• -Picato® soll auf die vom behandelnden Arzt bestimmte Hautfläche aufgetragen werden. Der Inhalt einer Tube enthält genügend Gel um eine Fläche von ca. 25 cm2 (5 cm x 5 cm) zu behandeln.
• +Picato® soll auf die vom behandelnden Arzt bestimmte Hautfläche aufgetragen werden. Der Inhalt einer Tube enthält genügend Gel, um eine Fläche von ca. 25 cm2 (5 cm x 5 cm) zu behandeln.
• -Kontakt mit den Augen
• -Der Kontakt mit den Augen kann eine Konjunktivitis und Hornhautverätzung hervorrufen. Die Patienten sollen nach dem Auftragen des Gels und nach jedem Kontakt mit der Behandlungsfläche sorgfältig die Hände waschen, um ein versehentliches Übertragen des Gels in die Augen zu vermeiden. Bei einem unabsichtlichen Kontakt sollen die Augen sofort mit viel Wasser gespült werden und der Patient soll so schnell wie möglich medizinische Hilfe suchen. Nach versehentlichem Augenkontakt mit Picato® muss mit Augenerkrankung wie Augenschmerz, Augenlid-Ödem und periorbitalem Ödem gerechnet werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Verschlucken
• -Picato® darf nicht eingenommen werden. Bei unabsichtlicher Einnahme soll der Patient viel Wasser trinken.
• -Allgemein
• +Der Patient soll angewiesen werden, auf sich eventuell neu entwickelnde Läsionen im Behandlungsareal zu achten und ggf. seinen Arzt / seine Ärztin über solche Veränderungen zu informieren. Bei Läsionen, die klinisch untypisch für aktinische Keratosen erscheinen oder den Verdacht auf Malignität erwecken, sollte eine Biopsie durchgeführt werden, um eine angemessene Therapie festlegen zu können.
• +Kontakt mit den Augen
• +Der Kontakt mit den Augen kann eine Konjunktivitis und Hornhautverätzung hervorrufen. Mögliche Symptome sind Augenschmerzen, Augenlid-Ödeme und periorbitale Ödeme (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Ein Kontakt des Gels mit den Augen muss daher vermieden werden. Der Patient soll nach dem Auftragen des Gels sowie nach jedem Kontakt mit der Behandlungsfläche sorgfältig die Hände waschen, um ein versehentliches Übertragen des Gels in die Augen zu vermeiden. Im Falle eines Kontaktes sollen die Augen sofort mit viel Wasser gespült werden und der Patient soll so schnell wie möglich medizinische Hilfe suchen.
• -Nach der topischen Anwendung von Picato® können lokale Hautreaktionen wie Erythem, Schälen/Schuppung und Krustenbildung auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”). Es ist belegt, dass diese lokalen Hautreaktionen mit der klinischen Wirkung in Verbindung stehen. Die lokalen Hautreaktionen sind vorübergehend und treten typischerweise innerhalb von 1 Tag nach Behandlungsbeginn auf. Ihre maximale Intensität erreichen sie bis zu einer 1 Woche nach Behandlungsabschluss. Üblicherweise heilen lokale Hautreaktionen bei der Behandlung von Hautstellen im Gesicht oder auf der Kopfhaut innerhalb von 2 Wochen, und bei der Behandlung von Hautstellen an Rumpf oder Extremitäten innerhalb von 4 Wochen wieder ab. Das Behandlungsergebnis kann erst nach der Abheilung der lokalen Hautreaktionen angemessen beurteilt werden.
• -Sonnenexposition
• -Es wurden Studien durchgeführt, um den Einfluss von UV-Bestrahlung der Haut nach ein-und mehrmaliger Anwendung von Ingenolmebutat 100 mcg/g zu beurteilen. Ingenolmebutat zeigte keinerlei Potential für Photoirritation oder lichtallergische Effekte. Dennoch sollte aufgrund der Natur der Erkrankung ein übermässiger Kontakt mit Sonnenlicht (inklusive Höhensonne und Solarium) vermieden oder minimiert werden.
