• -1 Durchstechflasche zu 40 ml enthält 1000 mg Obinutuzumab.
• +1 Durchstechflasche zu 40 ml enthält 1000 mg Obinutuzumab.
• +Lupusnephritis
• +Gazyvaro ist indiziert in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Lupusnephritis (LN) der Klasse III oder IV, mit oder ohne begleitender LN der Klasse V.
• +
• -Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• +Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• -Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll 30 bis 60 Minuten vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Vor der ersten Infusion wird bei Patienten mit FL eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid empfohlen. Bei Patienten mit CLL ist eine solche Prämedikation zwingend erforderlich.
• +Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden (Vorgehen siehe Tabelle 1).
• +Während der ersten Infusion wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid für Patienten mit FL empfohlen und ist für Patienten mit CLL und Patienten mit LN zwingend erforderlich.
• +Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Gazyvaro zur Reduzierung des Risikos von Infusionsreaktionen
• +Indikation/ Behandlungstag/ Zyklus Patienten, bei Prämedikation Anwendung
• + denen eine Prämedika
• + tion erforderlich
• + ist
• +Zyklus 1: CLL Tag 1, Tag 2 FL Alle Patienten Intravenöses Kortiko Mindestens 1 Stunde
• +Tag 1 steroid1, 2 vor der Infusion
• + von Gazyvaro.
• +Orales Analgetikum/Antipyretikum3 Mindestens 30
• + Minuten vor der
• + Infusion von Gazyvar
• + o.
• +Antihistaminikum4
• +Alle nachfolgenden Infusionen: Patienten ohne IRR Orales Analgetikum/A Mindestens 30
• +CLL und FL bei der vorgängigen ntipyretikum3 Minuten vor der
• + Infusion Infusion von Gazyvar
• + o.
• +Patienten mit einer IRR (Grad 1 Orales Analgetikum/A Mindestens 30
• +oder 2) bei der vorgängigen ntipyretikum3 Minuten vor der
• +Infusion Infusion von Gazyvar
• + o.
• +Antihistaminikum4
• +Patienten mit einer IRR Grad 3 Intravenöses Kortiko Mindestens 1 Stunde
• +bei der vorgängigen Infusion ODER steroid1 vor der Infusion
• +Patienten mit einer Lymphozytenzah von Gazyvaro.
• +l > 25 x 109/l vor der nächsten
• +Behandlung
• +Orales Analgetikum/Antipyretikum3 Mindestens 30
• + Minuten vor der
• + Infusion von Gazyvar
• + o.
• +Antihistaminikum4
• +LN Alle Patienten Intravenöses Kortiko 30 bis 60 Minuten
• + steroid5 vor der Infusion
• + von Gazyvaro. Ab
• + Dosis 6 sollte die
• + Gabe von intravenöse
• + m Kortikosteroid
• + nur noch bei Patient
• + en erfolgen, bei
• + denen bei der
• + vorgängigen Infusion
• + eine IRR aufgetrete
• + n ist.
• +Orales Analgetikum/Antipyretikum6
• +Antihistaminikum4
• +1 100 mg Prednison/Prednisolon i.
• +v. oder 20 mg Dexamethason i. v.
• +oder 80 mg Methylprednisolon i.
• +v. Hydrocortison sollte nicht
• +angewendet werden, da es bei der
• +Senkung der IRR-Rate nicht
• +wirksam war. 2 Wenn am selben Tag
• +wie Gazyvaro eine kortikosteroidha
• +ltige Chemotherapie verabreicht
• +wird, kann das Kortikosteroid
• +oral verabreicht werden, wenn die
• +Gabe mindestens 60 Min. vor der
• +Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im
• +Falle einer oralen Verabreichung
• +des Kortikosteroids ist eine
• +zusätzliche Prämedikation mit
• +einem intravenösen Kortikosteroid
• +nicht erforderlich. 3 z.B. 1000
• +mg Acetaminophen/Paracetamol 4
• +z.B. 50 mg Diphenhydramin 5 80 mg
• +Methylprednisolon i. v. 6
• +650–1000 mg Acetaminophen/Paraceta
• +mol
• +
• + 
• -Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• -Tabelle 1: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)
• +Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen für die Indikationen CLL und FL
• -Dosisanpassungen während der Behandlung
• +Lupusnephritis
• +Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro beträgt 1000 mg intravenös nach den Angaben in Tabelle 3.
