• -·Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 162,5 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,01 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172)
• +-Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 162,5 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,01 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +-Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172)
• -·Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 113 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,008 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172)
• +-Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 113 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,008 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +-Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172)
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 10 mg und 25 mg Empagliflozin.
• -Jardiance ist zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 10 Jahren indiziert, zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn durch diese Massnahmen alleine keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers erreicht werden kann:
• -·Als Monotherapie bei Patienten, bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden kann.
• -·Als Add-on Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• -Für Studienergebnisse zu den Kombinationsbehandlungen siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• -Jardiance ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Jardiance ist indiziert zur Behandlung der chronischen symptomatischen linksventrikulären Herzinsuffizienz in Kombination mit anderen medikamentösen Therapien der Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Jardiance ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer chronischen Nierenerkrankung bei adulten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Jardiance ist zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 10 Jahren indiziert, zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn durch diese Massnahmen alleine keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers erreicht werden kann:
• +-Als Monotherapie bei Patienten, bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden kann.
• +-Als Add-on Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• +Für Studienergebnisse zu den Kombinationsbehandlungen siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" .
• +Jardiance ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Jardiance ist indiziert zur Behandlung der chronischen symptomatischen linksventrikulären Herzinsuffizienz in Kombination mit anderen medikamentösen Therapien der Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Jardiance ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer chronischen Nierenerkrankung bei adulten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Population Indikation Empfohlene Dosierung
• -Erwachsene Herzinsuffizienz ·Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg einmal täglich
• -Chronische Nierenerkrankung
• -Typ 2 Diabetes mellitus ·Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg einmal täglich. ·Bei Patienten, die Empagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen und eine bessere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden*
• -Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren Typ 2 Diabetes mellitus ·Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg einmal täglich. ·Bei Patienten, die Empagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen und eine bessere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden
• +Population Indikation Empfohlene Dosierung
• +Erwachsene Herzinsuffizienz -Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg
• + einmal täglich
• +Chronische Nierenerk
• +rankung
• +Typ 2 Diabetes -Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg
• +mellitus einmal täglich.-Bei Patienten, die
• + Empagliflozin 10 mg einmal täglich
• + vertragen und eine bessere
• + Blutzuckerkontrolle benötigen, kann
• + die Dosis auf 25 mg einmal täglich
• + erhöht werden*
• +Kinder und Jugendlic Typ 2 Diabetes mellitus -Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg
• +he ab 10 Jahren einmal täglich.-Bei Patienten, die
• + Empagliflozin 10 mg einmal täglich
• + vertragen und eine bessere
• + Blutzuckerkontrolle benötigen, kann
• + die Dosis auf 25 mg einmal täglich
• + erhöht werden
• -* Für die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».
• + 
• +* Für die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" .
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde bei Kindern und Jugendlichen ausschliesslich für die Behandlung eines Typ 2 Diabetes mellitus und nur für die Altersgruppe von 10 - 17 Jahren gezeigt. Jardiance ist nicht zur Behandlung von Kindern unter 10 Jahren zugelassen. Für diese Altersgruppe sowie für Kinder und Jugendliche mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² liegen keine Daten vor.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde bei Kindern und Jugendlichen ausschliesslich für die Behandlung eines Typ 2 Diabetes mellitus und nur für die Altersgruppe von 10 - 17 Jahren gezeigt. Jardiance ist nicht zur Behandlung von Kindern unter 10 Jahren zugelassen. Für diese Altersgruppe sowie für Kinder und Jugendliche mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² liegen keine Daten vor.
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• +Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" .
• -Jardiance sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Jardiance kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Jardiance sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Jardiance kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Fälle von Ketoazidose, einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten mit Diabetes mellitus berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar. Obwohl das Auftreten einer Ketoazidose bei Patienten ohne Diabetes mellitus weniger wahrscheinlich ist, wurden auch Fälle bei diesen Patienten berichtet.
• +Fälle von Ketoazidose, einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten mit Diabetes mellitus berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar. Obwohl das Auftreten einer Ketoazidose bei Patienten ohne Diabetes mellitus weniger wahrscheinlich ist, wurden auch Fälle bei diesen Patienten berichtet.
• -Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Jardiance länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Empagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Jardiance an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern. Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Jardiance sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Jardiance kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Jardiance länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Empagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Jardiance an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern. Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe "Dosierung/Anwendung" ]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Jardiance sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Jardiance kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei weiblichen und männlichen Patienten, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und Tod.
• +Bei weiblichen und männlichen Patienten, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums, auch als "Fournier-Gangrän" bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und Tod.
• -Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Einleitung einer Behandlung mit Empagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <20 ml/min/1.73 m2 nicht empfohlen.
• -Die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig und bleibt bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 wahrscheinlich aus (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Einleitung einer Behandlung mit Empagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <20 ml/min/1.73 m2 nicht empfohlen.
• +Die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig und bleibt bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 wahrscheinlich aus (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In den gepoolten placebo-kontrollierten doppelblinden Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über 18 bis 24 Wochen war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 25 mg und Placebo vergleichbar (jeweils 7,6%) und unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%). Wie auch unter Placebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Placebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Placebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet.
• -Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis, wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin zu erwägen.
• +In den gepoolten placebo-kontrollierten doppelblinden Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über 18 bis 24 Wochen war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 25 mg und Placebo vergleichbar (jeweils 7,6%) und unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%). Wie auch unter Placebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Placebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Placebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet.
• +Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis, wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin zu erwägen.
