• -Weisse Gelatinekapsel von etwa 22 mm Länge, mit schwarzer Aufschrift «TMC435 150».
• +Weisse Gelatinekapsel mit schwarzer Aufschrift «TMC435 150».
• -Olysio ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose) mit oder ohne Koinfektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1),
• +Olysio ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose) mit oder ohne Ko-infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1),
• -·die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin erlitten haben (Genotyp 1* oder 4)
• +·die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin erlitten haben (Genotyp 1* oder 4),
• -Bei allen Patienten muss die Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingeleitet und über einen Zeitraum von 12-Wochen verabreicht werden. Die empfohlene Behandlungsdauer mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin wird in Tabelle 1 dargestellt. Kriterien zum Behandlungsabbruch siehe Tabelle 2.
• +Bei allen Patienten muss die Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingeleitet und über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht werden. Die empfohlene Behandlungsdauer mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin wird in Tabelle 1 dargestellt. Kriterien zum Behandlungsabbruch siehe Tabelle 2.
• -mit Zirrhose, die mit HIV ko-infiziert sind 12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 48 Wochen)2
• +mit Zirrhose, die mit HIV ko-infiziert sind 12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 48 Wochen)3
• -4 Non-responder nach vorheriger Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +4 Non-Responder nach vorheriger Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Behandlungswoche 12: nachweisbar1 Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin (Behandlung mit Olysio ist in Woche 12 abgeschlossen)
• -Behandlungswoche 24: nachweisbar1 Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin
• +Behandlungswoche 12: ≥25 IE/ml1 Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin (Behandlung mit Olysio ist in Woche 12 abgeschlossen)
• +Behandlungswoche 24: ≥25 IU/ml1 Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin
• -1 Eine erneute Beurteilung von HCV-RNA wird im Fall von nachweisbarer HCV-RNA nach zuvor nicht nachweisbarer HCV-RNA empfohlen, um den HCV-RNA-Spiegel vor dem Abbruch der HCV-Behandlung zu bestätigen.
• -Wird Peginterferon alfa oder Ribavirin aus irgendeinem Grund abgesetzt, muss Olysio ebenfalls abgesetzt werden.
• +1 Eine erneute Beurteilung von HCV-RNA wird im Fall von HCV-RNA ≥25 IU/ml nach zuvor nicht nachweisbarer HCV-RNA empfohlen, um den HCV-RNA-Spiegel vor dem Abbruch der HCV-Behandlung zu bestätigen.
• +Wird Peginterferon alfa oder Ribavirin aus irgendeinem Grund abgesetzt, muss Olysio ebenfalls abgesetzt werden. Olysio darf nicht als Monotherapie angewendet werden und muss ebenfalls abgesetzt werden wenn Peginterferon alfa oder Ribavirin abgesetzt werden.
• -In Patienten ost-asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Simeprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in ost-asiatischen Patienten kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden und es sollte das potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Therapie mit Olysio 150 mg bei ost-asiatischen Patienten begonnen wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Koinfektion mit Humanem Immundefizienz-Virus Typ1 (HIV-1)
• -Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1 oder Genotyp 4 und Koinfektion mit HIV-1 ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit», «Pharmakokinetik»).
• -HCV/HIV-1-koinfizierte Patienten sollten, unabhängig von vorausgegangenen HCV-Behandlungen, wie diejenigen mit nur alleiniger HCV-Infektion behandelt werden. Eine Ausnahme sind koinfizierte Patienten mit Zirrhose. Diese sollten nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin eine 36-wöchige Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten (insgesamte Therapiedauer von 48 Wochen). Für Informationen zu Wechselwirkungen mit antiretroviralen Wirkstoffen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
• +Bei Patienten ostasiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Simeprevir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Dies korrelierte mit einer erhöhten Inzidenz der Bilirubinerhöhung wenn Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Therapie mit Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei ostasiatischen Patienten begonnen wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• +HCV/Humanem Immundefizienz-Virus Typ1 (HIV-1) Ko-infektion
• +Bei Patienten, die gleichzeitig mit HCV/HIV-1 infiziert sind, ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit», «Pharmakokinetik»).
• +HCV/HIV-1 ko-infizierte Patienten sollten, unabhängig von vorausgegangenen HCV-Behandlungen, wie diejenigen mit nur alleiniger HCV-Infektion behandelt werden. Eine Ausnahme sind ko-infizierte Patienten mit Zirrhose. Diese sollten nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin eine 36-wöchige Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten (insgesamte Therapiedauer von 48 Wochen). Für Informationen zu Wechselwirkungen mit antiretroviralen Wirkstoffen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark induzieren, ist kontraindiziert, da dies zu einer signifikant niedrigeren Simeprevir-Exposition und folglich zu einem Verlust der Wirksamkeit führen kann. Solche mässige oder starke CYP3A induzierende Substanzen sind u.a. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, systemisches Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark induzieren, ist kontraindiziert, da dies zu einer signifikant niedrigeren Simeprevir-Exposition und folglich zu einem Verlust der Wirksamkeit führen kann. Solche Substanzen sind u.a. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, systemisches Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• -Die Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist sehr reduziert bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3 Q80K Polymorphismus im Vergleich zu Patienten ohne Q80K Polymorphismus (siehe «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Eine Untersuchung hinsichtlich des Q80K Polymorphismus bei Patienten mit HCV- Genotyp 1a muss vor Beginn der Behandlung in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt werden. Bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3-Q80K Polymorphismus oder bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a bei denen ein solcher Test nicht verfügbar ist, muss eine andere Therapie angewendet werden.
• +Die Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist sehr reduziert bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3 Q80K Polymorphismus im Vergleich zu Patienten ohne Q80K Polymorphismus (siehe «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Eine Untersuchung hinsichtlich des Q80K Polymorphismus bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a muss vor Beginn der Behandlung in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt werden. Bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3-Q80K Polymorphismus oder bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a bei denen ein solcher Test nicht verfügbar ist, muss eine andere Therapie angewendet werden.
• -Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen aufweisen, sind vor und je nach klinischer Indikation auch während der Kombinationsbehandlung mit Olysio die Leberwerte zu überwachen. Im Falle einer dauernden Erhöhung der Bilirubin- und AST/ALT Werte sollte die Therapie mit Olysio abgebrochen werden. Die Überwachung der Serum Bilirubin- und AST/ALT-Werte ermöglicht ein frühes Erkennen einer Lebertoxizität. Die Patienten sind aufzufordern, auf das Auftreten von Ikterus und entfärbtem Stuhl sowie auf generelle Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu achten und in diesem Fall umgehend einen Arzt aufzusuchen.
• +Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen aufweisen, sind vor und je nach klinischer Indikation auch während der Kombinationsbehandlung mit Olysio die Leberwerte zu überwachen. Im Falle einer dauernden Erhöhung der Bilirubin- und AST/ALT- Werte sollte die Therapie mit Olysio abgebrochen werden. Die Überwachung der Serum Bilirubin- und AST/ALT-Werte ermöglicht ein frühes Erkennen einer Lebertoxizität. Die Patienten sind aufzufordern, auf das Auftreten von Ikterus und entfärbtem Stuhl sowie auf generelle Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu achten und in diesem Fall umgehend einen Arzt aufzusuchen.
• -Laboruntersuchungen
• +Laboruntersuchungen während der Behandlung mit Olysio und Peginterferon alfa und Ribavirin
• -Verwendung bei Patienten mit HIV-1 Koinfektion
• -Bei Patienten mit HIV-1 Koinfektion traten vermehrt Infektionen auf, ohne Korrelation mit dem CD4+ Wert. Bei der Therapie von HIV-1 koinfizierten Patienten sollte besonders auf Zeichen einer Infektion geachtet werden.
• +Verwendung bei Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion
• +Bei Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion traten vermehrt Infektionen auf, ohne Korrelation mit dem CD4+ Wert. Bei der Therapie von HIV-1 ko-infizierten Patienten sollte besonders auf Zeichen einer Infektion geachtet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark hemmen, wird nicht empfohlen, da dies zu einer signifikant höheren Simeprevir-Exposition führen kann. In den klinischen Studien war eine höhere Simeprevir-Exposition mit einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich eines vermehrten Auftretens erhöhter Bilirubinwerte. Erhöhte Bilirubin- und AST/ALT Spiegel können Anzeichnen einer Leberschädigung sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Lebertoxizität»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark hemmen, wird nicht empfohlen, da dies zu einer signifikant höheren Simeprevir-Exposition führen kann. In den klinischen Studien war eine höhere Simeprevir-Exposition mit einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich eines vermehrten Auftretens erhöhter Bilirubinwerte. Erhöhte Bilirubin- und AST/ALT-Spiegel können Anzeichnen einer Leberschädigung sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Lebertoxizität»).
• -Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio als Monotherapie oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin zur Behandlung einer HCV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion wurde bisher nicht untersucht.
• +Ko-infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio zur Behandlung einer HCV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion wurde bisher nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio als Monotherapie oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurde bei Patienten mit Organtransplantation bisher nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bei Patienten mit Organtransplantation bisher nicht etabliert.
• -Untersuchte und theoretische Interaktionen zwischen Simeprevir und ausgewählten Arzneimitteln sind in Tabelle 3 aufgeführt. Es sind die Quotienten der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne lnteraktionspartner mit 90% Kofidenzintervallen (KI) angegeben. Ein Anstieg des Quotienten ist dargestellt als «↑», eine Abnahme als «↓» und keine Veränderung als «↔»). Es wurden Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg Simeprevir einmal täglich, sofern nicht anders angegeben, durchgeführt.
• +Untersuchte und theoretische Interaktionen zwischen Simeprevir und ausgewählten Arzneimitteln sind in Tabelle 3 aufgeführt. Es sind die Quotienten der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne lnteraktionspartner mit 90% Konfidenzintervallen (KI) angegeben. Ein Anstieg des Quotienten ist dargestellt als «↑», eine Abnahme als «↓» und keine Veränderung als «↔»). Es wurden Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg Simeprevir einmal täglich, sofern nicht anders angegeben, durchgeführt.