• +Gazyvaro sollte in Kombination mit Mycophenolatmofetil angewendet werden.
• +Tabelle 3: Dosis und Infusionsgeschwindigkeit von Gazyvaro bei Patienten mit LN
• +Dosis Behandlungs-zeitpunk Dosis Infusionsgeschwindigkeit
• + t
• +1 Erste Infusion 1000 mg Die Infusion bei einer
• + Geschwindigkeit von 50 mg/h
• + durchführen. Die Infusionsgeschwin
• + digkeit kann alle 30 Minuten in
• + Schritten von 50 mg/h auf maximal
• + 400 mg/h erhöht werden. Für
• + Informationen zur Behandlung von
• + IRRs, die während der Infusion
• + auftreten, siehe Tabelle 4.
• +2 Woche 2 (zwei 1000 mg Die Infusion bei einer
• + Wochen nach Dosis 1) Geschwindigkeit von 100 mg/h
• + durchführen. Die Infusionsgeschwin
• + digkeit kann alle 30 Minuten um
• + 100 mg/h bis auf maximal 400 mg/h
• + erhöht werden.
• +3 Woche 24 1000 mg
• +4 Woche 26 (zwei 1000 mg
• + Wochen nach Dosis 3)
• +5* und nachfolgende Alle 6 Monate 1000 mg
• +Dosen
• +
• + 
• +* Dosis 5 sollte sechs Monate nach Dosis 4 gegeben werden.
• +Tabelle 4: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen für die Indikation LN
• +Grad 4 (lebensbedroh Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.
• +lich)
• +Grad 3 (schwerwiegen Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. -Falls bei der
• +d) Standardinfusionsgeschwindigkeit IRR von Grad 3 auftreten, kann nach
• + Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen
• + Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum
• + Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet
• + wurde) fortgesetzt werden. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
• + kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
• + erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis. -Bei Auftreten einer
• + zweiten IRR von Grad 3 die Infusion abbrechen und die Therapie dauerhaft
• + beenden.
• +Grad 1-2 (leicht Die Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der Infusionsgeschwindigkeit zum
• +und mittelschwer) Zeitpunkt des Auftretens der Reaktion reduzieren und Symptome behandeln. Nach
• + Abklingen der Symptome die Infusion weitere 30 Minuten mit der reduzierten
• + Geschwindigkeit fortsetzen. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
• + kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
• + erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis.
• +
• + 
• +(Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsreaktionen)
• +Der Zustand und das Ansprechen des Patienten sollten in Woche 76 und darüber hinaus beurteilt werden, und für die Fortsetzung der Therapie sollte eine geeignete Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden.
• +Versäumte oder ausgelassene Dosen
• +Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen – nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Der Verabreichungsplan ist anzupassen, um den entsprechenden Abstand zwischen den Dosen einzuhalten.
• +Dosisanpassungen während der Behandlung (alle Indikationen)
• -Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl < 30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei CLL, FL und LN wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (einer CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit CLL und FL ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit LN ≥65 Jahre wurden nicht ermittelt (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen werden separat für die Indikationen Onkologie (chronische lymphatische Leukämie und follikuläres Lymphom) und Lupusnephritis aufgeführt.
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in "Dosierung/Anwendung" beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe "Dosierung/Anwendung" und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in "Dosierung/Anwendung" beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe "Dosierung/Anwendung" und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen für die Indikationen CLL und FL (Tabelle 2) bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
• -Bei Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.
• +Bei Patienten, die mit Gazyvaro gegen CLL und NHL behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.
• -Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.
• +Unter der Behandlung von CLL- und NHL-Patienten mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. CLL- und NHL-Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.
• -Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Es kann zu einem späten (28 Tage nach Ende der Behandlung) oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Auftreten von Neutropenien kommen.
• +Unter der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Bei CLL- und FL-Patienten kann es zu einem späten (28 Tage nach Ende der Behandlung) oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Auftreten von Neutropenien kommen.
• -In Zyklus 1 unter Behandlung mit Gazyvaro sind ausserdem Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
• -Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.
• +In Zyklus 1 unter Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro sind ausserdem Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
• +CLL- und FL-Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.