• -Im Rahmen klinischer Studien hatten 992 Patienten ab 75 Jahren Jardiance erhalten. Bei Patienten ab 75 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Rahmen klinischer Studien hatten 992 Patienten ab 75 Jahren Jardiance erhalten. Bei Patienten ab 75 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Jardiance (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%-KI 0,89; 1,56) (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Jardiance und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
• +In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Jardiance (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%-KI 0,89; 1,56) (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Jardiance und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund potentieller Auswirkungen auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Jardiance während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund potentieller Auswirkungen auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Jardiance während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance unterbrochen werden.
• +Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ) gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance unterbrochen werden.
• -Es wurden keine Studien mit Jardiance zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine Studien mit Jardiance zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.
• +Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ) aufmerksam gemacht werden.
• -In diesen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen für alle Behandlungsgruppen vergleichbar: Placebo (5,6%), Jardiance 10 mg (5,0%) und Jardiance 25 mg (4,9%).
• -An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3534 Patienten teil, von denen 1183 Placebo, 1185 Jardiance 10 mg und 1166 Jardiance 25 mg erhielten.
• +In diesen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen für alle Behandlungsgruppen vergleichbar: Placebo (5,6%), Jardiance 10 mg (5,0%) und Jardiance 25 mg (4,9%).
• +An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3534 Patienten teil, von denen 1183 Placebo, 1185 Jardiance 10 mg und 1166 Jardiance 25 mg erhielten.
• -In den EMPEROR-Studien waren Herzinsuffizienz-Patienten mit entweder reduzierter Auswurffraktion (n = 3726) oder erhaltener Auswurffraktion (n = 5985) eingeschlossen, die mit 10 mg Empagliflozin oder Placebo behandelt wurden. Etwa die Hälfte der Studienteilnehmer waren Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
• -Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung bestand in einer Volumendepletion (Empagliflozin 10 mg: 11,4 %; Placebo: 9,7 %).
• +In den EMPEROR-Studien waren Herzinsuffizienz-Patienten mit entweder reduzierter Auswurffraktion (n = 3726) oder erhaltener Auswurffraktion (n = 5985) eingeschlossen, die mit 10 mg Empagliflozin oder Placebo behandelt wurden. Etwa die Hälfte der Studienteilnehmer waren Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
• +Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung bestand in einer Volumendepletion (Empagliflozin 10 mg: 11,4 %; Placebo: 9,7 %).
• -In die EMPA-KIDNEY-Studie waren Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (N = 6609) eingeschlossen, die mit 10 mg Empagliflozin oder Placebo behandelt wurden. Etwa 44 % der Patienten hatten Diabetes mellitus Typ 2.
• +In die EMPA-KIDNEY-Studie waren Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (N = 6609) eingeschlossen, die mit 10 mg Empagliflozin oder Placebo behandelt wurden. Etwa 44 % der Patienten hatten Diabetes mellitus Typ 2.
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000), "Häufigkeit nicht bekannt" (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Gelegentlich: Dysurie.
• +Gelegentlich: Dysurie.
• -bsiehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -cnähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit».
• +bsiehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +cnähere Angaben siehe "Klinische Wirksamkeit" .
• -Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin bzw. Placebo als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin, als Zusatztherapie zu Pioglitazon +/- Metformin und als Zusatztherapie zu Linagliptin +/- Metformin war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1%, Empagliflozin 25 mg: 11,5%, Placebo: 8,4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin +/- Metformin und +/-Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5%, Empagliflozin 25 mg: 28,4%, Placebo: 20,6% während der ersten 18 Wochen der Behandlung, als die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg und 25 mg: 36,1%, Placebo 35,3% während der 78wöchigen Studie) fand sich für Empagliflozin kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo.
• +Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin bzw. Placebo als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin, als Zusatztherapie zu Pioglitazon +/- Metformin und als Zusatztherapie zu Linagliptin +/- Metformin war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1%, Empagliflozin 25 mg: 11,5%, Placebo: 8,4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin +/- Metformin und +/-Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5%, Empagliflozin 25 mg: 28,4%, Placebo: 20,6% während der ersten 18 Wochen der Behandlung, als die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg und 25 mg: 36,1%, Placebo 35,3% während der 78wöchigen Studie) fand sich für Empagliflozin kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo.
• -In Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus traten Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen häufiger unter Empagliflozin 10 mg (4,1%) und Empagliflozin 25 mg (3,7%) auf als unter Placebo (0,9%); Patientinnen unter Empagliflozin waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.
• +In Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus traten Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen häufiger unter Empagliflozin 10 mg (4,1%) und Empagliflozin 25 mg (3,7%) auf als unter Placebo (0,9%); Patientinnen unter Empagliflozin waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen (PT): Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Jardiance 10 mg (3,5%) und unter Jardiance 25 mg (3,3%) als unter Placebo (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Jardiance vergleichbar (<1%).
• +Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen (PT): Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Jardiance 10 mg (3,5%) und unter Jardiance 25 mg (3,3%) als unter Placebo (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Jardiance vergleichbar (<1%).
• -Insgesamt trat Volumenmangel (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe (ambulant gemessene) Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie [Blutdruckabfall], Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) vergleichbar häufig auf wie unter Placebo (Jardiance 10 mg 0,6%, Jardiance 25 mg 0,4% und Placebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte. Bei Patienten ab 75 Jahren war die Häufigkeit von Volumenmangel-Ereignissen unter Jardiance 10 mg (2,3%) oder Jardiance 25 mg (4,3%) und Placebo (2,1%) vergleichbar.
• +Insgesamt trat Volumenmangel (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe (ambulant gemessene) Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie [Blutdruckabfall], Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) vergleichbar häufig auf wie unter Placebo (Jardiance 10 mg 0,6%, Jardiance 25 mg 0,4% und Placebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte. Bei Patienten ab 75 Jahren war die Häufigkeit von Volumenmangel-Ereignissen unter Jardiance 10 mg (2,3%) oder Jardiance 25 mg (4,3%) und Placebo (2,1%) vergleichbar.
• -Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,5 %; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,3 %).
