• -Kern: Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -Umhüllung: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Aluminiumlack Indigokarmin (E132).
• +Kern:
• +Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +Umhüllung:
• +Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Aluminiumlack Indigokarmin (E132).
• -Empfohlene Vorsichtsmassnahmen
• +Empfohlene Vorsichtsmassnahmen:
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
• -Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien trat bei 6,1% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebogruppe 6,2% betrug. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Aubagio auf, ggü. 2,6% in der Placebogruppe.
• -Diese erhöhten Werte waren in erster Linie in den ersten 12 Monaten der Behandlung zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien musste die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das über Dreifache des ONW zweimal unterbrochen werden. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Aubagio auf den Normalwert zurückgekehrt.
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio müssen die aktuellen Transaminase- und Bilirubinwerte des Patienten vorliegen.
• -In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen zu kontrollieren.
• -Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunkel verfärbter Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (um das mehr als Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme weiterhin solange zu kontrollieren, bis die Normwerte wieder erreicht sind.
• +Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien trat bei 6,2% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebogruppe 3,8% betrug. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Aubagio auf, ggü. 2,6% in der Placebogruppe.
• +Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Aubagio auf den Normalwert zurückgekehrt.
• +In den 6 Monaten vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio müssen die Transaminase- und Bilirubinwerte des Patienten gemessen werden.
• +In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Medikamente zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (um das mehr als Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin solange zu kontrollieren, bis die Normwerte wieder erreicht sind.
• -In placebokontrollierten Studien lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,3 mmHg und die des systolischen Drucks bei 2,7 mmHg. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• +In placebokontrollierten Studien lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3% der mit Aubagio 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8%. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• -Im Rahmen placebokontrollierter Studien wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,2%) im Vergleich zu Placebo (2,1%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Schwere opportunistische Infektionen traten in beiden Gruppen in 0,2% der Fälle auf. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• +Im Rahmen placebokontrollierter Studien wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7%) im Vergleich zu Placebo (2,2%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Ein Patient, der über einen Zaitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumonia. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• +Aubagio wird nicht bei Patienten mit schwerer Immundefizienz, Erkrankung des Knochenmarks oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen.
• +
• -Hyperkaliämie
• +Hyperkaliämie:
• -Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen, einschliesslich Impfungen mit Lebendimpfstoff, während einer Behandlung mit Aubagio liegen keinerlei klinische Daten vor. Die Gabe von Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.
• +In zwei klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfung mit inaktivierten Neoantigenen (erste Impfung) oder Recall-Antigenen (erneute Exposition) während der Behandlung mit Aubagio demonstriert. Die Gabe von abgeschwächten Lebendimpfstoffen kann zu einem Infektionsrisiko führen und ist daher zu vermeiden.
• -Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern
• -Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1× täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP] zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern: Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1× täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP] zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Antibiotika
• +Antibiotika:
• -Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Zyklus (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Zyklus (siehe «Pharmakokinetik»)).
• -Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva: 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel
• +Wirkung von Teriflunomid auf Warfarin
• +Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25% bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva:
• -Wirkung von Teriflunomid auf Warfarin
• -Die wiederholte Verabreichung von Teriflunomid hatte keinerlei Auswirkung auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin, was zeigt, dass Teriflunomid weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP2C9 ist. Allerdings wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25% bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher ist wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat des Organo-Anion-Transporter 3 (OAT3)
• +Wirkung von Teriflunomid auf Substrate des Organo-Anion-Transporter 3 (OAT3):
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 844 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid 1× täglich behandelt wurden (429 mit Teriflunomid 7 mg, sowie 415 mit Teriflunomid 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Grippe (11,8% ggü. 9,3%), Infekt der oberen Atemwege (10,8% ggü. 9,0%), Harnwegsinfekt (10,6% ggü. 9,5%), Parästhesie (10,6% ggü. 7,8%), Durchfälle (17,3% ggü. 8,3%), erhöhter ALT-Wert (14,0% ggü. 7,1%), Übelkeit (14,2% ggü. 6,9%) und Alopezie (14,7% ggü. 4,3%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg berichteten unerwünschten Nebenwirkungen sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde wie üblich folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥10%); Häufig (≥1% bis <10%); Gelegentlich (≥0,1% bis <1%); Selten (≥0,01% bis <0,1%); Sehr selten (<0,01%); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• +Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1× täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15, 0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde wie üblich folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥10%); Häufig (≥1% bis <10%); Gelegentlich (≥0,1% bis <1%); Selten (≥0,01% bis <0,1%); Sehr selten (<0,01%); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• -Sehr häufig: Grippe (11,8%), Infekt der oberen Atemwege (10,8%), Harnwegsinfektionen (10,6%).