• -Amiodaron Disopyramid* Flecainid Mexiletin* Propafenon Chinidin* Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit diesen Antiarrhythmika kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu leichten Steigerungen der Konzentrationen dieser Antiarrhythmika führen. Vorsicht ist geboten und eine therapeutische Arzneimittelüberwachung dieser Antiarrhythmika, sofern verfügbar, wird empfohlen, wenn sie zusammen mit Olysio verabreicht werden.
• +Amiodaron Disopyramid* Flecainid Mexiletin* Propafenon Chinidin* Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit diesen oral verabreichten Antiarrhythmika kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu leichten Steigerungen der Konzentrationen dieser Antiarrhythmika führen. Vorsicht ist geboten und eine therapeutische Arzneimittelüberwachung dieser Antiarrhythmika, sofern verfügbar, wird empfohlen, wenn sie auf oralem Weg zusammen mit Olysio verabreicht werden.
• -Coumarin-Derivate Nicht untersucht. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird allerdings empfohlen, den INR-Wert (international normalised ratio) zu überwachen.
• +Coumarin-Derivate Nicht untersucht. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird allerdings empfohlen, den INR-Wert (International Normalised Ratio) zu überwachen.
• -Antibiotika (systemische Einnahme)
• +Antibiotika - Makroliden (systemische Einnahme)
• +Azithromycin Nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Azithromycin verabreicht wird.
• +
• -Fluconazol Voriconazol Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit systemischem Fluconazol oder Voriconazol kann aufgrund einer leichten oder mässigen Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antimykotika zu signifikanten Anstiegen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Fluconazol oder Voriconazol wird nicht empfohlen.
• +Fluconazol Voriconazol Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit systemischem Fluconazol oder Voriconazol kann aufgrund einer leichten oder mässigen Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antimykotika zu signifikanten Anstiegen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und systemischem Fluconazol oder Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Rifampicin1,2 600 mg einmal täglich Rifampicin AUC 1.00 (0.93-1.08) ↔ Rifampicin Cmax 0.92 (0.80-1.07) ↔ Rifampicin Cmin nicht untersucht25-Desacetyl-Rifampicin AUC 1.24 (1.13-1.36) ↑ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmax 1.08 (0.98-1.19) ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmin nicht untersuchtSimeprevir AUC 0.52 (0.41-0.67) ↓ Simeprevir Cmax 1.31 (1.03-1.66) ↑ Simeprevir Cmin 0.08 (0.06-0.11) ↓ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifampicin führte aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Rifampicin zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Rifampicin ist kontraindiziert da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
• +Bedaquilin Nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Bedaquilin verabreicht wird.
• +Rifampicin1,2 600 mg einmal täglich Rifampicin AUC 1.00 (0.93-1.08) ↔ Rifampicin Cmax 0.92 (0.80-1.07) ↔ Rifampicin Cmin nicht untersucht 25-Desacetyl-Rifampicin AUC 1.24 (1.13-1.36) ↑ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmax 1.08 (0.98-1.19) ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmin nicht untersucht Simeprevir AUC 0.52 (0.41-0.67) ↓ Simeprevir Cmax 1.31 (1.03-1.66) ↑ Simeprevir Cmin 0.08 (0.06-0.11) ↓ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifampicin führte aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Rifampicin zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Rifampicin ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
• -Dextromethorphan1 (DXM) 30 mg DXM AUC 1.08 (0.87-1.35) ↑ DXM Cmax 1.21 (0.93-1.57) ↑ DXM Cmin nicht untersuchtDextrorphan AUC 1.09 (1.03-1.15) ↔ Dextrorphan Cmax 1.03 (0.93-1.15) ↔ Dextrorphan Cmin nicht untersucht Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -KALZIUMKANALBLOCKER
• -Amlodipin Bepridil* Diltiazem Felodipin Nicardipin* Nifedipin Nisoldipin* Verapamil Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Kalziumkanalblockern kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität und/oder des Transportproteins Pgp durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker führen. Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Olysio zusammen mit Kalziumkanalblockern verabreicht wird.
• +Dextromethorphan1 (DXM) 30 mg DXM AUC 1.08 (0.87-1.35) ↑ DXM Cmax 1.21 (0.93-1.57) ↑ DXM Cmin nicht untersucht Dextrorphan AUC 1.09 (1.03-1.15) ↔ Dextrorphan Cmax 1.03 (0.93-1.15) ↔ Dextrorphan Cmin nicht untersucht Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +KALZIUMKANALBLOCKER (Orale Anwendung)
• +Amlodipin Bepridil* Diltiazem Felodipin Nicardipin* Nifedipin Nisoldipin* Verapamil Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit oral verabreichten Kalziumkanalblockern kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität und/oder des Transportproteins Pgp durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker führen. Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Olysio zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern verabreicht wird.
• -z.B. Aluminium oder Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Aluminium oder Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• -z.B. Cimetidin, Nizatidin*, Ranitidin Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Cimetidin, Nizatidin*, Ranitidin Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Andere Protonen-pumpenhemmer; Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet. Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Daclatasvir1* 60 mg einmal täglich Daclatasvir AUC 1.96 (1.84-2.10) ↑ Daclatasvir Cmax 1.50 (1.39-1.62) ↑ Daclatasvir Cmin 2.68 (2.42-2.98) ↑ Simeprevir AUC 1.44 (1.32-1.56) ↑ Simeprevir Cmax 1.39 (1.27-1.52) ↑ Simeprevir Cmin 1.49 (1.33-1.67) ↑ Wahrscheinlicher Mechanismus: Inhibition von CYP 3A4 und P-gp (geringfügig) durch Simeprevir und BCRP-Inhibition durch Daclatasvir; eine Inhibition von P-gp und OATP 1B1 durch Daclatasvir kann auch mitwirken. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt. In derzeit laufenden Studien wird eine passende Dosis von Daclatasvir gesucht. Bei Patienten mit chronischer HCV Infektion, welche Daklinza 30 mg einmal täglich mit Simeprevir erhielten, waren die Daclatasvir-Plasmakonzentrationen tiefer als bei denjenigen Patienten mit einer Dosis von 60 mg einmal täglich ohne Koadministration von Simeprevir.
• +Ledipasvir*-haltige Arzneimittel1 30 mg einmal täglich Ledipasvir AUC 1.92 (1.77-2.07) ↑ Ledipasvir Cmax 1.81 (1.69-2.94) ↑ Ledipasvir Cmin nicht untersucht Simeprevir AUC 2.69 (2.44-2.96) ↑ Simeprevir Cmax 2.61 (2.34-2.86) ↑ Simeprevir Cmin nicht untersucht Die Konzentrationen von Ledipasvir und Simeprevir sind erhöht, wenn Simeprevir gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• +
• -Cobicistat Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Cobicistat kann aufgrund der starken Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Cobicistat zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Cobicistat wird nicht empfohlen.
• +Cobicistat*-haltige Arzneimittel Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit einem Arzneimittel, das Cobicistat enthält, kann aufgrund der starken Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Cobicistat zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und einem Arzneimittel, das Cobicistat enthält, wird nicht empfohlen.
• +Dolutegravir Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Verwendung von Olysio mit Dolutegravir wird keine klinisch relevante Interaktion erwartet. Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Dolutegravir verabreicht wird.
• +
• -Efavirenz1 600 mg einmal täglich Efavirenz AUC 0.90 (0.85-0.95) ↔ Efavirenz Cmax 0.97 (0.89-1.06) ↔ Efavirenz Cmin 0.87 (0.81-0.93) ↔ Simeprevir AUC 0.29 (0.26-0.33) ↓ Simeprevir Cmax 0.49 (0.44-0.54) ↓ Simeprevir Cmin 0.09 (0.08-0.12) ↓ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Efavirenz führte aufgrund der Induktion der CYP3A-Enzymaktivität durch Efavirenz zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Efavirenz ist kontraindiziert da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
• +Efavirenz1 600 mg einmal täglich Efavirenz AUC 0.90 (0.85-0.95) ↔ Efavirenz Cmax 0.97 (0.89-1.06) ↔ Efavirenz Cmin 0.87 (0.81-0.93) ↔ Simeprevir AUC 0.29 (0.26-0.33) ↓ Simeprevir Cmax 0.49 (0.44-0.54) ↓ Simeprevir Cmin 0.09 (0.08-0.12) ↓ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Efavirenz führte aufgrund der Induktion der CYP3A-Enzymaktivität durch Efavirenz zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Efavirenz ist kontraindiziert, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
• -Darunavir/ritonavir1,4 800/100 mg einmal täglich Darunavir AUC 1,18 (1,11–1,25) ↑ Darunavir Cmax 1,04 (0,99–1,10) ↔ Darunavir Cmin 1,31 (1,13–1,52) ↑ Simeprevir AUC 2,59 (2,15–3,11) ↑ Simeprevir Cmax 1,79 (1,55–2,06) ↑ Simeprevir Cmin 4,58 (3,54–5,92) ↑ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Darunavir/Ritonavir führte aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Darunavir/Ritonavir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Darunavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
• +Darunavir/Ritonavir1,4 800/100 mg einmal täglich Darunavir AUC 1,18 (1,11–1,25) ↑ Darunavir Cmax 1,04 (0,99–1,10) ↔ Darunavir Cmin 1,31 (1,13–1,52) ↑ Simeprevir AUC 2,59 (2,15–3,11)* ↑ Simeprevir Cmax 1,79 (1,55–2,06)* ↑ Simeprevir Cmin 4,58 (3,54–5,92)* ↑ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Darunavir/Ritonavir führte aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Darunavir/Ritonavir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. * Darunavir/Ritonavir + 50 mg Simeprevir im Vergleich mit 150 mg Simeprevir allein. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Darunavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
• -Andere durch Ritonavir verstärkte oder nicht verstärkte HIV-PI [ritonavir-boosted or unboosted HIV-Pis] (z.B. Atazanavir, (Fos) Amprenavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir) Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit durch Ritonavir verstärkten oder nicht verstärkten HIV-PI kann aufgrund der Induktion oder Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese HIV-PI zu veränderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und HIV-Pis mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
• +Andere durch Ritonavir verstärkte oder nicht verstärkte HIV-PI [ritonavir-boosted or unboosted HIV-PIs] (Atazanavir, (Fos) Amprenavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir) Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit durch Ritonavir verstärkten oder nicht verstärkten HIV-PI kann aufgrund der Induktion oder Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese HIV-PI zu veränderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und HIV-PIs mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
• -Lovastatin* Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Lovastatin kann aufgrund der Inhibition des Transportproteins OATP1B1 und/oder der CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Lovastatin führen. Eine begleitende Therapie mit Lovastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine Vorsichtige Titration der Lovastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen.