• -In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• +Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,5 %; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,3 %).
• +In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• -Die Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen -0,8 bis -0,1% für Placebo und 2,1 bis 2,5% für Empagliflozin 10 mg.
• +Die Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen -0,8 bis -0,1% für Placebo und 2,1 bis 2,5% für Empagliflozin 10 mg.
• -Die Veränderung der Lipidparameter gegenüber dem Ausgangswert betrugen für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Placebo 0,01 bis 0,14 mmol/l (Gesamtcholesterin), 0,03 bis 0,08 mmol/l (HDL-Cholesterin), 0,01 bis 0,12 mmol/l (LDL-Cholesterin) und -0,23 bis -0,05 (Triglyzeride).
• +Die Veränderung der Lipidparameter gegenüber dem Ausgangswert betrugen für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Placebo 0,01 bis 0,14 mmol/l (Gesamtcholesterin), 0,03 bis 0,08 mmol/l (HDL-Cholesterin), 0,01 bis 0,12 mmol/l (LDL-Cholesterin) und -0,23 bis -0,05 (Triglyzeride).
• -Im Rahmen der DINAMO-Studie erhielten 157 Kinder ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes eine Behandlung, davon 52 Patienten Empagliflozin, 52 Patienten Linagliptin und 53 Patienten Placebo (siehe Abschnitt zu klinischen Studien).
• -Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung Hypoglykämie (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23.1 %, Placebo: 9,4 %).
• +Im Rahmen der DINAMO-Studie erhielten 157 Kinder ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes eine Behandlung, davon 52 Patienten Empagliflozin, 52 Patienten Linagliptin und 53 Patienten Placebo (siehe Abschnitt zu klinischen Studien).
• +Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung Hypoglykämie (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23.1 %, Placebo: 9,4 %).
• -Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin verabreicht.
• +Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin verabreicht.
• -Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2-Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000-fache höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).
• +Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2-Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000-fache höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).
• -Empagliflozin reduziert zudem die Natrium-Rückresorption und verstärkt den Natriumtransport zum distalen Tubulus. Dies kann Auswirkungen auf verschiedene physiologische Funktionen haben, unter anderem: Erhöhung des tubuloglomerulären Feedbacks und Reduktion des intraglomerulären Drucks, Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens, Herabregulierung der Sympathikusaktivität und Reduktion der Belastung der linksventrikulären Wand, was durch niedrigere NT-proBNP-Werte mit möglicherweise positiven Auswirkungen auf das kardiale Remodeling, den Fülldruck und die diastolische Funktion sowie den Erhalt der Nierenstruktur und -funktion nachgewiesen wird.
• +Empagliflozin reduziert zudem die Natrium-Rückresorption und verstärkt den Natriumtransport zum distalen Tubulus. Dies kann Auswirkungen auf verschiedene physiologische Funktionen haben, unter anderem: Erhöhung des tubuloglomerulären Feedbacks und Reduktion des intraglomerulären Drucks, Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens, Herabregulierung der Sympathikusaktivität und Reduktion der Belastung der linksventrikulären Wand, was durch niedrigere NT-proBNP-Werte mit möglicherweise positiven Auswirkungen auf das kardiale Remodeling, den Fülldruck und die diastolische Funktion sowie den Erhalt der Nierenstruktur und -funktion nachgewiesen wird.
• -Tabelle 1: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) placebokontrollierten Studie mit Jardiance als Monotherapie
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Sitagliptin 100 mg
• -N 228 224 224 223
• +Tabelle 1: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) placebokontrollierten Studie mit Jardiance als Monotherapie
• + Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg Sitagliptin100 mg
• +N 228 224 224 223
• -Baseline (Mittelwert) 7,91 7,87 7.86 7,85
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,08 -0,66 -0.78 -0,66
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,74* (-0,90, -0,57) -0.85* (-1.01, -0.69) -0,73 (-0,88, -0,59)3
• -N 208 204 202 200
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Wert zu Baseline ≥7%)4 12,0 35,3 43.6 37,5
• -N 228 224 224 223
• +Baseline (Mittelwert 7,91 7,87 7.86 7,85
• +)
• +Veränderung gegenübe 0,08 -0,66 -0.78 -0,66
• +r Baseline1
• +Unterschied zu -0,74*(-0,90, -0,57) -0.85*(-1.01, -0.69) -0,73(-0,88, -0,59)3
• +Placebo1 (97,5% KI)
• +N 208 204 202 200
• +Patienten (%), die 12,0 35,3 43.6 37,5
• +HbA1c <7% erreichen
• +(HbA1c-Wert zu
• +Baseline ≥7%)4
• +N 228 224 224 223
• -Baseline (Mittelwert) 78,23 78,35 77.80 79,31
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -2,26 -2.48 0,18
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,93* (-2,48, -1,38) -2.15* (-2.70,-1.60) 0,52 (-0,04, 1,00)3
• -N 228 224 224 223
• +Baseline (Mittelwert 78,23 78,35 77.80 79,31
• +)
• +Veränderung gegenübe -0,33 -2,26 -2.48 0,18
• +r Baseline1
• +Unterschied zu -1,93*(-2,48, -1,38) -2.15*(-2.70,-1.60) 0,52(-0,04, 1,00)3
• +Placebo1(97,5% KI)
• +N 228 224 224 223
• -Baseline (Mittelwert) 130,4 133,0 129.9 132,5
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,3 -2,9 -3.7 0,5
• -Unterschied zu Placebo1 (95 % KI) -2,6* (-5,2, -0,0) -3.4* (-6.0, -0.9) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• +Baseline (Mittelwert 130,4 133,0 129.9 132,5
• +)
• +Veränderung gegenübe -0,3 -2,9 -3.7 0,5
• +r Baseline1
• +Unterschied zu -2,6* (-5,2, -0,0) -3.4* (-6.0, -0.9) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• +Placebo1 (95 % KI)
• + 
• +
• -3 95% KI
• +3 95% KI
• -* p<0,0001
• +* p<0,0001
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) placebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)