• -Behandlung von Aktinischen Keratosen
• -Bei Läsionen, die klinisch untypisch für aktinische Keratosen erscheinen oder den Verdacht auf Malignität erwecken, sollte eine Biopsie durchgeführt werden, um eine angemessene Therapie zu bestimmen.
• +Nach topischer Anwendung von Picato® können lokale Hautreaktionen wie Erythem, Schälen/Schuppung und Krustenbildung auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”). Es ist belegt, dass diese lokalen Hautreaktionen mit der klinischen Wirkung in Verbindung stehen. Die lokalen Hautreaktionen sind vorübergehend und treten typischerweise innerhalb von einem Tag nach Behandlungsbeginn auf. Ihre maximale Intensität erreichen sie bis zu einer Woche nach Behandlungsabschluss. Üblicherweise heilen lokale Hautreaktionen bei der Behandlung von Hautstellen im Gesicht oder auf der Kopfhaut innerhalb von 2 Wochen, bei der Behandlung von Hautstellen an Rumpf oder Extremitäten innerhalb von 4 Wochen wieder ab. Das Behandlungsergebnis kann erst nach Abheilung der lokalen Hautreaktionen angemessen beurteilt werden.
• +UV-Exposition
• +Es wurden Studien durchgeführt, um den Einfluss von UV-Bestrahlung der Haut nach ein-und mehrmaliger Anwendung von Ingenolmebutat 100 mcg/g zu beurteilen. Ingenolmebutat zeigte keinerlei Potential für Photoirritation oder photoallergische Effekte. Dennoch sollte aufgrund der Art der Erkrankung eine übermässige UV-Exposition (Sonnenbäder, Höhensonne oder Solarium) vermieden bzw. minimiert werden.
• +Orale Aufnahme
• +Picato® darf nicht eingenommen werden. Bei unabsichtlicher Einnahme soll der Patient viel Wasser trinken.
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die durch die Prüfärzte beurteilt wurden, sind lokale Hautreaktionen, bestehend aus Erythem, Schälen/Schuppung, Krustenbildung, Schwellung, Bläschen-/Pustelbildung und Erosion/Ulzeration am Anwendungsort von Ingenolmebutat Gel; siehe untenstehende Liste für MedDRA Bezeichnungen. Nach der Anwendung von Ingenolmebutat erfahren die meisten Patienten (>95 %) eine oder mehrere lokale Hautreaktionen. Die lokalen Hautreaktionen sind vorübergehend und erscheinen typischerweise innerhalb eines Tages nach Behandlungsbeginn. Ihre maximale Intensität erreichen sie bis zu einer 1 Woche nach Behandlungsende. Die lokalen Hautreaktionen heilen bei der Behandlung von Hautstellen im Gesicht oder auf der Kopfhaut normalerweise innerhalb von 2 Wochen, und bei der Behandlung von Hautstellen an Rumpf oder Extremitäten innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn wieder ab. Nach Behandlung von Gesicht und Kopfhaut wurden Infektionen an der Anwendungsstelle beobachtet.