• -Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis, Zystitis, virale Gastroenteritis, Lippenherpes, dentogene Infektion, Laryngitis, Fusspilz.
• -Häufigkeit nicht bekannt: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis.
• +Häufig: Grippe, Infekt der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis, Zystitis, virale Gastroenteritis, Lippenherpes, dentogene Infektion, Laryngitis, Fusspilz.
• +Einzelfälle: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (16,8%), Parästhesie (10,6%).
• -Häufig: Ischiassyndrom, Karpaltunnelsyndrom, Hyperästhesie, Neuralgie.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,7%).
• +Häufig: Parästhesie, Ischiassyndrom, Karpaltunnelsyndrom.
• +Gelegentlich: Hyperästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie.
• -Gastrointestinalerkrankungen
• -Sehr häufig: Durchfälle (17,3%), Übelkeit (14,2%).
• -Häufig: Erbrechen, Zahnschmerzen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Durchfälle (13,6%), Übelkeit (10,7%).
• +Häufig: Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Zahnschmerzen.
• -Sehr häufig: Alopezie (14,7%).
• +Sehr häufig: Alopezie (13,5%).
• -Häufigkeit nicht bekannt: schwerwiegende Hautreaktionen.
• +Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen.
• -Sehr häufig: Erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (14,0%).
• +Sehr häufig: Erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (15,0%).
• -Häufig: Posttraumatische Schmerzen.
• +Gelegentlich: Posttraumatische Schmerzen.
• +Periphere Neuropathie
• +In placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten, die mit Teriflunomid behandelt wurden, mehr Fälle von peripherer Neuropathie, einschliesslich Neuropathie und Mononeuropathie (z.B. Karpaltunnelsyndrom), berichtet als in der Placebo-Gruppe. In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9% der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4% der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
• +
• -Die Wirksamkeit von Aubagio wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde.
• -1'088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Die Wirksamkeit von Aubagio wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Ferner wurde die Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (TOPIC) ausgewertet, die mit Patienten mit MS im Frühstadium durchgeführt wurde (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis).
• +Studie EFC6049/TEMSO
• +Insgesamt 1'088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• - Aubagio 14 mg N=358*) Placebo N=363) Aubagio 14 mg ggü. Placebo
• + Aubagio 14 mg (N=358*) Placebo (N=363) Aubagio 14 mg ggü. Placebo
• -Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml)
• -Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,331 (1,012) 0,533 (1,063) LSd durchschnittlicher Unterschied (SE) im Vergleich zu Placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• -Durchschnittliche Entwicklung (SD) LS bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,066 (0,009) 0,096 (0,009)
• +Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml) Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert Durchschnittliche Entwicklung (SD) LS bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,331 (1,012) 0,066 (0,009) 0,533 (1,063) 0,096 (0,009) LSd durchschnittlicher Unterschied (SE) im Vergleich zu Placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• +* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt. a Relatives Risiko b p-Wert c Hazard Ratio d Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares) SD: Standardabweichung (Standard Deviation) CI: Konfidenzintervall
• -* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt.
• -a Relatives Risiko
• -b p-Wert
• -c Hazard Ratio
• -d Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares)
• -SD: Standardabweichung (Standard Deviation)
• -CI: Konfidenzintervall
• -Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n=61) oder 14 mg (n=57) Teriflunomid oder Placebo (n= 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebogruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p=0,0052).
• +Studie EFC6260/TOPIC
• +Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Eine erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• +Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neue MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• +Die Ergebnisse der TOPIC-Studie haben die Wirksamkeit von Teriflunomid bei Patienten mit schubförmiger MS (einschliesslich schubförmiger MS im Frühstadium mit einem ersten klinischen Ereignis und MRT-Läsionen) bestätigt.
• +Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n=61) oder 14 mg (n=57) Teriflunomid oder Placebo (n= 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebogruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0052).
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach einer Gabe nach wiederholter oraler Einnahme von Teriflunomid. Die absolute Bioverfügbarkeit von Teriflunomid wurde nicht untersucht.
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, mit erhöhter Bioverfügbarkeit (~100%).
• -Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72 h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• -Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV %]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24 h, SS [CV %]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.
• +Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• +Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg * h/ml.
• -Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99%), wahrscheinlich an das Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i.v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• +Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99%), wahrscheinlich an das Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• -Teriflunomid ist ein Substrat eines Ausflusstransporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Cholestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t½z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i.v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• +Teriflunomid ist ein Substrat eines Ausflusstransporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Cholestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i. v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• -Nicht zutreffend.
• +Nicht zutreffend
• -Bei Zimmertemperatur lagern (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Zimmertemperatur lagern (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• -Juli 2016.
• +Februar 2017.