• -Jardiance als Zusatz zu Metformin Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 207 217 213
• +Tabelle 2: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) placebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)
• +Jardiance als Zusatz zu Metformin Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70 -0,77
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)
• -N 184 199 191
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7 38,7
• -N 207 217 213
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70 -0,77
• +Unterschied zu Placebo1(97,5% KI) -0,57*(-0,72, -0,42) -0,64*(-0,79, -0,48)
• +N 184 199 191
• +Patienten (%), die HbA1c <7% 12,5 37,7 38,7
• +erreichen (HbA1c-Ausgangswert
• +≥7%)2
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08 -2,46
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46)
• -N 207 217 213
• +Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08 -2,46
• +Unterschied zu Placebo1(97,5% KI) -1,63*(-2,17, -1,08) -2,01*(-2,56, -1,46)
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5 -5,2
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1) -4.8* (-6.9, -2.7)
• -
• -Jardiance als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 225 225 216
• +Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5 -5,2
• +Unterschied zu Placebo1(95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1) -4.8* (-6.9, -2.7)
• +
• + 
• + 
• +Jardiance als Zusatz zu Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +Metformin und einem
• +Sulfonylharnstoff
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82 -0,77
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)
• -N 216 209 202
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3 32,2
• -N 224 225 215
• +Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
• +Veränderung gegenüber -0,17 -0,82 -0,77
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(97 -0,64*(-0,79, -0,49) -0,59*(-0,74, -0,44)
• +,5% KI)
• +N 216 209 202
• +Patienten (%), die HbA1c 9,3 26,3 32,2
• +<7% erreichen (HbA1c-Ausga
• +ngswert ≥7%)2
• +N 224 225 215
• -Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38] 156,5 [8,68]
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29] -23,3 [-1,29]
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)] -28,8 (-34,3, -23,3) [-1,60 (-1,90, -1,29)]
• -N 225 225 216
• +Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38] 156,5 [8,68]
• +Veränderung gegenüber 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29] -23,3 [-1,29]
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(95 -28,8(-34,3, -23,4)[-1,6 -28,8(-34,3, -23,3)[-1,6
• +% KI) 0(-1,90, -1,30)] 0(-1,90, -1,29)]
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16 -2,39
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)
• -N 225 225 216
• +Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
• +Veränderung gegenüber -0,39 -2,16 -2,39
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(97 -1,76*(-2,25, -1,28) -1,99*(-2,48, -1,50)
• +,5% KI)
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1 -3,5
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2)
• +Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
• +Veränderung gegenüber -1,4 -4,1 -3,5
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(95 -2,7(-4,6, -0,8) -2,1(-4,0, -0,2)
• +% KI)
• + 
• +
• -Bei Patienten mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin führte eine 24-wöchige Behandlung mit 10 mg Empagliflozin zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Werts, der NPG sowie des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (Hintergrundtherapie Linagliptin 5 mg und Metformin). (Tabelle 3).
• -Tabelle 3 Wirksamkeitsparameter zum Vergleich zwischen Empagliflozin und Placebo als Zusatztherapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg
• - Metformin + Linagliptin 5 mg
• - Empagliflozin 10 mg1 Placebo2
• +Bei Patienten mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin führte eine 24-wöchige Behandlung mit 10 mg Empagliflozin zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Werts, der NPG sowie des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (Hintergrundtherapie Linagliptin 5 mg und Metformin). (Tabelle 3).
• +Tabelle 3 Wirksamkeitsparameter zum Vergleich zwischen Empagliflozin und Placebo als Zusatztherapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg
• + Metformin + Linagliptin 5 mg
• + Empagliflozin10 mg1 Placebo2
• -N 109 106
• -Baseline (Mittelwert) 7,97 7,96
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) -0,65 0,14
• -Unterschied zu Placebo adjustierter Mittelwert (95% KI)2 -0,79 (-1,02, -0,55) p<0,0001
• +N 109 106
• +Baseline (Mittelwert) 7,97 7,96
• +Veränderung gegenüber Baseline(adjustierter Mittelwert) -0,65 0,14
• +Unterschied zu Placebo adjustierter Mittelwert(95% KI)2 -0,79(-1,02, -0,55)p<0,0001
• -N 109 106
• -Baseline (Mittelwert) 167,9 162,9
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) -26,3 6,1
• -Unterschied zu Placebo adjustierter Mittelwert (95% KI) -32,4 (-41,7, -23,0) p<0,0001
• +N 109 106
• +Baseline (Mittelwert) 167,9 162,9
• +Veränderung gegenüber Baseline(adjustierter Mittelwert) -26,3 6,1
• +Unterschied zu Placebo adjustierter Mittelwert (95% KI) -32,4 (-41,7, -23,0)p<0,0001
• -N 109 106
• -Baseline (Mittelwert) in kg 88,4 82,3
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) -3,1 -0,3
• -Unterschied zu Placebo (adjustierter Mittelwert) (95% KI)1 -2,8 (-3,5, -2,1) p<0,0001
• -
• -1 Patienten, die in die Gruppe mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -2 Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -3 Das für das Full Analysis Set (OC) angewendete MMRM-Modell umfasst HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD-Formel), geographische Region, Untersuchungstermin, Therapie und zeitabhängigen Behandlungseffekt (treatment-by-visit-interaction). Für die NPG ist auch der NPG-Ausgangswert enthalten. Für das Gewicht ist auch der Gewichtsausgangswert enthalten.