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die durch die Prüfärzte beurteilt wurden, sind lokale Hautreaktionen, bestehend aus Erythem, Schälen/Schuppung, Krustenbildung, Schwellung, Bläschen-/Pustelbildung und Erosion/Ulzeration am Anwendungsort von Ingenolmebutat Gel; siehe untenstehende Liste für MedDRA Bezeichnungen. Nach der Anwendung von Ingenolmebutat erfahren die meisten Patienten (>95 %) eine oder mehrere lokale Hautreaktionen. Die lokalen Hautreaktionen sind vorübergehend und erscheinen typischerweise innerhalb eines Tages nach Behandlungsbeginn. Ihre maximale Intensität erreichen sie bis zu einer Woche nach Behandlungsende. Die lokalen Hautreaktionen heilen bei der Behandlung von Hautstellen im Gesicht oder auf der Kopfhaut normalerweise innerhalb von 2 Wochen, und bei der Behandlung von Hautstellen an Rumpf oder Extremitäten innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn wieder ab. Nach Behandlung von Gesicht und Kopfhaut wurden Infektionen an der Anwendungsstelle beobachtet.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato® 150 mcg/g, im Gesicht oder auf der Kopfhaut an 3 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet, wurde in zwei doppelblinden, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien bei 547 erwachsenen Patienten untersucht. Entsprechend wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato® 500 Mikrogramm/g am Stamm oder an den Extremitäten, angewendet an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, in zwei doppelblinden, vehikel-kontrollierten klinischen Studien bei 458 erwachsenen Patienten untersucht. Die Patienten blieben für eine 8-wöchige Followup Phase in der Studie, während der sie für klinische Beobachtungen und Sicherheitskontrollen zurückkamen. An Tag 57 wurde die Wirksamkeit, gemessen als Anteil der Patienten mit kompletter und partieller Abheilung sowie als mediane prozentuale Reduktion, beurteilt (siehe Tabelle 1).
• -Die Patienten hatten 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, separate, nichthyperkeratotische, nicht-hypertrophe Läsionen aktinischer Keratose im Gesicht oder auf der Kopfhaut bzw. am Rumpf oder an den Extremitäten innerhalb einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 25 cm2. An jedem vorgesehenen Behandlungstag wurde das Studien-Gel auf der gesamten Behandlungsfläche aufgetragen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato® 150 mcg/g, im Gesicht oder auf der Kopfhaut an 3 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet, wurde in zwei doppelblinden, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien an 547 erwachsenen Patienten untersucht. Entsprechend wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato® 500 mcg/g am Stamm oder an den Extremitäten, angewendet an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, in zwei doppelblinden, vehikel-kontrollierten klinischen Studien an 458 erwachsenen Patienten untersucht. Die Patienten blieben für eine 8-wöchige Followup Phase in der Studie, während der sie für klinische Beobachtungen und Sicherheitskontrollen zurückkamen. An Tag 57 wurde die Wirksamkeit, gemessen als Anteil der Patienten mit kompletter und partieller Abheilung sowie als mediane prozentuale Reduktion, beurteilt (siehe Tabelle 1).
• +Die Patienten hatten 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, separate, nichthyperkeratotische, nicht-hypertrophe Läsionen aktinischer Keratose im Gesicht oder auf der Kopfhaut bzw. am Rumpf oder an den Extremitäten innerhalb einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 25 cm2. An jedem vorgesehenen Behandlungstag wurde das Studien-Gel auf der gesamten Behandlungsfläche aufgetragen.
• -Am Tag 57 wiesen Patienten, die mit Picato® behandelt wurden einen höheren Anteil an kompletter und partieller Abheilung auf, als die Patienten, die mit Vehikel Gel behandelt wurden (p<0.001). Verglichen mit der Vehikel-Gruppe war die mediane prozentuale Reduktion der aktinischen-Keratose-Läsionen in der mit Ingenolmebutat behandelten Gruppe höher (siehe Tabelle 1).
• +An Tag 57 wiesen Patienten, die mit Picato® behandelt wurden einen höheren Anteil an kompletter und partieller Abheilung auf, als die Patienten, die mit Vehikel Gel behandelt wurden (p<0.001). Verglichen mit der Vehikel-Gruppe war die mediane prozentuale Reduktion der aktinischen-Keratose-Läsionen in der mit Ingenolmebutat behandelten Gruppe höher (siehe Tabelle 1).
