• -Wenn der potente Pgp-Inhibitor Ritonavir (200 mg b.i.d. über 3 Tage) 1 Stunde vor einer Einzeldosis von 20 mg Giotrif verabreicht wurde, stieg die Afatinib-Exposition um 48% (AUC) und 39% (Cmax) an.
• -Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC) und 104% (Cmax) bzw. 111% (AUC) und 105% (Cmax). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit Pgp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke Pgp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn der potente Pgp-Inhibitor Ritonavir (200 mg b.i.d. über 3 Tage) 1 Stunde vor einer Einzeldosis von 20 mg Giotrif verabreicht wurde, stieg die Afatinib-Exposition um 48% (AUC0-∞) und 39% (Cmax) an.
• +Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC0-∞) und 104% (Cmax) bzw. 111% (AUC0-∞) und 105% (Cmax). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit Pgp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke Pgp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg q.d. über 7 Tage), einem potenten Pgp-Induktor, führte zu einer Verminderung der Afatinib-Plasmaexposition um 34% (AUC) und 22% (Cmax) nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif. Starke Pgp-Induktoren können eine Reduktion der Afatinib-Exposition bewirken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg q.d. über 7 Tage), einem potenten Pgp-Induktor, führte zu einer Verminderung der Afatinib-Plasmaexposition um 34% (AUC0-∞) und 22% (Cmax) nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif. Starke Pgp-Induktoren können eine Reduktion der Afatinib-Exposition bewirken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (Cmax) und um 39% (AUC. Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (Cmax) und um 39% (AUC0-∞). Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Sehr häufig: Paronychie1 (34,8%; Grad 3: 4,7%; Grad 4: 0%)
• -Häufig: Zystitis
• +Sehr häufig: Paronychie1 (34,8%; Grad 3: 4,7%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: Zystitis.
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (18,7%; Grad 3: 2,5%; Grad 4: 0%)
• -Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (18,7%; Grad 3: 2,5%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie.
• -Häufig: Dysgeusie
• +Häufig: Dysgeusie.
• -Häufig: Konjunktivitis, Augentrockenheit
• -Gelegentlich: Keratitis
• +Häufig: Konjunktivitis, Augentrockenheit.
• +Gelegentlich: Keratitis.
• -Sehr häufig: Epistaxis (11,9%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%)
• -Häufig: Rhinorrhoe
• -Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung
• +Sehr häufig: Epistaxis (11,9%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: Rhinorrhoe.
• +Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.
• -Sehr häufig: Durchfall (85,9%; Grad 3: 15,8%; Grad 4: 0,1%), Stomatitis2 (51,1%; Grad 3: 5,0%; Grad 4: 0%)
• -Häufig: Cheilitis, Dyspepsie
• +Sehr häufig: Durchfall (85,9%; Grad 3: 15,8%; Grad 4: 0,1%), Stomatitis2 (51,1%; Grad 3: 5,0%; Grad 4: 0%), Übelkeit (25,3%), Erbrechen (22,7%)
• +Häufig: Cheilitis, Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Pankreatitis.
• -Häufig: Anstieg der Alaninaminotransferase, Anstieg der Aspartataminotransferase
• +Häufig: Anstieg der Alaninaminotransferase, Anstieg der Aspartataminotransferase.
• -Sehr häufig: Hautausschlag3 (66,8%; Grad 3: 11,2%; Grad 4: 0,1%), akneiforme Dermatitis4 (14,1%; Grad 3: 1,5%; Grad 4: 0%), Pruritus5 (14,8%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%), trockene Haut6 (14,8%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%)
• -Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom
• +Sehr häufig: Hautausschlag3 (66,8%; Grad 3: 11,2%; Grad 4: 0,1%), akneiforme Dermatitis4 (14,1%; Grad 3: 1,5%; Grad 4: 0%), Pruritus5 (14,8%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%), trockene Haut6 (14,8%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom.
• -Häufig: Muskelspasmen
• +Häufig: Muskelspasmen.
• -Häufig: Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen
• +Häufig: Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen.
• -Häufig: Pyrexie
• +Häufig: Pyrexie.
• -Häufig: Gewichtsabnahme
• +Häufig: Gewichtsabnahme.