• +N 109 106
• +Baseline (Mittelwert) in kg 88,4 82,3
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) -3,1 -0,3
• +Unterschied zu Placebo (adjustierter Mittelwert) (95% KI)1 -2,8 (-3,5, -2,1)p<0,0001
• +
• + 
• +1 Patienten, die in die Gruppe mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• +2 Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• +3 Das für das Full Analysis Set (OC) angewendete MMRM-Modell umfasst HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD-Formel), geographische Region, Untersuchungstermin, Therapie und zeitabhängigen Behandlungseffekt (treatment-by-visit-interaction). Für die NPG ist auch der NPG-Ausgangswert enthalten. Für das Gewicht ist auch der Gewichtsausgangswert enthalten.
• -Tabelle 4: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 125 132 117
• +Tabelle 4: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)
• + Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +N 125 132 117
• -Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57 -0,71
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• -N 112 127 110
• +Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57 -0,71
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48 -0,64
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
• -N 112 127 110
• +Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48 -0,64
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21 -0,47
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• +Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43
• +Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21 -0,47
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• + 
• +
• -* p <0,0001
• -** p <0,025
• +* p <0,0001
• +** p <0,025
• -Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 188 186 189
• +Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin
• + Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +N 188 186 189
• -Baseline (Mittel) 8,33 8,39 8,29
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94 -1,02
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35)
• -N 115 119 118
• +Baseline (Mittel) 8,33 8,39 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94 -1,02
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,52* (-0,69,
• + -0,27) -0,35)
• +N 115 119 118
• -Baseline (Mittel) 8,25 8,40 8,37
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18 -1,27
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22)
• -N 113 118 118
• -Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8 45,8
• -N 115 118 117
• +Baseline (Mittel) 8,25 8,40 8,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18 -1,27
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,46* (-0,70,
• + -0,13) -0,22)
• +N 113 118 118
• +Patienten (%), die HbA1c <7% mit 26,5 39,8 45,8
• +Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52
• +erreichen
• +N 115 118 117
• -Baseline (Mittel) 89,94 88,57 90,38
• -Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33 -1,06
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22**(-18,09, -4,36)
• -N 115 119 118
• +Baseline (Mittel) 89,94 88,57 90,38
• +Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33 -1,06
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -11,22**(-18,09,
• + -1,97) -4,36)
• +N 115 119 118
• -Baseline (Mittel) 96,34 96,47 95,37
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95 -2,04
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33)
• +Baseline (Mittel) 96,34 96,47 95,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95 -2,04
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -2,48* (-3,63,
• + -1,24) -1,33)
• + 
• +
• -2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen
• +2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung (Full Analysis Set) nach 24 Wochen (LOCF)
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo Empagliflozin 25 mg
• - eGFR ≥60 bis < 90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 bis < 60 ml/min/1,73 m²
• -N 95 98 97 187 187
• +Tabelle 6: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung (Full Analysis Set) nach 24 Wochen (LOCF)
• + Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin25 mg Placebo Empagliflozin25 mg
• + eGFR ≥60 bis< 90 eGFR ≥30 bis< 60
• + ml/min/1,73 m² ml/min/1,73 m²
• +N 95 98 97 187 187
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,06 -0,46 -0,63 0.05 -0.37
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -0,52* (-0,72; -0,32) -0,68* (-0,88; -0,49) -0.42* (-0.56, -0.28)
• -N 89 94 91 178 175
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 6,7 17,0 24,2 7.9 12.0
• -N 95 98 97 187 187
• +Baseline (Mittelwert 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
• +)
• +Veränderung gegenübe 0,06 -0,46 -0,63 0.05 -0.37
• +r Baseline1
• +Unterschied zu -0,52*(-0,72; -0,32) -0,68*(-0,88; -0,49) -0.42*(-0.56, -0.28)
• +Placebo1 (95% KI)
• +N 89 94 91 178 175
• +Patienten (%), die 6,7 17,0 24,2 7.9 12.0
• +HbA1c <7% erreichen
• +(HbA1c-Ausgangswert
• +≥7%)2
• +N 95 98 97 187 187
• -Baseline (Mittelwert) 86,00 92,05 88,06 82.49 83.22
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -1,76 -2,33 -0.08 -0.98
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -1,43 (-2,09; -0,77) -2,00 (-2,66; -1,34) -0.91 (-1.41, -0.41)
• -N 95 98 97 187 187
• +Baseline (Mittelwert 86,00 92,05 88,06 82.49 83.22
• +)
• +Veränderung gegenübe -0,33 -1,76 -2,33 -0.08 -0.98
• +r Baseline1
• +Unterschied zu -1,43(-2,09; -0,77) -2,00(-2,66; -1,34) -0.91 (-1.41,-0.41)
• +Placebo1 (95% KI)
• +N 95 98 97 187 187
• -Baseline (Mittelwert) 134,69 137,37 133,68 136.38 136.64
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,65 -2,92 -4,47 0.40 -3.88
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -3,57 (-6,86; -0,29) -5,12 (-8,41; -1,82) -4.28 (-6.88, -1.68)
• +Baseline (Mittelwert 134,69 137,37 133,68 136.38 136.64
• +)
• +Veränderung gegenübe 0,65 -2,92 -4,47 0.40 -3.88
• +r Baseline1
• +Unterschied zu -3,57(-6,86; -0,29) -5,12(-8,41; -1,82) -4.28 (-6.88,-1.68)
• +Placebo1 (95% KI)
• + 
• +
• -Die EMPA-REG OUTCOME Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Placebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 2,6 Jahre und mediane Beobachtungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Placebo (n=2.333) behandelt.