• -
• - Picato® 150 mcg/g (n=277) Vehikel (n=270) Picato® 500 mcg/g (n=226) Vehikel (n=232)
• +
• + Picato® 150 mcg/g (n=277) Vehikel (n=270) Picato® 500 mcg/g (n=226) Vehikel (n=232)
• -Es wurden 3 prospektive Langzeit-Followup Beobachtungsstudien über 1 Jahr durchgeführt um die nachhaltige Wirksamkeit über das Wiederauftreten von Läsionen aktinischer Keratose im Behandlungsfeld und die Sicherheit bei Patienten, die mit Picato® behandelt wurden, zu beurteilen. Eine Studie enthielt Patienten, die mit Picato® 150 mcg/g während 3 Tagen auf Gesicht und Kopfhaut behandelt wurden und zwei Studien enthielten Patienten, die mit Picato® 500 mcg/g während 2 Tagen an Rumpf und Extremitäten behandelt wurden. Nur diejenigen Patienten, die am Ende der Phase III Studien (Tag 57) eine komplette Abheilung im Behandlungsfeld erreichten, wurden für den Langzeit-Followup zugelassen. Die Patienten wurden während 12 Monaten alle 3 Monate überprüft (siehe Tabelle 2).
• +Es wurden 3 prospektive Langzeit-Followup Beobachtungsstudien über 1 Jahr durchgeführt, um die nachhaltige Wirksamkeit über das Wiederauftreten von Läsionen aktinischer Keratose im Behandlungsfeld und die Sicherheit bei Patienten, die mit Picato® behandelt wurden, zu beurteilen. Eine Studie enthielt Patienten, die mit Picato® 150 mcg/g während 3 Tagen auf Gesicht und Kopfhaut behandelt wurden und zwei Studien enthielten Patienten, die mit Picato® 500 mcg/g während 2 Tagen an Rumpf und Extremitäten behandelt wurden. Nur diejenigen Patienten, die am Ende der Phase III Studien (Tag 57) eine komplette Abheilung im Behandlungsfeld erreichten, wurden für den Langzeit-Followup zugelassen. Die Patienten wurden während 12 Monaten alle 3 Monate untersucht (siehe Tabelle 2).
• - Picato® 150 mcg/g (n=108) Picato® 500 mcg/g (n=76c)
• -Wiederauftreten in 12 Monaten KM Schätzung (95% CI)a 53.9% (44.6-63.7) 56.0% (45.1-67.6)
• -Läsion-basierte Wiederauftretensrateb in 12 Monaten Mittelwert (SD) 12.8% (19.1) 13.2% (23.0)
• + Picato® 150 mcg/g (n=108) Picato® 500 mcg/g (n=76c)
• +Wiederauftreten in 12 Monaten KM Schätzung (95% CI)a 53.9% (44.6-63.7) 56.0% (45.1-67.6)
• +Läsion-basierte Wiederauftretensrateb in 12 Monaten Mittelwert (SD) 12.8% (19.1) 13.2% (23.0)
• -In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie erhielten 450 Patienten mit je 4-8 Aktinischen Keratosen in einem 25 cm2 großem Behandlungsfeld im Gesicht oder der Kopfhaut bis zu zwei Behandlungszyklen mit Picato® 150 Mikrogramm/g. Patienten, deren erster Behandlungszyklus nach 8 Wochen nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte, wurden randomisiert für einen weiteren Behandlungszyklus mit Picato® oder Vehikel. Die Patienten, deren erster Behandlungszyklus bereits zu einer vollständigen Abheilung geführt hatte, wurden nach 26 und 44 Wochen kontrolliert und für den zweiten Behandlungszyklus randomisiert, falls sie erneut Läsionen im Behandlungsfeld zeigten. Bei allen Patienten wurde die Wirksamkeit 8
• +In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie erhielten 450 Patienten mit je 4-8 Aktinischen Keratosen in einem 25 cm2 großem Behandlungsfeld im Gesicht oder auf der Kopfhaut bis zu zwei Behandlungszyklen mit Picato® 150 mcg/g. Patienten, deren erster Behandlungszyklus nach 8 Wochen nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte, wurden randomisiert für einen weiteren Behandlungszyklus mit Picato® oder Vehikel. Die Patienten, deren erster Behandlungszyklus bereits zu einer vollständigen Abheilung geführt hatte, wurden nach 26 und 44 Wochen kontrolliert und für den zweiten Behandlungszyklus randomisiert, falls sie erneut Läsionen im Behandlungsfeld zeigten. Bei allen Patienten wurde die Wirksamkeit 8
• - Feld “recalcitrantc” Feld “recurrentd”
• - Picato® 150 mcg/g gel (n= 92) Vehicle (n=49) Picato® 150 mcg/g gel (n= 42) Vehicle (n=20)
• + Feld “recalcitrantc” Feld “recurrentd”
• + Picato® 150 mcg/g gel (n= 92) Vehicle (n=49) Picato® 150 mcg/g gel (n= 42) Vehicle (n=20)
• -a Die vollständige Abheilungsrate ist definiert als Anteil der Patienten mit keinen (null) klinisch sichtbaren Aktinische-Keratose-Läsion im Bereich der Behandlungsfläche. b Cochran-Mantel-Haenszel-Test von Picato® 150 Mikrogramm/g im Vergleich zum Vehikel adjustiert für die anatomische Lokalisation (Gesicht/Kopfhaut) und Land. c Patienten, deren erster Behandlungszyklus nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte. d Patienten, deren erster Behandlungszyklus zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte, die Rekurrenz in Woche 26 oder 44 zeigten.