• -Afatinib ist ein potenter und selektiver irreversibler Blocker der ErbB-Familie. Afatinib bindet kovalent an alle Homound Heterodimere, die durch die Mitglieder der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildet werden, und blockiert irreversibel deren Signalübertragung.
• +Afatinib ist ein potenter und selektiver irreversibler Blocker der ErbB-Familie. Afatinib bindet kovalent an alle Homo- und Heterodimere, die durch die Mitglieder der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildet werden, und blockiert irreversibel deren Signalübertragung.
• -Giotrif induzierte nach einmaliger und wiederholter Verabreichung in Dosen von 50 mg täglich bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren keine signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls. Es ergaben sich keine kardialen sicherheitsrelevanten Befunde von klinischer Bedeutung, was darauf hinweisst, dass Giotrif keine relevante Wirkung auf das QTcF-Intervall besitzt.
• +Giotrif induzierte nach einmaliger und wiederholter Verabreichung in Dosen von 50 mg täglich bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren keine signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls. Es ergaben sich keine kardialen sicherheitsrelevanten Befunde von klinischer Bedeutung, was darauf hinweist, dass Giotrif keine relevante Wirkung auf das QTcF-Intervall besitzt.
• +In den vordefinierten Mutations-Subgruppen betrug das mediane OS mit GIOTRIF in der First-Line gegenüber einer Chemotherapie 33,3 Monate vs. 21,1 Monate (HR=0,54, [95%-KI 0,36-0,79], p=0,0015) bei Patienten mit Del19 (n=169) und 27,6 Monate vs. 40,3 Monate (HR=1,30, [95%-KI: 0,80-2,11], p=0,2919) bei Patienten mit L858R (n=138).
• +
• -Bei oraler Verabreichung von Giotrif wird nach etwa 2 bis 5 Stunden die maximale Konzentration (Cmax) von Afatinib erreicht. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte stiegen innerhalb des Dosisbereichs von 20 mg bis 50 mg Giotrif leicht überproportional zur Dosis an.
• -Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUC um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Interaktionen»). Nach der Anwendung von Giotrif Filmtabletten belief sich die mittlere relative Bioverfügbarkeit auf 92% (adjustiertes Verhältnis der geometrischen Mittel der AUC) im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen.
• +Bei oraler Verabreichung von Giotrif wird nach etwa 2 bis 5 Stunden die maximale Konzentration (Cmax) von Afatinib erreicht. Die mittleren Cmax- und AUC0-∞-Werte stiegen innerhalb des Dosisbereichs von 20 mg bis 50 mg Giotrif leicht überproportional zur Dosis an.
• +Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUCτ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Interaktionen»). Nach der Anwendung von Giotrif Filmtabletten belief sich die mittlere relative Bioverfügbarkeit auf 92% (adjustiertes Verhältnis der geometrischen Mittel der AUC0-∞) im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen.
• -Die Plasmaexposition (AUC) war bei einem Patienten mit 42 kg Körpergewicht um 26% erhöht (2,5. Perzentile) und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht um 22% erniedrigt (97,5. Perzentile), jeweils im Verhältnis zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten in der gesamten Patientenpopulation).
• +Die Plasmaexposition (AUCτ,ss) war bei einem Patienten mit 42 kg Körpergewicht um 26% erhöht (2,5. Perzentile) und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht um 22% erniedrigt (97,5. Perzentile), jeweils im Verhältnis zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten in der gesamten Patientenpopulation).
• -Patienten weiblichen Geschlechts wiesen gegenüber Patienten männlichen Geschlechts eine 15% höhere Plasmaexposition auf (AUC, korrigiert nach Körpergewicht).
• +Patienten weiblichen Geschlechts wiesen gegenüber Patienten männlichen Geschlechts eine 15% höhere Plasmaexposition auf (AUCτ,ss, korrigiert nach Körpergewicht).
• -Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCL von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUC) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCL von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCL von 79 ml/min (mediane KrCL von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
• +Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCL von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUCτ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCL von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCL von 79 ml/min (mediane KrCL von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
• -Oktober 2014.
• +Dezember 2015.