• -Hilfsstoffe: Natriumlaurylsulfat, Gelatine (bovinen Ursprungs), Farbstoffe: Brillantblau FCF (E133) und andere, excipiens pro capsula.
• +Hilfsstoffe:
• +Magensaftresistente Mikrotabletten: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Talk, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Triethylcitrat, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30%, Simeticon, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80.
• +Kapselhülle und Aufdruck: Gelatine, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), gelbes Eisenoxid (E172), Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).
• +Anaphylaxie und Angioödem
• +Nach der ersten Gabe sowie zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung kann Tecfidera eine Anaphylaxie und Angioödem verursachen. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen.
• -Bei einer Lymphopenie <0.5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3.0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1,5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen.
• +Bei einer Lymphopenie <0.5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3.0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen.
• -Eine Behandlung mit Tecfidera von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischen Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.
• +Eine Behandlung mit Tecfidera von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischen Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nichtsteroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.
• -In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Tecfidera nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0,2× 109/l wurde bei 1 mit Tecfidera behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l.
• -Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Tecfidera vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,8× 109/l oder 0,5× 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
• +In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Tecfidera nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0.5× 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0.2× 109/l wurde bei 1 mit Tecfidera behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 109/l.
• +Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Tecfidera vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.8× 109/l oder 0.5× 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
• +Post-Marketing Erfahrung
• +Anaphylaxie und Angioödem
• +In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urticaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.
• +
• -Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [Studie 1 (DEFINE), 1234 Patienten und Studie 2 (CONFIRM), 1417 Patienten] an Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
• +Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [Studie 1 (DEFINE), 1'234 Patienten und Studie 2 (CONFIRM), 1'417 Patienten] an Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
• -Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 1: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 2: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,5.
• +Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 1: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 2: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.
• -* P-Wert <0,05;
• -** P-Wert <0,01;
• -*** P-Wert <0,0001;
• +* P-Wert <0.05;
• +** P-Wert <0.01;
• +*** P-Wert <0.0001;
• -Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Kapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• +Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2.5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Kapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1.72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8.02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• -Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0,1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.
• +Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0.1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.
• -Die Abatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15,5% bzw. 0,9% der Dosis bei.
• +Die Abatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15.5% bzw. 0.9% der Dosis bei.
• -Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0,8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Kapseln durchgeführt.
• +Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0.8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Kapseln durchgeführt.
• -Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0,48 bis 0,64 beziehungsweise 0,1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu unerwünschten Wirkungen und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen). Der Sicherheitsabstand bei NOAEL zu klinisch relevanten Expositionen betrug 1 bis 2. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei 150 mg/kg/Tag zu Schwangerschaftsabbrüchen und bei 75 mg/kg/Tag zu verringerten maternalen Körpergewichten. Ein Sicherheitsabstand von 5 konnte bei NOEL zur klinischen Exposition berechnet werden.
• +Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0.48 bis 0.64 beziehungsweise 0.1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu unerwünschten Wirkungen und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen). Der Sicherheitsabstand bei NOAEL zu klinisch relevanten Expositionen betrug 1 bis 2. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
• +Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei 150 mg/kg/Tag zu Schwangerschaftsabbrüchen und bei 75 mg/kg/Tag zu verringerten maternalen Körpergewichten. Ein Sicherheitsabstand von 5 konnte bei NOAEL zur klinischen Exposition berechnet werden.
• -Dezember 2014.
• +Mai 2015.