• +a Die vollständige Abheilungsrate ist definiert als Anteil der Patienten mit keinen (null) klinisch sichtbaren Aktinische-Keratose-Läsion im Bereich der Behandlungsfläche. b Cochran-Mantel-Haenszel-Test von Picato® 150 mcg/g im Vergleich zum Vehikel adjustiert für die anatomische Lokalisation (Gesicht/Kopfhaut) und Land. c Patienten, deren erster Behandlungszyklus nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte. d Patienten, deren erster Behandlungszyklus zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte, die Rekurrenz in Woche 26 oder 44 zeigten.
• -In einer zweiarmigen Studie wurden 329 erwachsene Patienten mit Aktinischer Keratose an Gesicht und Kopfhaut randomisiert zur Behandlung mit Picato® Gel, 150 Mikrogramm/g oder Vehikel, jeweils 3 Wochen nach Kryotherapie aller sichtbaren Läsionen in der Behandlungsfläche. Die Studie umfasste Patienten mit 4 bis 8 klinisch typischen, sichtbaren, einzelnen, nicht-hypertrophen und nichthyperkeratotischen Aktinischen Keratosen innerhalb einer 25 cm² großen, zusammenhängenden Behandlungsfläche.
• +In einer zweiarmigen Studie wurden 329 erwachsene Patienten mit Aktinischer Keratose an Gesicht und Kopfhaut randomisiert zur Behandlung mit Picato® Gel, 150 mcg/g oder Vehikel, jeweils 3 Wochen nach Kryotherapie aller sichtbaren Läsionen in der Behandlungsfläche. Die Studie umfasste Patienten mit 4 bis 8 klinisch typischen, sichtbaren, einzelnen, nicht-hypertrophen und nichthyperkeratotischen Aktinischen Keratosen innerhalb einer 25 cm² großen, zusammenhängenden Behandlungsfläche.
• -Die Sicherheits-Ergebnisse aus dieser Studie waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Picato® Gel, 150 Mikrogramm/g als Monotherapie.
• +Die Sicherheits-Ergebnisse aus dieser Studie waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Picato® Gel, 150 mcg/g als Monotherapie.
• -In einer doppel-blinden, Vehikel-kontrollierten Studie zur Untersuchung der systemischen Belastung wurde Ingenolmebutat 500 mcg/g Gel aus 4 Tuben an 2 aufeinanderfolgenden Tage auf einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 100 cm2 aufgetragen. Es war keine systemische Absorption nachzuweisen.
• +In einer doppel-blinden, Vehikel-kontrollierten Studie zur Untersuchung der systemischen Exposition wurde Ingenolmebutat 500 mcg/g Gel aus 4 Tuben an 2 aufeinanderfolgenden Tage auf einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 100 cm2 aufgetragen. Es war keine systemische Absorption nachzuweisen.
• +Einmal geöffnete Tuben sollten nicht mehr verwendet werden.
• +
• -Januar 2017
• +November 2018