• +Lovastatin* Nicht untersucht. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Lovastatin kann aufgrund der Inhibition des Transportproteins OATP1B1 und/oder der CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Lovastatin führen. Eine begleitende Therapie mit Lovastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Lovastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen.
• -HORMONALE CONTRAZEPTIVA
• -Ethinylestradiol1 und norethindrone1 0.035 mg once daily/ 1 mg once daily Ethinylestradiol AUC 1.12 (1.05-1.20) ↔ Ethinylestradiol Cmax 1.18 (1.09-1.27) ↑ Ethinylestradiol Cmin 1.00 (0.89-1.13) ↔ Norethindrone AUC 1.15 (1.08-1.22) ↔ Norethindrone Cmax 1.06 (0.99-1.14) ↔ Norethindrone Cmin 1.24 (1.13-1.35) ↑ Keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund signifikanter teratogener und/oder embryozider Wirkungen von Ribavirin müssen während der Behandlung mit Ribavirin zwei wirksame Verhütungsmethoden angewandt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +HORMONELLE KONTRAZEPTIVA
• +Ethinylestradiol1 und Norethindron1 0.035 mg einmal täglich/ 1 mg einmal täglich Ethinylestradiol AUC 1.12 (1.05-1.20) ↔ Ethinylestradiol Cmax 1.18 (1.09-1.27) ↑ Ethinylestradiol Cmin 1.00 (0.89-1.13) ↔ Norethindron AUC 1.15 (1.08-1.22) ↔ Norethindron Cmax 1.06 (0.99-1.14) ↔ Norethindron Cmin 1.24 (1.13-1.35) ↑ Keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund signifikanter teratogener und/oder embryozider Wirkungen von Ribavirin müssen während der Behandlung mit Ribavirin zwei wirksame Verhütungsmethoden angewandt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Cyclosporin1,* 100 mg Patientenindividuelle Dosis5 Cyclosporin AUC 1.19 (1.13-1.26) ↑ Cyclosporin Cmax 1.16 (1.07-1.26) ↑ Cyclosporin Cmin nicht untersucht. Simeprevir AUC 5.81 (3.56-9.48) ↑6 Simeprevir Cmax 4.74 (3.12-7.18) ↑6 Simeprevir Cmin nicht untersucht6 Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Cyclosporin kann aufgrund einer Hemmung der Transportproteine OATP1B1, P-gp und CYP3A durch Cyclosporin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Cyclosporin wird nicht empfohlen.
• -Tacrolimus1 2 mg Patientenindividuelle Dosis 5 Tacrolimus AUC 0.83 (0.59-1.16) ↓ Tacrolimus Cmax 0.76 (0.65-0.90) ↓ Tacrolimus Cmin nicht untersucht. Simeprevir AUC 1.85 (1.18-2.91) ↑7 Simeprevir Cmax 1.79 (1.22-2.62) ↑7 Simeprevir Cmin nicht untersucht7 Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Tacrolimus kann aufgrund der Inhibition von Transportprotein OATP1B1 zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Olysio wird eine Überwachung der Tacrolimus-Konzentration im Blut und eine Überwachung der Verträglichkeit von Simeprevir empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cyclosporin1,* 100 mg Patientenindividuelle Dosis5 Cyclosporin AUC 1.19 (1.13-1.26) ↑ Cyclosporin Cmax 1.16 (1.07-1.26) ↑ Cyclosporin Cmin nicht untersucht. Simeprevir AUC 5.81 (3.56-9.48) ↑6 Simeprevir Cmax 4.74 (3.12-7.18) ↑6 Simeprevir Cmin nicht untersucht6 Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Cyclosporin führte aufgrund einer Hemmung der Transportproteine OATP1B1, P-gp und CYP3A durch Cyclosporin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Cyclosporin wird nicht empfohlen.
• +Tacrolimus1 2 mg Patientenindividuelle Dosis 5 Tacrolimus AUC 0.83 (0.59-1.16) ↓ Tacrolimus Cmax 0.76 (0.65-0.90) ↓ Tacrolimus Cmin nicht untersucht Simeprevir AUC 1.85 (1.18-2.91) ↑7 Simeprevir Cmax 1.79 (1.22-2.62) ↑7 Simeprevir Cmin nicht untersucht7 Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Tacrolimus führte aufgrund der Inhibition von Transportprotein OATP1B1 zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Keine Dosisanpassung für beide Arzneimittel erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Tacrolimus verabreicht wird. Eine Überwachung der Blutkonzentrationen von Tacrolimus wird empfohlen.
• -3 Vergleich basierend auf historischen Kontrollen. Die Interaktion zwischen Simeprevir und dem Arzneimittel wurde in einer vorläufigen pharmakokinetischen Substudie im Rahmen einer Phase-2-Studie mit 22 Patienten mit HCV-Infektion beurteilt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Sofosbuvir wurden bisher nicht untersucht.
• +3 Vergleich basierend auf historischen Kontrollen. Die Interaktion zwischen Simeprevir und dem Arzneimittel wurde in einer pharmakokinetischen Substudie im Rahmen einer Phase-2-Studie mit 22 Patienten mit HCV-Infektion beurteilt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Sofosbuvir wurden bisher nicht untersucht.
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Olysio bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren zeigten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Es liegen keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Olysio allein oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zu Simeprevir weisen auf keine direkt oder indirekt schädigenden Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Fachinformation zu Peginterferon alfa und Ribavirin ist hinsichtlich der Verwendung während der Stillzeit zu konsultieren.
• -Es ist nicht bekannt, ob Simeprevir oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Bei Verabreichung an säugende Ratten wurde Simeprevir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen, wahrscheinlich infolge der Ausscheidung von Simeprevir über die Muttermilch.
• +Die Fachinformation zu Peginterferon alfa und Ribavirin ist hinsichtlich der Verwendung während der Stillzeit zu konsultieren. Es ist nicht bekannt, ob Simeprevir oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.
• +Bei Verabreichung an säugende Ratten wurde Simeprevir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen, wahrscheinlich infolge der Ausscheidung von Simeprevir über die Muttermilch.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin über Müdigkeit und Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin über Müdigkeit und Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zusätzlich wurde die Sicherheit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei 106 Patienten mit HCV-Genotyp 1-Infektion und HIV-1-Koinfektion und bei 107 Patienten mit HCV-Genotyp 4-Infektion untersucht.
• -In den gepoolten Phase-3-Sicherheitsdaten berichteten 95.3% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin und 94.7% der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa über unerwünschten Ereignisse während der 12-wöchigen Behandlung. Die Mehrheit der unerwünschten Ereignisse war von Schweregrad 1 bis 2. Unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 bis 4 wurden bei 22.9% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet vs. 24.7% bei Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 2% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet und bei 2.5% der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Ein Abbruch der Behandlung mit Olysio oder Placebo aufgrund von unerwünschten Ereignissen erfolgte bei 1.8% bzw. 1.3% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bzw. der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin.
• +Zusätzlich wurde die Sicherheit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei 106 Patienten mit HCV-Genotyp 1- und HIV-1 Ko-infektion und bei 107 Patienten mit HCV-Genotyp 4-Infektion untersucht.
• +In den gepoolten Phase-3-Sicherheitsdaten berichteten 95.3% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin und 94.7% der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa über unerwünschte Ereignisse während der 12-wöchigen Behandlung. Die Mehrheit der unerwünschten Ereignisse war vom Schweregrad 1 bis 2. Unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 bis 4 wurden bei 22.9% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet vs. 24.7% bei Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 2% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet und bei 2.5% der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Ein Abbruch der Behandlung mit Olysio oder Placebo aufgrund von unerwünschten Ereignissen erfolgte bei 1.8% bzw. 1.3% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bzw. der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin.
• -In Tabelle 4 sind die unerwünschten Ereignisse, berichtet bei mindestens 2% der Patienten, und unerwünschte Wirkungen während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin aufgeführt. Diese sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10)
• +In Tabelle 4 sind die unerwünschten Ereignisse, berichtet bei mindestens 2% der Patienten, und unerwünschte Wirkungen während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin aufgeführt. Diese sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse1 und unerwünschte Wirkungen2, berichtet bei erwachsenen Patienten während der 12 Behandlungswochen mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin; Intent-to-Treat-Analyse)
• -Systemorganklasse/ Häufigkeit HCV genotype 1 (gepoolte C208, C216 und HPC3007) Olysio + Peginterferon alfa + Ribavirin (N=781) versus Placebo + Peginterferon alfa + Ribavirin (N=397) HCV genotype 1/HIV-1 co-infection (C212) Olysio + Peginterferon alfa + Ribavirin N=106 (%) HCV genotype 4 (HPC3011) Olysio + Peginterferon alfa + Ribavirin N=107 (%)
• +Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse1 und unerwünschte Wirkungen2, berichtet bei erwachsenen Patienten während der 12 Behandlungswochen mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin; Intent-to-Treat-Analyse Set)
• +Systemorganklasse/ Häufigkeit HCV Genotyp 1 (gepoolte C208, C216 und HPC3007) Olysio + Peginterferon alfa + Ribavirin (N=781) versus Placebo + Peginterferon alfa + Ribavirin (N=397) HCV Genotyp 1/HIV-1 Ko-infektion (C212) Olysio + Peginterferon alfa + Ribavirin N=106 (%) HCV Genotyp 4 (HPC3011) Olysio + Peginterferon alfa + Ribavirin N=107 (%)
• -Häufig Erbrechen, oberer Unterleibschmerz, Dyspepsie, Trockener Mund, Unterleibschmerz, Verstopfung2 Verstopfung 2, Trockener Mund, oberer Unterleibschmerz, Dyspepsie, Ulzeration im Mund, Cheilitis, Glossodynie, Stomatitis Nausea2, Diarrhoe, oberer Unterleibschmerz, Unterleibsschmerz, Trockener Mund, Verstopfung2
• +Häufig Erbrechen, oberer Unterleibschmerz, Dyspepsie, Trockener Mund, Unterleibschmerz Verstopfung2 Verstopfung 2, Trockener Mund, oberer Unterleibschmerz Dyspepsie, Ulzeration im Mund, Cheilitis, Glossodynie, Stomatitis Nausea2, Diarrhoe, oberer Unterleibschmerz, Unterleibsschmerz, Trockener Mund, Verstopfung2
• -Die Erhöhungen des direkten und indirekten Bilirubins waren im Allgemeinen nicht mit erhöhter Lebertransaminase verbunden und normalisierten sich am Ende der Therapie. In Japan wurde jedoch über drei Fälle tödlich verlaufender Bilirubinerhöhung mit darauffolgender Leberinsuffizienz unter Therapie mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet.