• -Die Population war zu 72,4 % kaukasisch, zu 21,6 % asiatisch und zu 5,1 % schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3 % der Patienten waren ≥75 Jahre), 71,5 % der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81 % der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65 % Betablocker, 43 % Diuretika, 89 % Antikoagulantien und 81 % eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74 % der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48 % wendeten Insulin an und 43 % erhielten einen Sulfonylharnstoff. Die EMPA-REG OUTCOME Studie war mit Ausnahme der ersten 12 Wochen nicht für die Messung der glykämischen Wirksamkeit konzipiert, sondern als Glukose-Gleichgewichtsstudie zur Bewertung des kardiovaskulären Endergebnisses ausgelegt. In den ersten 12 Wochen musste die glukosesenkende Basistherapie unverändert bleiben. Nach dieser Anfangsperiode konnte die blutzuckersenkende Behandlung gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden. Weitere Begleitmedikationen (z.B. für Hypertonie und Dyslipidämie) konnten während der gesamten Studie hinzugefügt oder verändert werden, um die beste Standardbehandlung zu erzielen.
• +Die EMPA-REG OUTCOME Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Placebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 2,6 Jahre und mediane Beobachtungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Placebo (n=2.333) behandelt.
• +Die Population war zu 72,4 % kaukasisch, zu 21,6 % asiatisch und zu 5,1 % schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3 % der Patienten waren ≥75 Jahre), 71,5 % der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81 % der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65 % Betablocker, 43 % Diuretika, 89 % Antikoagulantien und 81 % eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74 % der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48 % wendeten Insulin an und 43 % erhielten einen Sulfonylharnstoff. Die EMPA-REG OUTCOME Studie war mit Ausnahme der ersten 12 Wochen nicht für die Messung der glykämischen Wirksamkeit konzipiert, sondern als Glukose-Gleichgewichtsstudie zur Bewertung des kardiovaskulären Endergebnisses ausgelegt. In den ersten 12 Wochen musste die glukosesenkende Basistherapie unverändert bleiben. Nach dieser Anfangsperiode konnte die blutzuckersenkende Behandlung gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden. Weitere Begleitmedikationen (z.B. für Hypertonie und Dyslipidämie) konnten während der gesamten Studie hinzugefügt oder verändert werden, um die beste Standardbehandlung zu erzielen.
• -Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts überlegen (d.h. bewirkte eine Senkung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse). Die signifikante Reduktion des primären Endpunkts beruhte grossteils auf der deutlichen Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle (Tabelle 7 und Abbildung 1) und war nicht vollständig durch Unterschiede in der glykämischen Kontrolle der Behandlungsgruppen zu erklären. Ein präventiver Effekt wurde für alle Kategorien kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet. Gleichzeitig wurde das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte nicht statistisch signifikant gesenkt. Empagliflozin hatte keinen präventiven Effekt für Schlaganfälle, eine numerische, jedoch nicht signifikante Reduktion wurde bei tödlichen Schlaganfällen (HR 0,72 (95%-KI 0,33-1,55) beobachtet. Für nicht tödliche Schlaganfälle wurde eine numerische, jedoch nicht signifikante Erhöhung beobachtet (HR 1,24 (95%-KI 0,92-1,67) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Resultierend hauptsächlich aus der Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle (Empagliflozin bewirkte keine statistisch signifikante Reduktion der nicht-kardiovaskulären Mortalität) verbesserte sich unter Empagliflozin-Behandlung auch die Gesamtmortalität.
• +Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts überlegen (d.h. bewirkte eine Senkung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse). Die signifikante Reduktion des primären Endpunkts beruhte grossteils auf der deutlichen Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle (Tabelle 7 und Abbildung 1) und war nicht vollständig durch Unterschiede in der glykämischen Kontrolle der Behandlungsgruppen zu erklären. Ein präventiver Effekt wurde für alle Kategorien kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet. Gleichzeitig wurde das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte nicht statistisch signifikant gesenkt. Empagliflozin hatte keinen präventiven Effekt für Schlaganfälle, eine numerische, jedoch nicht signifikante Reduktion wurde bei tödlichen Schlaganfällen (HR 0,72 (95%-KI 0,33-1,55) beobachtet. Für nicht tödliche Schlaganfälle wurde eine numerische, jedoch nicht signifikante Erhöhung beobachtet (HR 1,24 (95%-KI 0,92-1,67) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Resultierend hauptsächlich aus der Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle (Empagliflozin bewirkte keine statistisch signifikante Reduktion der nicht-kardiovaskulären Mortalität) verbesserte sich unter Empagliflozin-Behandlung auch die Gesamtmortalität.