• -Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines FL oder einer CLL erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten mit kardialen Grunderkrankungen sind unter der Behandlung mit Gazyvaro Arrhythmien wie Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien, Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten. Diese Ereignisse können im Rahmen einer Infusionsreaktion auftreten und tödlich verlaufen. Daher sollten Patienten mit anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten vorsichtig hydriert werden, um eine mögliche Überhydrierung zu vermeiden.
• +Bei Patienten mit kardialen Grunderkrankungen sind unter der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro Arrhythmien wie Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien, Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen" ). Diese Ereignisse können im Rahmen einer Infusionsreaktion auftreten und tödlich verlaufen. Daher sollten Patienten mit anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten vorsichtig hydriert werden, um eine mögliche Flüssigkeitsüberlastung zu vermeiden.
• -Bei Bestehen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rekurrierenden oder chronischen Infektionen sollte die Anwendung von Gazyvaro mit Vorsicht erwogen werden. Während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro können schwerwiegende bakterielle Pilz- sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen auftreten. Es wurde über Fälle von tödlich verlaufenden Infektionen berichtet.
• +Bei Bestehen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rekurrierenden oder chronischen Infektionen sollte die Anwendung von Gazyvaro mit Vorsicht erwogen werden. Während und nach Abschluss der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro können schwerwiegende bakterielle, Pilz- sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen auftreten. Es wurde über Fälle von tödlich verlaufenden Infektionen berichtet.
• -Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) Patienten sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.
• +Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) CLL- und NHL-Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.
• -Es sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als "kortikal" betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.
• +Bei CLL- und NHL-Patienten sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als "kortikal" betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.
• -Bei anderen anti-CD20-Antikörpern wurden schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum beobachet. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• -
• +Bei anderen anti-CD20-Antikörpern wurden schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum beobachtet. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• +Lupusnephritis
• +Infektionen
• +Während einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bakterien-, Pilz- und neue oder reaktivierte Virusinfektionen können während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlich verlaufende Infektionen wurden berichtet.
• +Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäss lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten überwacht und gemäss lokalen medizinischen Standards behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• +Neutropenie
• +Während der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenie einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, bei denen eine Neutropenie auftritt, sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte durch regelmässige Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, sollte sie entsprechend den lokalen Empfehlungen erfolgen und die Verabreichung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) in Betracht gezogen werden. Etwaige Anzeichen für eine Begleitinfektion sollten entsprechend behandelt werden.
• +Infusionsreaktionen (IRR)
• +Bei Patienten mit LN traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) vorwiegend während der Infusion der ersten 1 000 mg auf. Die IRRs waren im Allgemeinen leicht (Grad 1) bis mittelschwer (Grad 2) und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der Infusion behandelt werden (siehe Umgang mit IRRs). Es wurden jedoch auch schwere (Grad 3) und lebensbedrohliche (Grad 4) IRRs berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" bzgl. Information zur Prophylaxe.
• +Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:
• +akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
• +-IRR von Grad 4 (d.h. lebensbedrohliche IRR) oder
• +eine zweite (verlängerte/rekurrierende) IRR von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).
• +Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten der Nutzen und die Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.
• +Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• +PML wurde bei Patienten berichtet, die wegen CLL und/oder FL mit Gazyvaro behandelt wurden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, CLL und FL" und "Unerwünschte Wirkungen" ) und es wurde nicht berichtet bei Patienten, die während placebokontrollierten LN-Studien mit Gazyvaro behandelt wurden. Bei allen Patienten mit neu auftretender oder einer Veränderung einer bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Diagnose einer PML in Betracht zu ziehen. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können in Abhängigkeit von der betroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Kortikospinaltrakt (z.B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahrnehmungsstörungen), sensorische Auffälligkeiten, zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldausfälle sind häufig. Es können auch sogenannte kortikale Anzeichen/Symptome auftreten (z.B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die Abklärung einer PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf John-Cunningham-Virus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die Behandlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetzt werden. Es ist auch zu erwägen, eine begleitende Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapie abzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Behandlung der PML sollte der Patient an einen Neurologen überwiesen werden.
• +Immunisierung
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.
• +Exposition mit Obinutuzumab in utero und Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen
• +Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich einer potenziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte normalisiert haben. Die Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)
• +
• -Einzelfälle: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Reaktivierung einer Hepatitis B.
• +Einzelfälle: progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Reaktivierung einer Hepatitis B.