• +Die Erhöhungen des direkten und indirekten Bilirubins waren im Allgemeinen nicht mit erhöhten Lebertransaminase verbunden und normalisierten sich am Ende der Therapie. In Japan wurde jedoch über drei Fälle tödlich verlaufender Bilirubinerhöhung mit darauffolgender Leberinsuffizienz unter Therapie mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet.
• +In einer Phase 3-Studie, die in China und Südkorea während einer 12-wöchigen Behandlung mit Olysio 150 mg einmal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt wurde, wurden Ereignisse mit erhöhtem Bilirubingehalt im Blut (alle Stufen) in 44,1% (n=67/152) der mit Olysio behandelten asiatischen Patienten berichtet, im Vergleich zu 18,4% (n=28/152) der asiatischen Patienten, die mit einem Plazebo, Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden. Ereignisse mit Stufe 3-Zunahmen des Bilirubingehaltes im Blut wurden bei 6,6% der mit Olysio behandelten asiatischen Patienten festgestellt, im Vergleich zu 1,3% der asiatischen Patienten, die mit einem Plazebo, Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden. Keine Ereignisse mit Stufe 4-Zunahme des Bilirubingehaltes wurden berichtet.
• +
• -Während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio wurden Photosensitivitätsreaktionen bei 4,7% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 0,8% der Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin (gepoolte Phase-3-Studien). Die meisten Photosensitivitätsreaktionen bei mit Olysio behandelten Patienten waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2); bei 0,1% der mit Olysio behandelten Patienten traten Photosensitivitätsreaktionen Grad 3 auf. Photosensitivitätsreaktionen Grad 4 wurden nicht berichtet. Schwerwiegende Reaktionen, wurdenbei 0.3% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet (2 Fälle führten zu einer Hospitalisation).
• +Während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio wurden Photosensitivitätsreaktionen bei 4,7% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 0,8% der Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin (gepoolte Phase-3-Studien). Die meisten Photosensitivitätsreaktionen bei mit Olysio behandelten Patienten waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2); bei 0,1% der mit Olysio behandelten Patienten traten Photosensitivitätsreaktionen Grad 3 auf. Photosensitivitätsreaktionen Grad 4 wurden nicht berichtet. Schwerwiegende Reaktionen, wurden bei 0.3% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet (2 Fälle führten zu einer Hospitalisation).
• -Tabelle 5: Behandlungsbezogene Abweichungen in den Laborwerten (Höchste Toxizitätsgrade 1 bis 4 nach WHO), die mit höherer Inzidenz bei mit Olysio behandelten Patienten beobachtet wurden (gepoolte Phase-3-Studien C208, C216 und HPC3007; erste 12 Behandlungswochen; Intent-to-Treat-Analyse)
• +Tabelle 5: Behandlungsbezogene Abweichungen in den Laborwerten (Höchste Toxizitätsgrade 1 bis 4 nach WHO), die mit höherer Inzidenz bei mit Olysio behandelten Patienten beobachtet wurden (gepoolte Phase-3-Studien C208, C216 und HPC3007; erste 12 Behandlungswochen; Intent-to-Treat-Analyse Set)
• -Patienten mit HIV-1 Koinfektion
• -Das Sicherheitsprofil von Olysio ist bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit (N=106) und ohne Koinfektion mit HIV-1 vergleichbar. ausser für Infektionen welche bei HIV-1 koinfizierten Patienten deutlich häufiger auftraten. Diese Erhöhung korreliert nicht mit dem CD4+ Wert.
• +Patienten mit HIV-1 Ko-infektion
• +Das Sicherheitsprofil von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit (N=106) und ohne Ko-infektion mit HIV-1 vergleichbar, ausser für Infektionen welche bei HIV-1 ko-infizierten Patienten deutlich häufiger auftraten. Diese Erhöhung korreliert nicht mit dem CD4+Wert.
• +Asiatische Patienten
• +Das Sicherheitsprofil von Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus einer Phase 3-Studie mit asiatischen Patienten in China und Südkorea, ist vergleichbar mit nicht-asiatischen Patienten, die aus einer zusammengefassten Phase 3-Population aus globalen Studien stammen. Der einzige Unterschied waren die höhere Frequenzen von Ereignissen mit erhöhtem Bilirubingehalt im Blut (siehe «erhöhte Bilirubinwerte»).
• +Die Erhöhungen des direkten und indirekten Bilirubins waren im Allgemeinen nicht mit erhöhten Lebertransaminase verbunden und normalisierten sich am Ende der Therapie.
• +
• -Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Olysio. Im Fall einer Überdosierung mit Olysio wird empfohlen, die üblichen unterstützenden Massnahmen anzuwenden, z.B. Entfernen nicht absorbierten Materials aus dem Magen-Darm-Trakt und Beobachten des klinischen Gesundheitsstatus des Patienten.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Olysio. Im Fall einer Überdosierung mit Olysio wird empfohlen, die üblichen unterstützenden Massnahmen anzuwenden und den klinischen Gesundheitsstatus des Patienten zu beobachten.
• -ATC-Code: J05AE14.
• +ATC-Code: J05AE14
• -Die mittleren Simeprevir EC50- und EC90-Werte gegenüber einem Genotyp 1b-HCV-Replikon waren 9,4 nM (7,05 ng/ml) bzw. 19 nM (14,25 ng/ml).Die Aktivität von Simeprevir gegenüber einer Auswahl von chimären Genotyp 1a- und Genotyp 1b-Replikons, die aus HCV-PI-naiven Patienten abgeleitete NS3-Sequenzen tragen, ergab eine mittlere Fold Change (FC) bei den EC50-Werten von 1,4 (N=78) bzw. 0,4 (N=59) im Vergleich zum Referenz-Genotyp 1b-Replikon. Genotyp 1a- und 1b-Isolate mit einem Q80K Polymorphismus zur Baseline ergaben eine mittlere FC der Simeprevir EC50-Werte von 11 (N=33) bzw. 8,4 (N=2).Die mittleren Simeprevir-FC-Werte, die gegenüber Genotyp 2-, Genotyp 3- und Genotyp 4-Baseline-Isolaten getestet wurden, betrugen 25 (N=4), 1.014 (N=2), bzw. 0,3 (N=8).Das Vorliegen von 50% Humanserum reduzierte die Simeprevir-Replikon-Aktivität um das 2,4-fache.Eine in vitro-Kombination aus Simeprevir mit Interferon, Ribavirin, NS5A- oder NS5B-Inhibitoren ergab additive oder synergistische Wirkungen.
• +Die mittleren Simeprevir EC50- und EC90-Werte gegenüber einem Genotyp 1b-HCV-Replikon waren 9,4 nM (7,05 ng/ml) bzw. 19 nM (14,25 ng/ml). Chimäre Replikone, die NS3-Sequenzen tragen, die aus der HCV PI-unbehandelten Genotyp 1a und Genotyp 1b Patienten gewonnen wurden, zeigten eine mittlere Fold Change (FC) bei den EC50-Werten von 1,4 (N=78) bzw. 0,4 (N=59) im Vergleich zum Referenz-Genotyp 1b-Replikon. Genotyp 1a- und 1b-Isolate mit einem Q80K Polymorphismus zur Baseline ergaben eine mittlere FC der Simeprevir EC50-Werte von 11 (N=33) bzw. 8,4 (N=2). Die mittleren Simeprevir-FC-Werte, die gegenüber Genotyp 2-, Genotyp 3- und Genotyp 4-Baseline-Isolaten getestet wurden, betrugen 25 (N=4), 1.014 (N=2), bzw. 0,3 (N=8). Das Vorliegen von 50% Humanserum reduzierte die Simeprevir-Replikon-Aktivität um das 2,4-fache. Eine in vitro-Kombination aus Simeprevir mit Interferon, Ribavirin, NS5A- oder NS5B-Inhibitoren ergab additive oder synergistische Wirkungen.
• -Die Resistenz gegenüber Simeprevir wurde bei Zellen mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikons charakterisiert. Sechsundneunzig Prozent der Simeprevir-selektierten Genotyp 1-Replikons trugen eine oder mehrere Aminosäuren-Substitutionen an den NS3-Proteasepositionen 43, 80, 155, 156 und/oder 168, wobei Substitutionen an der NS3-Position D168 am häufigsten beobachtet wurden (78%). Zusätzlich wurde die Resistenz gegenüber Simeprevir mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikon-Assays unter Verwendung von ortsgerichteten Mutanten und chimären Replikons untersucht, die aus klinischen Isolaten abgeleitete NS3-Sequenzen trugen. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156, und 168 reduzierten die Simeprevir-Aktivität. Substitutionen, wie z.B. D168V oder A und R155K, wurden für gewöhnlich mit einem Versagen der Behandlung mit Simeprevir in Verbindung gebracht und wiesen eine hohe Resistenz gegenüber Simeprevir auf (FC der EC50>50), wohingegen andere Substitutionen, wie z.B. Q80K oder R, S122R und D168E, eine geringe Resistenz aufwiesen (FC der EC50 zwischen 2 und 50). Andere Substitutionen, wie z.B. Q80G oder L, S122G, N oder T, reduzierten die Simeprevir-Aktivität (FC der EC50 ≤2) nicht. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 wiesen eine geringe Resistenz gegenüber Simeprevir auf, wenn sie alleine auftraten, jedoch eine um mehr als das 50-fache reduzierte Simeprevir-Aktivität, wenn sie in Kombination vorliegen.