• - Placebo Empagliflozin (10 and 25 mg, gepoolt)
• -N 2333 4687
• -Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären Todesfalls, nicht-tödlichen MI oder nicht-tödlichen Schlaganfalls 282 (12,1) 490 (10,5)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95,02%-KI)** 0,86 (0,74; 0,99)
• -p−Wert für Überlegenheit 0,0382
• -Kardiovaskuläre Todesfälle N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,77)
• -p-Wert <0,0001
• -Nicht-tödliche MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,87 (0,70; 1,09)
• -p−Wert 0,2189
• -Nicht-tödliche Schlaganfälle N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 1,24 (0,92; 1,67)
• -p−Wert 0,1638
• -Gesamtmortalität N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
• -Hazard Ratio vs . Placebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• -p-Wert <0,0001
• -Nicht-kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,84 (0,60; 1,16)
• + Placebo Empagliflozin(10 and
• + 25 mg, gepoolt)
• +N 2333 4687
• +Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären 282 (12,1) 490 (10,5)
• +Todesfalls, nicht-tödlichen MI oder nicht-tödlichen
• +Schlaganfalls
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95,02%-KI)** 0,86 (0,74; 0,99)
• +p−Wert für Überlegenheit 0,0382
• +Kardiovaskuläre Todesfälle N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,77)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-tödliche MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,87 (0,70; 1,09)
• +p−Wert 0,2189
• +Nicht-tödliche Schlaganfälle N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 1,24 (0,92; 1,67)
• +p−Wert 0,1638
• +Gesamtmortalität N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
• +Hazard Ratio vs . Placebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,84 (0,60; 1,16)
• + 
• +
• -Abbildung 1 Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod/nicht-tödlicher MI/nicht-tödlicher Schlaganfall)
• +Abbildung 1 Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod/nicht-tödlicher MI/nicht-tödlicher Schlaganfall)
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 271 276 276
• + Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +N 271 276 276
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87 7,92
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59 -0,62
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87 7,92
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59 -0,62
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• -Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34 131,18
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95 -3,68
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• +Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34 131,18
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95 -3,68
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• -Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13 74,64
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04 -1,40
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• +Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13 74,64
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04 -1,40
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• + 
• +
• -* p <0,0001
• -** p < 0,001
• +* p <0,0001
• +** p < 0,001
• -In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,4% für Empagliflozin 10 mg und 3,6% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu -0,1% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• +In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,4% für Empagliflozin 10 mg und 3,6% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu -0,1% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• -In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Placebo bei Gesamtcholesterin 4,9% bzw. 5,7% versus 3,5%; bei HDL-Cholesterin 3,3% bzw. 3,6% versus 0,4%; bei LDL-Cholesterin 9,5% bzw. 10,0% versus 7,5%; bei Triglyzeriden 9,2% bzw. 9,9% versus 10,5%.
• +In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Placebo bei Gesamtcholesterin 4,9% bzw. 5,7% versus 3,5%; bei HDL-Cholesterin 3,3% bzw. 3,6% versus 0,4%; bei LDL-Cholesterin 9,5% bzw. 10,0% versus 7,5%; bei Triglyzeriden 9,2% bzw. 9,9% versus 10,5%.
• -Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Reduced) an 3730 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II–IV) und reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF ≤40%) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Herzinsuffizienz-Standardtherapie durchgeführt.
• +Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Reduced) an 3730 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II–IV) und reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF ≤40%) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Herzinsuffizienz-Standardtherapie durchgeführt.
• -Die Baseline-Therapie bestand aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (88,3 %), Betablockern (94,7 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (71,3 %), Diuretika (95,0 %), implantierbarem Kardioverter-Defibrillator (ICD) (31,4 %) und kardialer Resynchronisationstherapie (CRT) (11,8 %).
• -Randomisiert wurden 1863 Patienten mit Empagliflozin 10 mg und 1867 Patienten mit Placebo behandelt und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten beobachtet. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation (76,1 % männlich) betrug 66,8 Jahre (Bereich: 25–94 Jahre; 26,8 % ≥75 Jahre). Die Mehrheit waren Weisse (70,5%), 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwarze/Afroamerikaner. Der Grossteil der Studienteilnehmer entfiel auf die NYHA-Klasse II (75,1 %; 24,4 % in Klasse III und 0,5 % in Klasse IV). Zu Studienbeginn betrugen die mittlere LVEF 27,5 %, die mittlere eGFR 62,0 ml/min/1,73 m2 und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) hatte eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2. Bei 24,1 % der Patienten lag die eGFR zwischen 45 - < 60 ml/min/1,73 m2, bei 18,6 % zwischen 30 - < 45 ml/min/1,73 m2, und bei 5,3 % zwischen 20 - < 30 ml/min/1,73 m2.
• +Die Baseline-Therapie bestand aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (88,3 %), Betablockern (94,7 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (71,3 %), Diuretika (95,0 %), implantierbarem Kardioverter-Defibrillator (ICD) (31,4 %) und kardialer Resynchronisationstherapie (CRT) (11,8 %).
• +Randomisiert wurden 1863 Patienten mit Empagliflozin 10 mg und 1867 Patienten mit Placebo behandelt und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten beobachtet. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation (76,1 % männlich) betrug 66,8 Jahre (Bereich: 25–94 Jahre; 26,8 % ≥75 Jahre). Die Mehrheit waren Weisse (70,5%), 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwarze/Afroamerikaner. Der Grossteil der Studienteilnehmer entfiel auf die NYHA-Klasse II (75,1 %; 24,4 % in Klasse III und 0,5 % in Klasse IV). Zu Studienbeginn betrugen die mittlere LVEF 27,5 %, die mittlere eGFR 62,0 ml/min/1,73 m2 und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) hatte eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2. Bei 24,1 % der Patienten lag die eGFR zwischen 45 - < 60 ml/min/1,73 m2, bei 18,6 % zwischen 30 - < 45 ml/min/1,73 m2, und bei 5,3 % zwischen 20 - < 30 ml/min/1,73 m2.
