einen normalen Gehalt an Spermatozyten. In weiblichen Ratten wurden nach einzelner oder wiederholter Gaben von ≥359 kBq/kg Köpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥6,5-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) Uteruspolypen (Endometriumstroma) beobachtet.
• -Nach einmaliger Verabreichung von 450 bis 1000 kBq pro kg Körpergewicht (das 9- [Hund] bis 20-Fache [Ratte] der klinisch empfohlenen Dosis) wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die lebenswichtigen Organsysteme (Herz-Kreislauf-System [Hund], Atmungsorgane oder Zentralnervensystem [Ratte] beobachtet.
• +Nach einmaliger Verabreichung von 497 bis 1100 kBq pro kg Körpergewicht (das 9- [Hund] bis 20-Fache [Ratte] der klinisch empfohlenen Dosis) wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die lebenswichtigen Organsysteme (Herz-Kreislauf-System [Hund], Atmungsorgane oder Zentralnervensystem [Ratte] beobachtet.
• -1 Injektionsflasche à 6 ml Lösung mit 6000 kBq (A)
• +1 Injektionsflasche à 6 ml Lösung mit 6600 kBq (A)
• -August 2014.
• +September 2015.
• -12 Uhr mittags Mitteleuropäische Zeit (MEZ)
• -Tag ab Referenztag Physikalischer Zerfallsfaktor
• +12 Uhr mittags Mitteleuropäische Zeit (MEZ)
• +Tag ab Referenztag Physikalischer Zerfallsfaktor