• +Die Resistenz gegenüber Simeprevir wurde bei Zellen mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikons charakterisiert. 96% der Simeprevir-selektierten Genotyp 1-Replikons trugen eine oder mehrere Aminosäuren-Substitutionen an den NS3-Proteasepositionen 43, 80, 155, 156 und/oder 168, wobei Substitutionen an der NS3-Position D168 am häufigsten beobachtet wurden (78%). Zusätzlich wurde die Resistenz gegenüber Simeprevir mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikon-Assays unter Verwendung von ortsgerichteten Mutanten und chimären Replikons untersucht, die aus klinischen Isolaten abgeleitete NS3-Sequenzen trugen. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156, und 168 reduzierten die Simeprevir-Aktivität. Substitutionen, wie z.B. D168V oder A und R155K, wurden für gewöhnlich mit einem Versagen der Behandlung mit Simeprevir in Verbindung gebracht und wiesen eine hohe Resistenz gegenüber Simeprevir auf (FC der EC50>50), wohingegen andere Substitutionen, wie z.B. Q80K oder R, S122R und D168E, eine geringe Resistenz aufwiesen (FC der EC50 zwischen 2 und 50). Andere Substitutionen, wie z.B. Q80G oder L, S122G, N oder T, reduzierten die Simeprevir-Aktivität (FC der EC50 ≤2) nicht. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 wiesen eine geringe Resistenz gegenüber Simeprevir auf, wenn sie alleine auftraten, jedoch eine um mehr als das 50-fache reduzierte Simeprevir-Aktivität, wenn sie in Kombination vorlagen.
• -In einer gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Patienten, die SVR in den kontrollierten Phase-2b- und Phase-3-Studien nicht erreichten, wurden auftretende Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 bei 180 von 197 (91%) Patienten beobachtet. Die Substitutionen D168V und R155K allein oder in Kombination mit anderen Mutationen an diesen Positionen traten am häufigsten auf (Tabelle 6). Die meisten dieser auftretenden Substitutionen reduzierten in Zellkultur-Replikon-Assays nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Simeprevir.
• -Bei Patienten, die kein SVR erreichten, wurden subtypspezifische Genotyp-1-HCV-Muster der durch die Simeprevir-Behandlung hervorgerufenen Aminosäuresubstitutionen beobachtet. Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a trat hauptsächlich R155K allein oder in Kombination mit Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122 und/oder 168 auf, während bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b am häufigsten eine D168V-Substitution vorkam (Tabelle 6). Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a mit einer Q80K-Aminosäuresubstitution zur Baseline wurde bei Versagen eine auftretende R155K-Substitution am häufigsten beobachtet.
• -Tabelle 6: Behandlungsbezogene Aminosäuresubstitutionen in gepoolten Phase-2b- und Phase-3-Studien: Patienten, die mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin kein SVR erreichten
• -Auftretende Aminosäuresubstitutionen bei NS3 All HCV genotypes N=197 % (n) Genotyp 1a1 N=116 % (n) Genotyp 1b N=81 % (n)
• -Jegliche Substitution an den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156 oder 1682 91.4% (180) 94.8% (110) 86.4% (70)
• +In einer gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Patienten, die SVR in den kontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien (Studies C205, C206, C208, C216, HPC3007) nicht erreichten, wurden auftretende Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 bei 180 von 197 (91%) Patienten beobachtet. Die Substitutionen D168V und R155K allein oder in Kombination mit anderen Mutationen an diesen Positionen traten am häufigsten auf (Tabelle 6). Die meisten dieser auftretenden Substitutionen reduzierten in Zellkultur-Replikon-Assays nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Simeprevir.
• +Bei Patienten, die keine SVR erreichten, wurden subtypspezifische Genotyp-1-HCV-Muster der durch die Simeprevir-Behandlung hervorgerufenen Aminosäuresubstitutionen beobachtet. Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a trat hauptsächlich R155K allein oder in Kombination mit Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122 und/oder 168 auf, während bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b am häufigsten eine D168V-Substitution vorkam (Tabelle 6). Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a mit einer Q80K-Aminosäuresubstitution zur Baseline wurde bei Versagen eine auftretende R155K-Substitution am häufigsten beobachtet.
• +Tabelle 6: Behandlungsbezogene Aminosäuresubstitutionen in gepoolten Phase-2b- und Phase-3-Studien: Patienten, die mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin keine SVR erreichten
• +Auftretende Aminosäuresubstitutionen bei NS3 Alle HCV Genotypen N=197 % (n) Genotyp 1a1 N=116 % (n) Genotyp 1b N=81 % (n)
• +Jegliche Substitution an den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155 156 oder 1682 91.4% (180) 94.8% (110) 86.4% (70)
• -Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q, D168F3, D168H, D168T <10% (1) <10% (0) <10% (1)
• +Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q, D168F3, D168H, D168T, I170T <10% (1) <10% (0) <10% (1)
• -Achtung: Substitutionen an NS3-Position 43 und 156, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, wurden zum Zeitpunkt des Versagens nicht beobachtet. Zusätzlich trat bei zwei Patienten zum Zeitpunkt des Versagens eine einzelne Substitution I170T auf.
• +5 Zwei Patienten hatten eine aufkommende einzelne Substitution I170T.
• +Achtung: Substitutionen an NS3-Position 43 und 156, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, wurden zum Zeitpunkt des Versagens nicht beobachtet.
• -In der gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den Phase-2b- und Phase-3-Studien behandelten Patienten waren bei 90 von 180 Patienten (50%) zum Ende der Studien nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 28 Wochen (Bereich: 0–70 Wochen) keine behandlungsbezogenen Simeprevir-resistenten Varianten mehr nachweisbar. Bei 16 von 48 Patienten (33%) mit auftretender einzelner D168V und bei 32 von 66 (48%) Patienten mit auftretender einzelner R155K wurden die jeweiligen auftretenden Varianten zum Ende der Studien immer noch nachgewiesen.
• -Daten aus einer laufenden, Langzeitstudie zur Nachbeobachtung (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basiertem Behandlungsschema in einer vorherigen Phase-2b-Studie kein SVR erreichten, zeigten, dass bei 30% (7/23) dieser Patienten nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 88 Wochen (Bereich: 47–147 Woche) die auftretenden Mutationen immer noch nachgewiesen wurden.
• +In der gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den kontrollierten Phase-2 und Phase-3-Studien behandelten Patienten waren bei 90 von 180 Patienten (50%) zum Ende der Studien nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 28 Wochen (Bereich: 0–70 Wochen) keine behandlungsbezogenen Simeprevir-resistenten Varianten mehr nachweisbar. Bei 16 von 48 Patienten (33%) mit auftretender einzelner D168V und bei 32 von 66 (48%) Patienten mit auftretender einzelner R155K wurden die jeweiligen auftretenden Varianten zum Ende der Studien immer noch nachgewiesen.
• +Daten aus einer laufenden, Langzeitstudie zur Nachbeobachtung (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basiertem Behandlungsschema in einer vorherigen Phase-2b-Studie keine SVR erreichten, zeigten, dass bei 30% (7/23) dieser Patienten nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 88 Wochen (Bereich: 47–147 Woche) die auftretenden Mutationen immer noch nachgewiesen wurden.
• -Auswirkung von HCV-Polymorphismen bei Studienbeginn auf das Ansprechen auf die Behandlung
• +Auswirkung von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Ansprechen auf die Behandlung
• -Baseline-Polymorphismenan den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156 und/oder 168, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, waren allgemein in den Phase-2b- und Phase-3-Studien (n=2007) bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion selten (1,3%), mit Ausnahme der Resistenz-Substitution Q80K. Die beobachtete Prävalenz des Q80K- Polymorphismuszur Baseline in der Gesamtstudienpopulation der Phase-2b- und Phase-3-Studien betrug 14%; 30% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,5% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b. In Europa betrug die beobachtete Prävalenz des Q80K- Polymorphismusinsgesamt 6% (76/1254), 19% (n=73/377) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,3% (n=3/877) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b.
• -Die Wirksamkeitsdaten hinsichtlich des Q80K-Polymorphismus sind in den jeweiligen klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») erläutert. Der Q80K-Polymorphismus wurde bei Patienten mit HCV vom Genotyp 4 (Studie HPC3011) nicht beobachtet.
• +Baseline-Polymorphismenan den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156 und/oder 168, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, waren allgemein in den kontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien (n=2007; Studien C205, C206, C208, C216, HPC3007) bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion selten (1,3%), mit Ausnahme der Resistenz-Substitution Q80K. Die beobachtete Prävalenz des Q80K- Polymorphismus zur Baseline in der HCV Genotyp 1 Gesamtstudienpopulation der Phase-2- und Phase-3-Studien betrug 14%; 30% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,5% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b. In Europa betrug die beobachtete Prävalenz des Q80K-Polymorphismus bei Patienten mit HCV Genotyp 1 insgesamt 6% (76/1254), 19% (n=73/377) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,3% (n=3/877) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b. Der Q80K-Polymorphismus wurde bei Patienten mit HCV vom Genotyp 4 (Studie HPC3011) nicht beobachtet.
• +Die Wirksamkeitsdaten hinsichtlich des Q80K-Polymorphismus sind in den jeweiligen klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») erläutert.
• -Einige der unter Behandlung auftretenden NS3-Aminosäuresubstitutionen, die bei mit Olysio behandelten Patienten nachgewiesen wurden, welche in klinischen Studien (z.B. R155K) kein SVR erreichten, reduzierten nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Telaprevir, Boceprevir und anderen NS3/4A-PI. Die Auswirkungen einer vorherigen Exposition gegenüber Simeprevir bei Patienten, die kein SVR erreichen, auf die Wirksamkeit der nachfolgenden, auf NS3/4A-PI basierenden HCV-Behandlungsschemata wurden bisher nicht untersucht. Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit von Olysio bei Patienten mit Exposition gegenüber den NS3/4A-PI Telaprevir oder Boceprevir in der Vorgeschichte vor. Untersuchte Simeprevir-resistente Varianten blieben gegenüber repräsentativen HCV Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren sowie HCV NS5A-Inhibitoren empfindlich. Aminosäuresubstitutionen tragende Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber NS5A-Inhibitoren (Y93C/H, L31F/V), Nukleosid-Inhibitoren (S96T) und Nicht-Nukleosid-Inhibitoren (C316N, M414I/L, P495A) übertragen, blieben in vitro gegenüber Simeprevir empfindlich.
