• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) sollten nicht mit Enzalutamid behandelt werden.
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Wirkstoff-Halbwertszeit wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren bis dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +·Enzalutamid ist kontraindiziert in schwangeren Frauen oder Frauen die schwanger werden könnten (vgl. Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• +Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschließlich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• +
• -Dosisanpassungen aufgrund von Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Bei leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren bis dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind nicht untersucht.
• -Zur Behandlung bei Leberinsuffizienz liegen Untersuchungen der Muttersubstanz wie auch der Metaboliten M1 und M2 bei leichter (Child-Pugh A) und mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vs. Probanden mit normaler Leberfunktion (n=16) vor. Eine Dosisanpassung ist anhand dieser Daten nicht erforderlich. Nicht untersucht wurden Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C). Diese Patienten sollten nicht mit Enzalutamid behandelt werden.
• -CYP2C8-Inhibitoren und -Induktoren
• -CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z.B. Rifampicin) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
• -CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
• -CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
• +CYP2C8-Inhibitoren
• +CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
• +CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren
• +Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:
• +In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte Xtandi (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0.882 [90% CI: 0.767, 1.02]) währenddessen Cmax um 4% (GMR = 0.963 [90% CI: 0.834, 1.11]) vermindert wurde.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:
• -CYP2C8-Substrate
• -Xtandi (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung der AUC von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit einem CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.
• +CYP1A2 und CYP2C8-Substrate
• +Xtandi (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder Cmax von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und Cmax war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und Cmax war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.
• -Häufig: Angst, Schlaflosigkeit, Amnesie, Aufmerksamkeitsstörungen.
• -Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen, visuelle Halluzinationen.
• +Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.
• +Gelegentlich: Visuelle Halluzinationen.
• -Häufig: Cauda equina Syndrom, Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.
• +Häufig: Cauda equina Syndrom, Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.
• +Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen.
• +Einzelfälle von Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.
• +
• -Herzerkrankungen
• +Herzerkrankungen.
• +Neutropenie
• +Bei kombinierter Anwendung von Enzalutamid und Docetaxel kann eine Zunahme des Auftretens von docetaxel-induzierter Neutropenie nicht ausgeschlossen werden.
• -Im Primärendpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,63 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,53; 0,75) p<0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 32,4 vs 30,2 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,71 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,60; 0,84), p<0,0001, wobei 40,3% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 70,6% der mit Placebo behandelten Patienten eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil zusätzlich erhielten. In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM:
• -Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) 8.3 Monate vs. 2.9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0.47) p<0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p<0,0001.
• -Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p<0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p<0,0001) in der PRVAIL Studie.
• -Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,566; 0,835) p<0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogenen Ereignis von 36.6% auf 31.9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,610; 0,844) p<0,0001 gegenüber Placebo.
• -Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p<0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risiko einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p<0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
• +Im Primärendpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,63 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,53; 0,75) p<0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs 31,3 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,71 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,67; 0,88), p=0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 81% der mit Placebo behandelten Patienten eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil zusätzlich erhielten. In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM:
• +Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) 8.3 Monate vs. 2.9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0.47) p <0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p<0,0001.
• +Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p <0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p <0,0001) in der PRVAIL Studie.
• +Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,566; 0,835) p <0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogenen Ereignis von 36.6% auf 31.9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,610; 0,844) p<0,0001 gegenüber Placebo.
• +Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risiko einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p<0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
• -Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95%-KI: 0,147; 0,195) p<0.0001.
• +Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95%-KI: 0,147; 0,195) p <0.0001.
• -Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt 110 l. Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden.
• +Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt 110 l. Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine Verdrängung von anderen stark an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffe (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) durch Enzalutamid beobachtet in vitro.
• -Enzalutamid wird extensiv metabolisiert. Die Clearance von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus. Es gibt zwei Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma: Ndesmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein carboxyliertes Säurederivat (inaktiv). Der aktive Metabolit findet sich im Plasma in etwa gleicher Konzentration wie die Muttersubstanz. Enzalutamid wird durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei beide eine Rolle bei der Bildung des aktiven Metaboliten spielen.
• +Enzalutamid wird extensiv metabolisiert. Die Clearance von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus. Es gibt zwei Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma: Ndesmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein carboxyliertes Säurederivat (inaktiv). Der aktive Metabolit findet sich im Plasma in etwa gleicher Konzentration wie die Muttersubstanz. Enzalutamid wird durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei beide eine Rolle bei der Bildung des aktiven Metaboliten spielen. In vitro wird N-desmethyl Enzalutamid metabolisiert in den Carbonsäure-Metaboliten durch die Carboxylesterase-1 welche ebenso eine gewisse Rolle spielt bei der Metabolisierung von Enzalutamid in den Carbonsäure-Metaboliten. N-desmethyl Enzalutamid wurde in vitro nicht metabolisiert durch CYPs.
• +In vitro Daten legen nahe, dass Enzalutamid kein Substrat ist für OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und N-desmethyl Enzalutamid ebenso kein Substrat ist für P-gp oder BCRP.
• -Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht.
• +Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10.4 Tage verglichen mit 4.7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.
• +Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und Cmax von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und Cmax in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
• +Ethnische Abstammung
• +Die meisten Patienten in den klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (>92%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus einer Studie mit japanischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.
• -Es wurden mit Enzalutamid keine Studien zur Untersuchung der Fertilität und der frühen Entwicklung oder der prä- und postnatalen Entwicklung (inkl. maternale Funktionen) durchgeführt. In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen erwies sich Enzalutamid als embryo- und fötotoxisch und verursachte äusserliche fötale Missbildungen.
• -In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4 und 13 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von Xtandi entspricht. In diesen Untersuchungen kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikuläre Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von Xtandi konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.
• +Es wurden mit Enzalutamid keine Studien zur Untersuchung der Fertilität und der frühen Entwicklung oder der prä- und postnatalen Entwicklung (inkl. maternale Funktionen) durchgeführt. In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen erwies sich Enzalutamid als embryo- und fötotoxisch und verursachte äusserliche und skelettbezogene fötale Missbildungen.
• +In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von Xtandi entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von Xtandi konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.
• -Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Amestest und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest. Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Enzalutamid durchgeführt. Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• +Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest. Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Enzalutamid durchgeführt. Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• -August 2015.
• +August 2016.