• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +1 Durchstechflasche zu 40 ml enthält 1000 mg Obinutuzumab.
• -Gazyvaro in Kombination mit einer Chemotherapie gefolgt von anschliessender Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre) ist zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL), welche eine systemische Therapie benötigen, indiziert. Bezüglich Therapieindikation, siehe «Klinische Wirksamkeit» und bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Gazyvaro in Kombination mit einer Chemotherapie gefolgt von anschliessender Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre) ist zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL), welche eine systemische Therapie benötigen, indiziert. Bezüglich Therapieindikation, siehe "Klinische Wirksamkeit" und bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe "Dosierung/Anwendung" .
• -Bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe "Dosierung/Anwendung" .
• -Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• +Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• -Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Bei Beginn der Behandlung (erste Infusion) sollte die Gesamtdosis auf zwei Infusionsbeutel verteilt werden (Beutel 1 à 100 mg und Beutel 2 à 900 mg) (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).
• -Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).
• +Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Bei Beginn der Behandlung (erste Infusion) sollte die Gesamtdosis auf zwei Infusionsbeutel verteilt werden (Beutel 1 à 100 mg und Beutel 2 à 900 mg) (siehe "Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung und Entsorgung" ).
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).
• -Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15):
• -·und je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin
• -·respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CHOP, gefolgt von 2 zusätzlichen Zyklen nur mit Gazyvaro
• -·respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15):
• +und je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin
• +respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CHOP, gefolgt von 2 zusätzlichen Zyklen nur mit Gazyvaro
• +respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.
• -Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• -Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m2, intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• +Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m2, intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).
• -Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• -Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6/8, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):
• +Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• +Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6/8, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):
• -Gazyvaro sollte in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit verabreicht werden. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, bei denen in Zyklus 1 keine infusionsbedingte Reaktion (IRR) mit einem Grad ≥3 auftritt, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (etwa 90 Minuten) verabreicht werden.
• +Gazyvaro sollte in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit verabreicht werden. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, bei denen in Zyklus 1 keine infusionsbedingte Reaktion (IRR) mit einem Grad ≥3 auftritt, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (etwa 90 Minuten) verabreicht werden.
• -Zyklus 2-6 oder 2-8 (Tag 1): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
• -Erhaltungstherapie (Alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
• -Tabelle 1: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)
• -Grad 4 (lebensbedrohlich) Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.
• -Grad 3 (schwerwiegend) Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. ·Falls bei der Standardinfusionsgeschwindigkeit IRR von Grad 3 auftreten, kann nach Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet wurde) fortgesetzt werden. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis. ·Falls bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) während einer Kurzinfusion IRR von Grad 3 auftreten, kann nach Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet wurde) und mit maximal 400 mg/h fortgesetzt werden. Wenn die Infusion abgeschlossen werden kann, ohne dass weitere IRR von Grad 3 auftreten, muss die nächste Infusion in der Standardinfusionsgeschwindigkeit verabreicht werden. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen. Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden.
• -Grad 1-2 (leicht und mittelschwer) Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln. Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• +Zyklus 2-6 oder 2-8 (Tag 1): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
• +Erhaltungstherapie (Alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
• +Tabelle 1: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)
• +Grad 4 (lebensbedroh Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.
• +lich)
• +Grad 3 (schwerwiegen Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln.-Falls bei der
• +d) Standardinfusionsgeschwindigkeit IRR von Grad 3 auftreten, kann nach
• + Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen
• + Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum
• + Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet
• + wurde) fortgesetzt werden. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
• + kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
• + erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis.-Falls bei Patienten mit
• + follikulärem Lymphom (FL) während einer Kurzinfusion IRR von Grad 3
• + auftreten, kann nach Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der
• + Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit
• + gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion
• + (IRR) verwendet wurde) und mit maximal 400 mg/h fortgesetzt werden. Wenn die
• + Infusion abgeschlossen werden kann, ohne dass weitere IRR von Grad 3
• + auftreten, muss die nächste Infusion in der Standardinfusionsgeschwindigkeit
• + verabreicht werden.Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3
• + ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen. Bei Patienten mit CLL, bei
• + welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die
• + Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h
• + gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden.
• +Grad 1-2 (leicht Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln.Nach Abklingen der
• +und mittelschwer) Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr
• + auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der
• + Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe
• + weiter oben: "Weitere Infusionen" ). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die
• + erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die
• + Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h
• + gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• + 
• +
• -Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl < 30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl < 30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe «Dosierung/Anwendung») sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung» und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in "Dosierung/Anwendung" beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe "Dosierung/Anwendung" und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
• -·Akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
• -·Eine Infusionsreaktion von Grad 4 (d.h. eine lebensbedrohliche Infusionsreaktion) oder
• -·Eine zweite (verlängerte/rekurrierende) Infusionsreaktion von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).
• +-Akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
• +-Eine Infusionsreaktion von Grad 4 (d.h. eine lebensbedrohliche Infusionsreaktion) oder
• +-Eine zweite (verlängerte/rekurrierende) Infusionsreaktion von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).
• -Bei Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.
• +Bei Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.
• -Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.
• +Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.
• -Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
• -Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
• +Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) Patienten sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.
• +Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) Patienten sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.
• -Es sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als «kortikal» betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.
• +Es sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als "kortikal" betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.
• -Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.
• -Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.
• +Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Pharmakokinetik, Elimination" ). Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.
• +Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe "Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität" ). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.
• -Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).
• +Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe "Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität" ).