• +Einige der unter Behandlung auftretenden NS3-Aminosäuresubstitutionen, die bei mit Olysio behandelten Patienten nachgewiesen wurden, welche in klinischen Studien (z.B. R155K) keine SVR erreichten, reduzierten nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Telaprevir, Boceprevir und anderen NS3/4A-PI. Die Auswirkungen einer vorherigen Exposition gegenüber Simeprevir bei Patienten, die keine SVR erreichen, auf die Wirksamkeit der nachfolgenden, auf NS3/4A-PI basierenden HCV-Behandlungsschemata wurden bisher nicht untersucht. Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit von Olysio bei Patienten mit Exposition gegenüber den NS3/4A-PI Telaprevir oder Boceprevir in der Vorgeschichte vor.
• +Untersuchte Simeprevir-resistente Varianten blieben gegenüber repräsentativen HCV Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren sowie HCV NS5A-Inhibitoren empfindlich. Aminosäuresubstitutionen tragende Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber NS5A-Inhibitoren (L31F/V, Y93C/H), Nukleosid-Inhibitoren (S96T, S282T) und Nicht-Nukleosid-Inhibitoren (C316N, M414I/L, P495A) übertragen, blieben in vitro gegenüber Simeprevir empfindlich.
• -Die Wirksamkeit von Olysio bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei Phase-3-Studien bei behandlungsnaiven Patienten (Studien C208 und C216), einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007) und einer Phase-2b-Studie bei Patienten mit Versagen der vorherigen Therapie mit Peginterferon und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) (Studie C206) und einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und HIV-1-Koinfektion, die HCV-behandlungsnaiv waren oder bei denen die vorherige HCV-Therapie versagte (Studie C212), untersucht. Ausserdem stehen vorläufige SVR-Daten aus einer laufenden Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion die behandlungsnaiv sind oder die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie erlitten haben zur Verfügung (Studie HPC3011).
• +Die Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei Phase-3-Studien bei behandlungsnaiven Patienten (Studien C208 und C216), einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007), einer Phase-2-Studie bei Patienten mit Versagen auf eine vorherige Therapie mit Peginterferon und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) (Studie C206) und einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1- und HIV-1 Ko-infektion, die HCV-behandlungsnaiv waren oder bei denen die vorherige HCV-Therapie mit Peginterferon und Ribavirin versagte (Studie C212), untersucht.
• +Ausserdem stehen vorläufige SVR-Daten aus einer laufenden Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion die behandlungsnaiv sind oder die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie erlitten haben zur Verfügung (Studie HPC3011).
• -Bei behandlungsnaiven Patienten mit vorherigem Rückfall war die Gesamtdauer der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den Phase-3-Studien vom Ansprechen abhängig. Bei diesen Patienten betrug die geplante Gesamtdauer der HCV-Behandlung 24 Wochen, wenn die folgenden, im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden Kriterien hinsichtlich Response-gesteuerter Therapie (Response-Guided Therapy, RGT) erfüllt wurden: HCV-RNA <25 IE/ml nachweisbar oder nicht nachweisbar in Woche 4 UND nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 12.Die HCV-RNA-Konzentration im Plasma wurde anhand des Roche COBAS® TaqMan® HCV-Tests (Version 2.0) zur Verwendung mit dem High Pure System (25 IE/ml LLOQ und 15 IE/ml Nachweisgrenze) gemessen. Kriterien zum Behandlungsabbruch der HCV-Therapie wurden verwendet, um sicherzustellen, dass Patienten mit unter Behandlung unzureichendem virologischen Ansprechen die Behandlung zeitnah abbrachen.
• -In der Phase-3-Studie C212 bei HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten war die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose (unabhängig ob behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall nach Interferon-Therapie) nicht Response-gesteuert; für diese Patienten betrug die festgelegte Gesamtdauer der HCV-Behandlung 48 Wochen.
• -Dies war auch der Fall für HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten die Vorherige Non-Responders waren und keine Zirrhose hatten. Die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei nicht zirrhotischen HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten, die behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall waren war hingegen Response-gesteuert.
• -SVR (virologische Heilung) wurde definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach dem geplanten Ende der Behandlung in der Phase-2b-Studie und wurde definiert als HCV-RNA <25 IE/ml, nachweisbar oder nicht nachweisbar 12 Wochen nach dem geplanten Ende der Behandlung in den Phase-3-Studien.
• +Bei behandlungsnaiven Patienten mit vorherigem Rückfall war die Gesamtdauer der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den Phase-3-Studien vom Ansprechen abhängig. Bei diesen Patienten betrug die geplante Gesamtdauer der HCV-Behandlung 24 Wochen, wenn die folgenden, im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden Kriterien hinsichtlich Response-gesteuerter Therapie (Response-Guided Therapy, RGT) erfüllt wurden: HCV-RNA <25 IE/ml nachweisbar oder nicht nachweisbar in Woche 4 UND nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 12. Die HCV-RNA-Konzentration im Plasma wurde anhand des Roche COBAS® TaqMan® HCV-Tests (Version 2.0) zur Verwendung mit dem High Pure System (25 IE/ml LLOQ und 15 IE/ml Nachweisgrenze) gemessen. Kriterien zum Behandlungsabbruch der HCV-Therapie wurden verwendet, um sicherzustellen, dass Patienten mit unter Behandlung unzureichendem virologischem Ansprechen die Behandlung zeitnah abbrachen.
• +In der Phase-3-Studie C212 bei HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten war die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose (unabhängig ob behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall nach Interferon-Therapie) nicht Response-gesteuert; für diese Patienten betrug die festgelegte Gesamtdauer der HCV-Behandlung 48 Wochen.
• +Dies war auch der Fall für HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten die vorherige Non-Responders waren und keine Zirrhose hatten. Die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei nicht zirrhotischen HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten, die behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall waren war hingegen Response-gesteuert.
• +SVR (virologische Heilung) war definiert als HCV-RNA <25 IE/ml nachweisbar oder nicht-nachweisbar 12 Wochen nach dem geplanten Ende der Behandlung (in den Studien C206, C208, C212, C216, HPC3007, HPC3011 und HPC2002) oder nach dem tatsächlichen Ende der Behandlung (in den Studien HPC3017 und HPC3018).
• +Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin
• -Die Wirksamkeit von Olysio bei behandlungsnaiven Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 2-armigen, multizentrischen Phase-3-Studien (Studie C208 und Studie C216) nachgewiesen. Das Design beider Studien war ähnlich. Die Patienten erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio oder Placebo plus Peginterferon alfa-2a (Studien C208 und C216) oder Peginterferon alfa-2b (Studie C216) und Ribavirin, gefolgt von einer 12oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden RGT-Kriterien. Patienten in den Kontrollgruppen erhielten über 48 Wochen Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin.
• -In der gepoolten Analyse der Studien C208 und C216 betrug das mittlere Alter der 785 aufgenommenen Patienten 47 Jahre (Bereich: 18 bis 73 Jahre); 56% waren männlich; 91% waren weiss, 7% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 17% hispanisch; 23% hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥30 kg/m2; 78% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 74% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 16% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 10% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 48% hatten HCV vom Genotyp 1a und 51% HCV vom Genotyp 1b; bei 17% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom bei Studienbegin gefunden. 29% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 15% IL28B-TT-Genotyp.In Studie C208 erhielten alle Patienten Peginterferon alfa-2a; in Studie C216 erhielten 69% der Patienten Peginterferon alfa-2a und 31% erhielten Peginterferon alfa-2b.
• +Die Wirksamkeit von Olysio bei behandlungsnaiven Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 2-armigen, multizentrischen Phase-3-Studien (Studie C208 und Studie C216) nachgewiesen. Das Design beider Studien war ähnlich. Die Patienten erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio oder Placebo plus Peginterferon alfa-2a (Studien C208 und C216) oder Peginterferon alfa-2b (Studie C216) und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden RGT-Kriterien. Patienten in den Kontrollgruppen erhielten über 48 Wochen Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin.
• +In der gepoolten Analyse der Studien C208 und C216 betrug das mittlere Alter der 785 aufgenommenen Patienten 47 Jahre (Bereich: 18 bis 73 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 56% waren männlich; 91% waren weiss, 7% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 17% hispanisch; 23% hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥30 kg/m2; 78% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 74% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 16% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 10% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 48% hatten HCV vom Genotyp 1a und 51% HCV vom Genotyp 1b; bei 17% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom bei Studienbegin gefunden. 29% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 15% IL28B-TT-Genotyp. In Studie C208 erhielten alle Patienten Peginterferon alfa-2a; in Studie C216 erhielten 69% der Patienten Peginterferon alfa-2a und 31% erhielten Peginterferon alfa-2b.
• -Tabelle 7: Behandlungsergebnisse bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216; Intent-to-Treat-Analyse)
• +Tabelle 7: Behandlungsergebnisse bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216; Analyse Woche 60; Intent-to-Treat-Analyse Set)
• -Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus bei Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 8 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.
• -Tabelle 8: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216)
• +Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus zu Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 8 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.
• +Tabelle 8: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat Analyse Set)
• -Genotype 1a1 75% (191/254) 47% (62/131)
• +Genotyp 1a1 75% (191/254) 47% (62/131)
• -Genotype 1b 85% (228/267) 53% (70/133)
• +Genotyp 1b 85% (228/267) 53% (70/133)
• -1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbarem Sequenzdaten.
• +1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbaren Sequenzdaten.