• -Häufig: Okuläre Hyperämie*.
• +Häufig: okuläre Hyperämie*.
• -Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: < 1%).
• -Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhoe, Schmerzen in Mund und Rachen.
• +Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: < 1%).Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhoe, Schmerzen in Mund und Rachen.
• -Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: <1 %), Diarrhoe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).
• +Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: < 1%), Diarrhoe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).
• -Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: <1 %).
• +Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: < 1%).
• -Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1 %), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1 %), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).
• -Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen.
• +Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: < 1%), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1 %).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1%).
• -* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥ 2%, in der Abschlussanalyse jedoch < 2%.
• +* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥2%, in der Abschlussanalyse jedoch < 2%.
• -Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in "Dosierung/Anwendung" angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.
• +Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in "Dosierung/Anwendung" angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.
• -Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1 % berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In dem Gazyvaro plus Chemotherapie Arm war die Inzidenz von Neutropenien höher als im Vergleichsarm, mit einem erhöhten Risiko während der Induktionsphase. Die Inzidenz von verlängerten Neutropenien und Neutropenien mit spätem Beginn betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 3% bzw. 7%. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 81%(mit Grad 3-5 Ereignissen von 22% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf von 3%). Patienten, die G-CSF Prophylaxe erhielten, hatten eine geringere Rate an Infektionen vom Grad 3-5.
• +In dem Gazyvaro plus Chemotherapie Arm war die Inzidenz von Neutropenien höher als im Vergleichsarm, mit einem erhöhten Risiko während der Induktionsphase. Die Inzidenz von verlängerten Neutropenien und Neutropenien mit spätem Beginn betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 3% bzw. 7%. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 81% (mit Grad 3-5 Ereignissen von 22% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf von 3%). Patienten, die G-CSF Prophylaxe erhielten, hatten eine geringere Rate an Infektionen vom Grad 3-5.
• -DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1’135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1'135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Lupusnephritis
• +Die Sicherheit von Gazyvaro bei Patienten mit LN der Klasse III oder IV (ISN/RPS 2003) mit oder ohne gleichzeitige LN der Klasse V wurde in einer Phase-II und einer Phase-III-Studie bei insgesamt 200 Patienten untersucht.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien bei Patienten, die Gazyvaro gegen LN erhielten, waren Infektion der oberen Atemwege (29%), COVID-19 (22.5%) und Harnwegsinfektion (21%).
• +Nebenwirkungen bei Patienten mit LN, die Gazyvaro + Standardtherapie* erhielten:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 29.0%, Grad 3-5: 0%), COVID-19 (alle Grade 22.5%, Grad 3-5: 5.0%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 21,0%, Grad 3-5: 3,0%), Bronchitis (alle Grade 14,0%, Grad 3-5 0%).
• +Häufig: Pneumonie (alle Grade 9,5%, Grad 3-5 2,0%), Herpes Simplex (alle Grade 2,5%, Grad 3-5 0%).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 14,0%, Grad 3-5: 7,0%).
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Immunglobulin M im Blut erniedrigt**.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Sehr häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: 1,5%).
• +* Mycophenolatmofetil (MMF) und Corticosteroide.
• +** Frequenzkategorie, abgeleitet aus Laborwerten, die im Rahmen der routinemässigen Laborüberwachung in klinischen Studien erhoben wurden.
• +Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• +Infektionen
• +Infektionen wurden bei 72,0% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 61,7% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Infektionen von Grad 3–5 wurden bei 11,5% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 9,8% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 0,5% der Patienten im Placebo-Arm berichtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Neutropenie
• +Neutropenie und damit verbundene Ereignisse wurden bei 14,0% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 6,2% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Neutropenie von Grad 3–4 wurde bei 7% der mit Gazyvaro behandelten Patienten und bei 0,5% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Neutropenien und damit verbundene Ereignisse klangen überwiegend spontan ab bzw. besserten sich überwiegend spontan oder durch die Anwendung von Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktoren (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Infusionsreaktionen
• +IRR wurden bei 13,5% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 10,4% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. IRR in beiden Armen waren überwiegend von Grad 1–2 und traten während/nach der ersten Infusion auf. IRR von Grad 3–4 wurden bei 1,5% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 0,5% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Alle Ereignisse von Grad 3–4 traten während/nach entweder der ersten oder der zweiten Infusion auf. Die Häufigkeit und Schwere der IRR nahmen mit nachfolgenden Infusionen ab. Es wurden keine IRR von Grad 5 berichtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der REGENCY-Studie waren die häufigsten Anzeichen/Symptome einer IRR Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In der NOBILITY-Studie waren die häufigsten IRR-Symptome Pyrexie und Tachykardie.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro zeigte, dass die Kreatinin-Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit LN hat. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 - <90 ml/min, n = 45) oder mittelschwerer (CrCl 30 - <60 ml/min, n = 17) Nierenfunktionsstörung war mit den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht formal untersucht.