• -Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen (z.B. CLL und iNHL) wurden in klinischen Studien mit Gazyvaro überwiegend in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP, Chlorambucil oder Bendamustin) behandelt. In diesem Abschnitt wird das Sicherheitsprofil der klinischen Studienpopulation von rund 4900 Patienten dargestellt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen (z.B. CLL und iNHL) wurden in klinischen Studien mit Gazyvaro überwiegend in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP, Chlorambucil oder Bendamustin) behandelt. In diesem Abschnitt wird das Sicherheitsprofil der klinischen Studienpopulation von rund 4900 Patienten dargestellt (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit" ).
• -·Infusionsreaktionen, überwiegend bei CLL-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Tumorlysesyndrom, überwiegend bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten und/oder Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Thrombozytopenie, die im ersten Zyklus tödlich verlaufen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Infusionsreaktionen, überwiegend bei CLL-Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Tumorlysesyndrom, überwiegend bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten und/oder Niereninsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Thrombozytopenie, die im ersten Zyklus tödlich verlaufen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: Hypokaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
• +Häufig:Hypokaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
• -In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhoe (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).
• +In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhoe (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).
• -Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in «Dosierung/Anwendung» angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.
• +Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in "Dosierung/Anwendung" angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.
• -In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 4% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte. In einer Studie zur Beschreibung des Sicherheitsprofils kurzer (etwa 90 Minuten dauernder) Gazyvaro-Infusionen ab Zyklus 2 bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL ähnelten die Häufigkeit, die Schwere und die Arten der Symptome von IRRs jenen, die bei Patienten beobachtet wurden, die Infusionen mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit erhielten.
• +In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 4% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte. In einer Studie zur Beschreibung des Sicherheitsprofils kurzer (etwa 90 Minuten dauernder) Gazyvaro-Infusionen ab Zyklus 2 bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL ähnelten die Häufigkeit, die Schwere und die Arten der Symptome von IRRs jenen, die bei Patienten beobachtet wurden, die Infusionen mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit erhielten.
• -Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1 % berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1 % berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.
• +Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.
• -Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
• -DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1’135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
• +DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1’135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierungen berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
• -Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschliesslich 2000 mg pro Infusion verabreicht. Die Inzidenz und Intensität der in diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen schien nicht dosisabhängig zu sein.
• +Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschliesslich 2000 mg pro Infusion verabreicht. Die Inzidenz und Intensität der in diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen schien nicht dosisabhängig zu sein.
• -In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91% (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen < 0,07 x 109/l) beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97% (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb.
• +In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91% (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen < 0,07 x 109/l) beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97% (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb.
• -In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
• +In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
• -In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.
• -Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m2/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.
• -Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.
• -Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.
• +In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.
• +Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m2/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.
• +Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.
• +Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.
• -Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2 %) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3 %) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98).
• +Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2 %) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3 %) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98). 
• -Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
• +Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
• -Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten bzw. 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten bzw. 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten.
• +Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten bzw. 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten bzw. 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten.
• -An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere Cmax betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut-Plazenta-Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B-Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.
• +An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere Cmax betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut-Plazenta-Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B-Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.
• -In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [Cmax bzw. AUC0-168 h im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.
• +In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [Cmax bzw. AUC0-168 h im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.
• -Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.
• +Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Gazyvaro enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deshalb muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Infusionslösung während der Zubereitung nicht mikrobiologisch beeinträchtigt wird. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (≤30 °C), gefolgt von einer Infusion von maximal 24 Stunden Dauer gezeigt.
• -Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die zubereitete Lösung nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Gazyvaro enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deshalb muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Infusionslösung während der Zubereitung nicht mikrobiologisch beeinträchtigt wird. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (≤30 °C), gefolgt von einer Infusion von maximal 24 Stunden Dauer gezeigt.
• +Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die zubereitete Lösung nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Zum Ausschluss einer Verwechslung der beiden Infusionsbeutel für die Initialdosis von 1000 mg wird die Verwendung von Infusionsbeuteln unterschiedlicher Grösse empfohlen, um die Dosis von 100 mg für Tag 1 des Zyklus 1 von der Dosis von 900 mg für Tag 1 (Fortsetzung) oder Tag 2 des Zyklus 1 unterscheiden zu können. Zur Vorbereitung der beiden Infusionsbeutel werden 40 ml Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel und die verbleibenden 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Beschriften Sie alle Infusionsbeutel eindeutig.
• +Zum Ausschluss einer Verwechslung der beiden Infusionsbeutel für die Initialdosis von 1000 mg wird die Verwendung von Infusionsbeuteln unterschiedlicher Grösse empfohlen, um die Dosis von 100 mg für Tag 1 des Zyklus 1 von der Dosis von 900 mg für Tag 1 (Fortsetzung) oder Tag 2 des Zyklus 1 unterscheiden zu können. Zur Vorbereitung der beiden Infusionsbeutel werden 40 ml Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel und die verbleibenden 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Beschriften Sie alle Infusionsbeutel eindeutig.
• -Zu verabreichende Dosis von Gazyvaro Benötigte Menge an flüssigem Gazyvaro-Konzentrat Grösse des Infusionsbeutels aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin
• -100 mg 4 ml 100 ml
• -900 mg 36 ml 250 ml
• -1'000 mg 40 ml 250 ml
• +Zu verabreichende Benötigte Menge an flüssigem Grösse des Infusionsbeutels aus
• +Dosis von Gazyvaro Gazyvaro-Konzentrat PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin
• +100 mg 4 ml 100 ml
• +900 mg 36 ml 250 ml
• +1'000 mg 40 ml 250 ml
• -Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»).
• + 
• +Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht verwendet werden (siehe "Inkompatibilitäten" ).
• -Durchstechflasche zu 1000 mg: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 1000 mg: 1 [A]