• -Bei den 393 in die Studie HPC3007 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 52 Jahre (Bereich: 20 bis 71 Jahre); 66% waren männlich; 94% waren weiss, 3% schwarz oder Afroamerikaner, 2% asiatisch und 7% hispanisch; 26% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 84% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 69% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 15% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 15% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 42% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 13% der Gesamtpopulation und bei 31% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom bei Studienbeginn gefunden; 24% hatten IL28B-CC-Genotyp, 64% IL28B-CT-Genotyp und 12% IL28B-TT-Genotyp. Die vorherige Interferon-basierte HCV-Therapie war Peginterferon alfa-2a/Ribavirin (68%) oder Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (27%).
• +Bei den 393 in die Studie HPC3007 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 52 Jahre (Bereich: 20 bis 71 Jahre mit 3% über 65 Jahren); 66% waren männlich; 94% waren weiss, 3% schwarz oder Afroamerikaner, 2% asiatisch und 7% hispanisch; 26% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 84% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 69% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 15% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 15% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 42% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 13% der Gesamtpopulation und bei 31% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 24% hatten IL28B-CC-Genotyp, 64% IL28B-CT-Genotyp und 12% IL28B-TT-Genotyp. Die vorherige Interferon-basierte HCV-Therapie war Peginterferon alfa-2a/Ribavirin (68%) oder Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (27%).
• -Tabelle 9: Das Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007; Intent-to-Treat-Analyse)
• +Tabelle 9: Das Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat-Analyse Set)
• -Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), vorherige HCV-Therapie, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus bei Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 10 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.
• -Tabelle 10: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypenu und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007)
• +Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), vorherige HCV-Therapie, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus zu Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 10 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.
• +Tabelle 10: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat Analyse Set)
• -1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbarem Sequenzdaten.
• +1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbaren Sequenzdaten.
• -Bei den 462 in die Studie C206 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 50 Jahre (Bereich: 20 bis 69 Jahre); 67% waren männlich; 93% waren weiss, 5% schwarz oder Afroamerikaner und 2% asiatisch; 25% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 63% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 18% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 41% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 12% der Gesamtpopulation und bei 27% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom bei Studienbeginn gefunden;18% hatten IL28B-CC-Genotyp, 65% IL28B-CT-Genotyp und 18% IL28B-TT-Genotyp (Informationen für 328 Patienten verfügbar). Vierzig Prozent der Patienten waren Patienten mit Rückfall, 35% waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 25% waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen im Anschluss an eine vorherige Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin. 199 Patienten erhielten Olysio 150 mg einmal täglich (gepoolte Analyse), von denen 66 Patienten Olysio für 12 Wochen und 66 Patienten Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten.
• +Bei den 462 in die Studie C206 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 50 Jahre (Bereich: 20 bis 69 Jahre; mit 3% über 65 Jahren); 67% waren männlich; 93% waren weiss, 5% schwarz oder Afroamerikaner und 2% asiatisch; 25% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 63% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 18% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 41% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 12% der Gesamtpopulation und bei 27% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 18% hatten IL28B-CC-Genotyp, 65% IL28B-CT-Genotyp und 18% IL28B-TT-Genotyp (Informationen für 328 Patienten verfügbar). Vierzig Prozent der Patienten waren Patienten mit Rückfall, 35% waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 25% waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen im Anschluss an eine vorherige Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin. 199 Patienten erhielten Olysio 150 mg einmal täglich (gepoolte Analyse), von denen 66 Patienten Olysio für 12 Wochen und 66 Patienten Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten.
• -Tabelle 11: Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen)
• -Behandlungsergebnis 150 mg Olysio 12 weeks N=66 % (n/N) Pooled 150 mg Olysio N=199 % (n/N) Placebo N=66 % (n/N)
• +Tabelle 11: Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen; Intent-To-Treat Analyse Set)
• +Behandlungsergebnis 150 mg Olysio 12 Woche % (n/N) Pooled 150 mg Olysio % (n/N) Placebo % (n/N)
• -Tabelle 12: SVR24-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen)
• +Tabelle 12: SVR24-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen; Intent-To-Treat Analyse Set)
• -Genotype 1a1 56% (14/25) 13% (1/8) 42% (11/26) 0% (0/7)
• -– Without Q80K 65% (11/17) 17% (1/6) 38% (8/21) 0% (0/7)
• -– With Q80K 38% (3/8) 0% (0/2) 75% (3/4) 0% (0/0)
• -Genotype 1b 88% (38/43) 7% (1/15) 58% (14/24) 33% (3/9)
• +Genotyp 1a1 56% (14/25) 13% (1/8) 42% (11/26) 0% (0/7)
• +– ohne Q80K 65% (11/17) 17% (1/6) 38% (8/21) 0% (0/7)
• +– mit Q80K 38% (3/8) 0% (0/2) 75% (3/4) 0% (0/0)
• +Genotyp 1b 88% (38/43) 7% (1/15) 58% (14/24) 33% (3/9)
• -Vorläufige Daten aus einer laufenden 3-jährigen Follow-up-Studie (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basierten Behandlungsschema in vorherigen Phase-2b-Studien SVR erreichten, zeigten, dass alle Patienten (n=166) während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten eine nicht nachweisbare HCV-RNA aufrechterhielten.
• -Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp 1 und Koinfektion mit HIV-1
• +Vorläufige Daten aus einer laufenden 3-jährigen Follow-up-Studie (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basierten Behandlungsschema in einer der vorherigen Phase-2b-Studien eine SVR erreichten, zeigten, dass alle Patienten (n=166) während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten eine nicht nachweisbare HCV-RNA aufrechterhielten.
• +Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp 1 und Ko-infektion mit HIV-1
• -Dies ist eine offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HIV-1 und Koinfektion mit HCV vom Genotyp 1, die behandlungsnaiv sind oder nach Versagen einer vorherigen HCV-Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten ohne Zirrhose oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Vorherige Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) und alle Zirrhose-Patienten (METAVIR Fibrose-Score F4) erhielten über 36 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin nach der anfänglichen 12-wöchigen Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
• -Bei den 106 in die Studie C212 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 48 Jahre (Bereich: 27 bis 67 Jahre); 85% waren männlich; 82% waren weiss, 14% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 6% hispanisch; 12% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 68% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 13% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 82% hatten HCV vom Genotyp 1a und 17% HCV vom Genotyp 1b; bei 28% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K im HCV Genom bei Studienbeginn gefunden; 27% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 17% IL28B-TT-Genotyp; 50% (n=53) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 14% (n=15) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 26% (n=28) waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen. Achtundachtzig Prozent (n=93) der Patienten erhielten eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und dem Integraseinhibitor Raltegravir als der am häufigsten verwendeten antiretroviralen HIV-Behandlung. Der mittlere Baseline-HIV-1-RNA-Spiegel und CD4+-Zellzahl bei Patienten ohne HAART betrug 4,18 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,3–4.9 log10 Kopien/ml) bzw. 677× 106 Zellen/l (Bereich: 489–1.076× 106 Zellen/l). Die mittlere Baseline-CD4+-Zellzahl bei Patienten mit HAART betrug 561× 106 Zellen/ml (Bereich: 275–1.407× 106 Zellen/ml).
• +Dies ist eine offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HIV-1 und Ko-infektion mit HCV vom Genotyp 1, die behandlungsnaiv sind oder nach Versagen einer vorherigen HCV-Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten ohne Zirrhose oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Vorherige Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) und alle Zirrhose-Patienten (METAVIR Fibrose-Score F4) erhielten über 36 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin nach der anfänglichen 12-wöchigen Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
• +Bei den 106 in die Studie C212 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 48 Jahre (Bereich: 27 bis 67 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 85% waren männlich; 82% waren weiss, 14% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 6% hispanisch; 12% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 68% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 13% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 82% hatten HCV vom Genotyp 1a und 17% HCV vom Genotyp 1b; bei 28% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 27% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 17% IL28B-TT-Genotyp; 50% (n=53) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 14% (n=15) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 26% (n=28) waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen. 88% (n=93) der Patienten erhielten eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und dem Integraseinhibitor Raltegravir als der am häufigsten verwendeten antiretroviralen HIV-Behandlung. Der mittlere Baseline-HIV-1-RNA-Spiegel und CD4+-Zellzahl bei Patienten ohne HAART betrug 4,18 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,3–4.9 log10 Kopien/ml) bzw. 677× 106 Zellen/l (Bereich: 489–1.076× 106 Zellen/l). Die mittlere Baseline-CD4+-Zellzahl bei Patienten mit HAART betrug 561× 106 Zellen/ml (Bereich: 275–1.407× 106 Zellen/ml).
• -Tabelle 13: Behandlungsergebnisse bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und HIV-1-Koinfektion (Studie C212; behandlungsnaive Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen und Patienten ohne vorheriges Ansprechen; Intent-To-Treat-Analyse)
• +Tabelle 13: Behandlungsergebnisse bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1- und HIV-1 Ko-infektion (Studie C212; Finalanalyse; Intent-To-Treat-Analyse Set)
• -Virusrezidiv4 10% (5/48) 13% (2/15) 0% (0/10) 12% (2/17)
• +Virusrezidiv4 10% (5/48) 13% (2/15) 0% (0/7) 12% (2/17)
• -4 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT und mindestens einer HCV-RNA-Nachuntersuchung berechnet.
• +4 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT und mindestens einer HCV-RNA-Nachuntersuchung berechnet. Daten enthalten einen vorherigen Null-Responder, der einen Rückfall nach erreichter SVR12 erlitt.
• -70% (37/53), 93% (14/15), 80% (8/10) und 36% (10/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen hatten in Woche 4 eine nicht nachweisbare HCV-RNA (RVR); bei diesen Patienten betrugen die SVR12-Raten 89%, 93%, 75% bzw. 90%.
• -6% (3/53), 0% (0/15), 20% (2/10) und 25% (7/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen zeigten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml. Die SVR12-Raten betrugen 0% bei behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall und Patienten ohne vorheriges Ansprechen bzw. 50% (1/2) bei Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen.
• +71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) und 36% (10/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen hatten in Woche 4 eine nicht nachweisbare HCV-RNA (RVR); bei diesen Patienten betrugen die SVR12-Raten 89%, 93%, 75% bzw. 90%.
• +6% (3/52), 0% (0/15), 20% (2/10) und 25% (7/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen zeigten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml. Die SVR12-Raten betrugen 0% bei behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall und Patienten ohne vorheriges Ansprechen bzw. 50% (1/2) bei Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen.