• +Zusätzliche Sicherheitsinformationen aus klinischen Studienerfahrung
• +Auffällige Laborwerte
• +Die Behandlung mit Obinutuzumab führte zu einer Verringerung der Gesamt-Immunglobuline in gepoolten LN-Daten aus placebokontrollierten Studien, die hauptsächlich auf eine Verringerung der IgM-Werte zurückzuführen war.
• +
• -Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcγRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit.
• -Pharmakodynamik
• -In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91% (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen < 0,07 x 109/l) beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97% (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Chronische lymphatische Leukämie
• -In einer offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie (BO21004/CLL11) in zwei Teilen wurde bei 781 Patienten mit bislang unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit Begleiterkrankungen (Komorbidität) Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil alleine verglichen.
• -Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Insgesamt wurden 781 Patienten im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil, Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil allein randomisiert zugeordnet. In Stadium 1 wurde bei 356 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil allein und in Stadium 2 bei 663 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil verglichen. Das mediane Alter war 73 Jahre.
• -Die am häufigsten berichteten Begleiterkrankungen waren: Funktionsstörungen der Gefässe 73%, Funktionsstörungen des Herzens 46%, Gastrointestinale Störungen 38%, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 40%, Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege 38%, Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 33%.
• -Primärer Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben. Dieses betrug bei Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil 26,7 Monate vs. 11,1 Monate, HR 0,18 (95%KI 0,13; 0,24), p<0,0001 und bei Rituximab plus Chlorambucil 15,7 Monate HR 0,32 (95% KI 0,24, 0,44) p<0,0001. Der Unterschied Gazyvaro vs. Rituximab war mit einer HR 0,39 (95% KI 0,31, 0,49) p<0,0001 ebenfalls signifikant. Die Analyse durch ein unabhängiges Review Komitee ergab vergleichbare Ergebnisse. Die Ansprechrate war im Gazyvaro plus Chlorambucil Arm 78,4%, im Rituximab plus Chlorambucil Arm 65% und bei Chlorambucil allein 31,4%.
• -26% der Patienten hatten unter Gazyvaro eine molekulare Remission.
• -44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten < 75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
• -Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07 x 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.
• -Zu einem späteren cut off der Studie (10. Oktober 2017) zeigten Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, sowohl gegenüber Patienten, die mit Chlorambucil alleine als auch gegenüber Patienten die mit Rituximab plus Chlorambucil behandelt wurden, eine klinische bedeutsame Verbesserung des Überlebens (OS HR 0,68 95-%-Kl 0,49; 0,94 bzw. HR 0,76 95-%-Kl 0,60; 0,97). Die mediane Beobachtungsdauer zur Erhebung der OS-Daten betrug 62,5 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil (Stadium 1) und 59,4 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Rituximab plus Chlorambucil (Stadium 2).
• -Non-Hodgkin-Lymphom (Follikuläres Lymphom)
• -Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom
• -In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
• -Weitere wichtige Endpunkte#
• -Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93).
• -Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im Rituximab plus Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17]).
• -Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).
• -Basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt (anhand CT-Aufnahmen gemäss den IWG-Kriterien von 2007) betrug die Gesamtansprechrate (komplette (CR) oder partielle Remission) am Ende der Induktion im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 87% [95% KI: 83,9; 89,5] und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 89% (p = 0,33, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die CR-Rate betrug im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 24% (95% KI: 20,4; 27,4) und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 20% (95% KI: 16,4; 22,9). Die durch die Prüfärzte mittels kombinierter CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei einer Subgruppe von 595 Patienten beurteilten CR-Raten am Ende der Induktion betrugen im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 57% im Vergleich zu 62% im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie.