• -Tabelle 14: SVR12-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Scores und des IL28B-Genotyps bei erwachsenen Patienten mit HCV/HIV-1-Koinfektion (Studie C212; behandlungsnaive Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen, Patienten ohne vorheriges Ansprechen; Intent-To-Treat-Analyse)
• +Tabelle 14: SVR12-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Scores und des IL28B-Genotyps bei erwachsenen Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion (Studie C212; Finalanalyse Intent-To-Treat-Analyse Set)
• -Genotype 1a1 77% (33/43) 83% (10/12) 67% (6/9) 54% (13/24)
• +Genotyp 1a1 77% (33/43) 83% (10/12) 67% (6/9) 54% (13/24)
• -Genotype 1b 90% -(9/10) 100% (3/3) 100% (1/1) 75% (3/4)
• +Genotyp 1b 90% -(9/10) 100% (3/3) 100% (1/1) 75% (3/4)
• -Bei 2 Patienten kam es zu einem virologischen Versagen der HIV-Behandlung, definiert als bestätigte HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml nach zuvor <50 Kopien/ml.Diese Versagensfälle traten 36 und 48 Wochen nach Ende der Behandlung mit Simeprevir auf.
• +Bei 2 Patienten kam es zu einem virologischen Versagen der HIV-Behandlung, definiert als bestätigte HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml nach zuvor <50 Kopien/ml. Diese Versagensfälle traten 36 und 48 Wochen nach Ende der Behandlung mit Simeprevir auf.
• -Dies ist eine laufende offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion, behandlungsnaiv oder nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit der im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) erhielten einmal täglich 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 12 Wochen, gefolgt von einer 36-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
• -Bei den 107 in die Studie aufgenommenen Patienten mit HCV vom Genotyp 4 betrug das mittlere Alter 49 Jahre (Bereich: 27 bis 69 Jahre); 79% waren männlich; 72% waren weiss, 28% schwarz oder Afroamerikaner und 7% hispanisch; 14% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 60% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 57% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 14% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 29% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 8% hatten IL28B-CC-Genotyp, 58% IL28B-CT-Genotyp und 35% IL28B-TT-Genotyp; 33% (n=35) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 21% (n=22) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) Patienten mit partiellem vorherigem Ansprechen und 37% (n=40) Patienten mit keinem vorherigem Ansprechen.
• +Dies ist eine laufende offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV Genotyp 4-Infektion, behandlungsnaiv oder nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit der im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) erhielten einmal täglich 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 12 Wochen, gefolgt von einer 36-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
• +Bei den 107 in die Studie HPC3011 aufgenommenen Patienten mit HCV vom Genotyp 4 betrug das mittlere Alter 49 Jahre (Bereich: 27 bis 69 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 79% waren männlich; 72% waren weiss, 28% schwarz oder Afroamerikaner und 7% hispanisch; 14% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 60% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 57% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 14% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 29% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 42% hatten HCV Genotyp 4a und 24% hatten HCV Genotyp 4d; Kein Patient hatte Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn. 8% hatten IL28B-CC-Genotyp, 58% IL28B-CT-Genotyp und 35% IL28B-TT-Genotyp; 33% (n=35) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 21% (n=22) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) Patienten mit partiellem vorherigem Ansprechen und 37% (n=40) Patienten mit keinem vorherigem Ansprechen.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Simeprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei erwachsenen Patienten mit HCV-Infektion bewertet. Plasma Cmax und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) erhöhte sich mehr als proportional zur Dosis nach mehreren Dosierungen zwischen 75 mg und 200 mg einmal täglich, wobei es nach wiederholter Dosierung zu einer 2-3 fachen Akkumulation kam. Steady-State wurde nach 7 Tagen der einmal täglichen Dosierung erreicht. Die Plasmaexposition von Simeprevir (AUC) bei Patienten mit HCV-Infektion war ca. 2- bis 3-mal höher im Vergleich zu derjenigen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Plasma Cmax und AUC von Simeprevir waren während gleichzeitiger Verabreichung von Peginterferon alfa und Ribavirin ähnlich wie bei der Verabreichung von Simeprevir allein.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Simeprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei erwachsenen Patienten mit HCV-Infektion bewertet. Plasma Cmax und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) erhöhte sich mehr als proportional zur Dosis nach mehreren Dosierungen zwischen 75 mg und 200 mg einmal täglich, wobei es nach wiederholter Dosierung zu einer 2-3 fachen Akkumulation kam. Steady-State wurde nach 7 Tagen der einmal täglichen Dosierung erreicht. Die Plasmaexposition von Simeprevir (AUC) bei Patienten mit HCV-Infektion war ca. 2- bis 3-mal höher im Vergleich zu derjenigen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Plasma Cmax und AUC von Simeprevir waren während gleichzeitiger Verabreichung von Simeprevir mit Peginterferon alfa und Ribavirin ähnlich wie bei der Verabreichung von Simeprevir allein.
• -Im Vergleich zur nüchternen Einnahme erhöhte die Einnahme von Simeprevir zusammen mit Nahrung bei gesunden Probanden die relative Bioverfügbarkeit (AUC) um 61% nach einem fettreichen, hochkalorischen (928 kcal) und um 69% nach einem normal kalorischen (533 kcal) Frühstück und verzögerte die Resorption um 1 bzw. um 1.5 Stunden.
• +Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand erhöhte die Einnahme von Simeprevir zusammen mit Nahrung bei gesunden Probanden die relative Bioverfügbarkeit (AUC) um 61% nach einem fettreichen, hochkalorischen (928 kcal) und um 69% nach einem normal kalorischen (533 kcal) Frühstück und verzögerte die Resorption um 1 bzw. um 1.5 Stunden.
• -Simeprevir ist in hohen Masse an Plasmaproteine gebunden (>99,9%), primär an Albumin und in geringerem Mass an alfa-1-Säure-Glycoprotein. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber nicht signifikant verändert.
• +Simeprevir ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99,9%), primär an Albumin und in geringerem Mass an alfa-1-Säure-Glycoprotein. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber nicht signifikant verändert.
• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Simeprevir betrug bei gesunden Probanden 10 bis 13 Stunden und bei Patienten mit HCV-Infektion und Behandlung mit 200 mg Simeprevir im Durchschnitt41 Stunden (Standardabweichung ca. 33 Stunden).
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Simeprevir betrug bei gesunden Probanden 10 bis 13 Stunden und bei Patienten mit HCV-Infektion und Behandlung mit 200 mg Simeprevir im Durchschnitt 41 Stunden (Standardabweichung ca. 33 Stunden).
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (klassifiziert unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR-Formel; eGFR ≥80 ml/min), war der mittlere Steady-State AUC von Simeprevir bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <30 ml/min) 62% höher.
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (klassifiziert unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR-Formel; eGFR ≥80 ml/min), war der mittlere Steady-State AUC von Simeprevir bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <30 ml/min) um 62% höher.
• -Patienten mit Koinfektion mit HIV-1
• -Pharmakokinetische Parameter von Simeprevir waren zwischen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit oder ohne Koinfektion mit HIV-1 vergleichbar.
• +Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion
• +Pharmakokinetische Parameter von Simeprevir waren zwischen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit oder ohne Ko-infektion mit HIV-1 vergleichbar.
• -Basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die pharmakokinetischen Schätzungen für die Population hinsichtlich Exposition gegenüber Simeprevir waren zwischen kaukasischen und afroamerikanischen Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar.
• -Aus Cross-Study-Vergleichen bei gesunden Probanden und Patienten mit HCV-Infektion war die Simeprevir-Plasmaexposition bei Ost-Asiaten zwischen 20% geringer bis zu 2,4-mal höher im Vergleich zu kaukasischen Patienten. In den Phase-3-Studien mit Olysio 150 mg einmal täglich lag die Simeprevir-Plasmaexposition bei asiatischen Patienten innerhalb des bei nicht asiatischen Patienten beobachteten Bereichs. Allerdings lag die mittlere Exposition bei diesen Patienten (n=14) 3,4-mal höher als bei der gepoolten Phase-3-Population. Aufgrund beschränkter Daten sollten die potentiellen Risiken und der potentielle Nutzen von Olysio vor der Verabreichung an Patienten aus Ostasien sorgfältig erwogen werden.
• +Populations-pharmakokinetische Schätzungen hinsichtlich Simeprevir-Exposition waren zwischen kaukasischen und afroamerikanischen Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar.
• +Das potentielle Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Therapie mit Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei ostasiatischen Patienten begonnen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer Phase 3 Studie, die in China und Südkorea durchgeführt wurde, lag die mittlere Simeprevir Plasmaexposition in asiatischen HCV- infizierten Patienten 2,1-fach höher als im Vergleich zu nicht-asiatischen HCV-infizierten Patienten in einer gepoolten Phase 3 Population von globalen Studien.
• -Bei Hunden stand Simeprevir mit einer reversiblen multifokalen hepatozellulären Nekrose in Verbindung, die mit Anstiegen von ALT, AST, alkaliner Phosphatase und/oder erhöhtem Bilirubin einherging. Diese Wirkung wurde bei höheren systemischen Expositionen (11-fache) als denen bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet.
• +Bei Hunden stand Simeprevir mit einer reversiblen multifokalen hepatozellulären Nekrose in Verbindung, die mit Anstiegen von ALT, AST, alkaliner Phosphatase und/oder erhöhtem Bilirubin einherging. Diese Wirkung wurde bei höheren systemischen Expositionen (11fache) als denen bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet.
• -Simeprevir hatte keine Wirkungen auf die Fertilität, Zeugungsfähigkeit, embryofetale und prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die der bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachteten ähnlich ist, oder auf die embryofetale Entwicklung von Mäusen bei 4-mal höheren Expositionen als denen bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich.
• +Simeprevir hatte keine Wirkungen auf die Fertilität, embryofetale und prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die ähnlich oder niedriger ist als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet wird. Bei einer 4fach erhöhten Exposition (verglichen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beim Menschen) wurden bei Mäusen überzählige Rippen und eine verzögerte Ossifikation beobachtet.
• -September 2015.
• +Januar 2016.