• -# nicht signifikant gemäss einem sequentiellen hierarchischen Testverfahren
• -Die Ergebnisse der relevanten PFS-Subgruppenanalysen entsprachen insgesamt den im FL-Kollektiv festgestellten Ergebnissen.
• -Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
• -In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.
• -Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m2/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.
• -Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.
• -Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.
• -Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL konnten keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.
• -Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2 %) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3 %) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98). 
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Non-Hodgkin Lymphom (vorwiegend FL)
• -In den Zulassungsstudien bei iNHL traten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch oder zum Tod führten, auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Was die Wirksamkeit anbelangt, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
• -Immunogenität
• -Die CLL-Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.
• -Bei Patienten mit iNHL, die refraktär auf eine vorgängige Rituximab enthaltende Therapie waren, wurden keine Anti-Human-Antikörper (HAHA) nach dem Beginn der Gazyvaro Behandlung festgestellt.
• -Bei bisher unbehandelten iNHL Patienten entwickelte 1/565 Patienten HAHA (0,2% der iNHL Patienten, die nach Beginn der Gazyvaro-Behandlung auf HAHA untersucht wurden). Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Obinutuzumab ist nicht bekannt. Eine mögliche Korrelation zwischen Antikörpern gegen Obinutuzumab und dem klinischen Verlauf ist nicht auszuschliessen.
• -Pharmakokinetik
• -Alle in den nachstehenden Abschnitten aufgeführten Parameter sind Schätzungen auf der Basis eines populationspharmakokinetisches (PK) Modells.
• -Absorption
• -Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
• -Distribution
• -Das Verteilungsvolumen im steady state liegt bei 2,72 L.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Gazyvaro wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden üblicherweise wie andere Proteine in der Leber abgebaut.
• -Elimination
• -Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten bzw. 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten bzw. 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Zwischen Frauen und Männern bestehen keine signifikanten Unterschiede in der Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung hinsichtlich des Geschlechts erforderlich.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt worden.
• -Ältere Patienten
• -Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Kindern durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zur Bestimmung des kanzerogenen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.
• -Genotoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Bestimmung des genotoxischen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.
• -Beeinträchtigung der Fertilität
• -Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Gazyvaro auf die Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere Cmax betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut-Plazenta-Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B-Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.
• -Sonstige
• -In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [Cmax bzw. AUC0-168 h im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.
• -Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht zur Verdünnung von Gazyvaro verwendet werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Gazyvaro enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deshalb muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Infusionslösung während der Zubereitung nicht mikrobiologisch beeinträchtigt wird. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (≤30 °C), gefolgt von einer Infusion von maximal 24 Stunden Dauer gezeigt.
• -Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die zubereitete Lösung nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Gazyvaro sollte durch eine medizinische Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Gazyvaro eine sterile Nadel und Spritze verwenden.
• -CLL 1. Infusion (d1 und d2)
• -Zum Ausschluss einer Verwechslung der beiden Infusionsbeutel für die Initialdosis von 1000 mg wird die Verwendung von Infusionsbeuteln unterschiedlicher Grösse empfohlen, um die Dosis von 100 mg für Tag 1 des Zyklus 1 von der Dosis von 900 mg für Tag 1 (Fortsetzung) oder Tag 2 des Zyklus 1 unterscheiden zu können. Zur Vorbereitung der beiden Infusionsbeutel werden 40 ml Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel und die verbleibenden 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Beschriften Sie alle Infusionsbeutel eindeutig.
• -CLL, alle weiteren Infusionen (Zyklus 1 d8 und d15 sowie Zyklen 2-6) und FL, alle Infusionen
• -Vierzig Milliliter Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnehmen und z.B. in PVC- oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeuteln mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnen.
• -Zu verabreichende Benötigte Menge an flüssigem Grösse des Infusionsbeutels aus
• -Dosis von Gazyvaro Gazyvaro-Konzentrat PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin
• -100 mg 4 ml 100 ml
• -900 mg 36 ml 250 ml
• -1'000 mg 40 ml 250 ml
• -
• - 
• -Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht verwendet werden (siehe "Inkompatibilitäten" ).
• -Den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, um die Lösung zu mischen und übermässige Schaumbildung zu vermeiden.
• -Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
• -Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Zulassungsnummer
• -63172 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Durchstechflasche zu 1000 mg: 1 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -September 2023.
• +Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu Fc