• -Tabelle 9: Behandlungseffekt in Bezug auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die beiden wichtigsten sekundären Endpunkte in den vorgegebenen Bestätigungstests
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• -N 1867 1863
• -Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären (KV) Todesfalls oder einer HHF, N (%) 462 (24,7) 361 (19,4)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95,04 %-KI)** 0,75 (0,65, 0,86)
• -p-Wert für Überlegenheit < 0,0001
• -Kardiovaskulärer (KV) Tod, N (%)* 202 (10,8) 187 (10,0)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,92 (0,75, 1,12)
• -p-Wert 0,4113
• -HHF (erstmaliges Eintreten), N (%)* 342 (18,3) 246 (13,2)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,69 (0,59, 0,81)
• -p-Wert < 0,0001
• -HHF (erstmalig und wiederholt), N der Ereignisse 553 388
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95,04 %-KI)** 0,70 (0,58, 0,85)
• -p-Wert 0,0003
• -eGFR (CKD EPI)cr-Veränderungsrate, Rate der Abnahme (ml/min/1,73 m2/Jahr) -2,28 -0,55
• -Behandlungsunterschied vs. Placebo (99,9 %-KI)*** 1,73 (0,67, 2,80)
• -p-Wert p < 0,0001
• +Tabelle 9: Behandlungseffekt in Bezug auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die beiden wichtigsten sekundären Endpunkte in den vorgegebenen Bestätigungstests
• + Placebo Empagliflozin 10 mg
• +N 1867 1863
• +Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären 462 (24,7) 361 (19,4)
• +(KV) Todesfalls oder einer HHF, N (%)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95,04 %-KI)** 0,75 (0,65, 0,86)
• +p-Wert für Überlegenheit < 0,0001
• +Kardiovaskulärer (KV) Tod, N (%)* 202 (10,8) 187 (10,0)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,92 (0,75, 1,12)
• +p-Wert 0,4113
• +HHF (erstmaliges Eintreten), N (%)* 342 (18,3) 246 (13,2)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,69 (0,59, 0,81)
• +p-Wert < 0,0001
• +HHF (erstmalig und wiederholt), N der Ereignisse 553 388
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95,04 %-KI)** 0,70 (0,58, 0,85)
• +p-Wert 0,0003
• +eGFR (CKD EPI)cr-Veränderungsrate, Rate der Abnahme -2,28 -0,55
• +(ml/min/1,73 m2/Jahr)
• +Behandlungsunterschied vs. Placebo (99,9 %-KI)*** 1,73 (0,67, 2,80)
• +p-Wert p < 0,0001
• + 
• +
• -* Nicht auf Fehler erster Art hin überprüft
• -** Aufgrund einer Interim-Analyse wurde ein zweiseitiges 95,04%-Konfidenzintervall angewendet, das einem p-Wert von kleiner 0,0496 für Signifikanz entspricht. KV-Tod- und HHF-Ereignisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung klinischer Ereignisse anerkannt und basierend auf der randomisierten Gruppe analysiert.
• -*** Wie im statistischen Testverfahren vorgegeben, wurde ein zweiseitiges 99,9 %-Konfidenzintervall angewendet, das einem p-Wert von kleiner 0,001 für Signifikanz entspricht; die Rate der Veränderung der eGFR wurde basierend auf der behandelten Gruppe analysiert.
• +* Nicht auf Fehler erster Art hin überprüft
• +** Aufgrund einer Interim-Analyse wurde ein zweiseitiges 95,04%-Konfidenzintervall angewendet, das einem p-Wert von kleiner 0,0496 für Signifikanz entspricht. KV-Tod- und HHF-Ereignisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung klinischer Ereignisse anerkannt und basierend auf der randomisierten Gruppe analysiert.
• +*** Wie im statistischen Testverfahren vorgegeben, wurde ein zweiseitiges 99,9 %-Konfidenzintervall angewendet, das einem p-Wert von kleiner 0,001 für Signifikanz entspricht; die Rate der Veränderung der eGFR wurde basierend auf der behandelten Gruppe analysiert.
• -Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Preserved) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Ergänzung zur Standardtherapie an Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse II-IV) und einer Auswurffraktion (LVEF) >40 %. Extrem fettleibige Personen (BMI ≥45 kg/m2) und Patienten mit LVAD-Implantaten [linksventrikuläre Unterstützungssysteme] wurden von der Studie ausgeschlossen.
• -Primärer (zusammengesetzter) Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer (KV) Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HHF). Hauptsekundärendpunkte waren HHF generell (erste und erneute) und die Steilheit des Abfalls der eGFR(CKD-EPI)cr während der Studie (Veränderung gegenüber Baseline). Der Grossteil der Studienteilnehmer wurde bereits mit einem ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker/Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor (80,7 %), Betablocker (86,3 %), Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (37,5 %) und Diuretika (86,2 %) behandelt.
• -Insgesamt wurden 5988 Patienten (55,3% männlich; 75,9% «Weisse», 13,8 % «Asiaten» und 4,3 % «Schwarze/Afrikaner») mit einem Altersdurchschnitt von 71,9 Jahren (43,0 % ≥75 Jahre) randomisiert mit Empagliflozin 10 mg (N=2997) bzw. Placebo (N=2991) behandelt und über einen Zeitraum von median 26,2 Monaten beobachtet.
• -Zu Studienbeginn wies je ca. ein Drittel der Patienten eine LVEF von <50 % (33,1 %), 50 bis <60 % (34,4 %) bzw. ≥60 % (32,5 %) auf. Die überwiegende Mehrheit der Patienten (81,5 %) war in NHYHA Klasse II (18,1 % bzw. 0,3 % in NYHA Klasse III bzw. IV). Die mittlere eGFR und der mediane Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (UACR) lagen bei 60,6 ml/min/1,73 m2 und 21 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (50,1 %) wies eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2, 26,1 % eine eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2, 18,6% eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und 4,9 % eine eGFR von 20 bis <30 ml/min/1,73 m2 auf.
• -Empagliflozin war bei der Risikoreduktion für den zusammengesetzten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz) der Placebobehandlung überlegen. Darüber hinaus reduzierte Empagliflozin signifikant das Risiko für das Auftreten von HHF (erste und erneute) und reduzierte auch signifikant die Rate der eGFR-Abnahme (siehe Tabelle 10).
• -Tabelle 10: Behandlungseffekt für den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die beiden wichtigen sekundären Endpunkte, die in die vordefinierten Bestätigungstests einbezogen wurden
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• -n 2991 2997
• -Zeit bis zum ersten Ereignis (KV-Tod oder HHF), n (%) 511 (17,1) 415 (13,8)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95,03%-KI)** 0,79 (0,69, 0,90)
• -p-Wert für Überlegenheit 0,0003
• -KV-Tod, n (%)* 244 (8,2) 219 (7,3)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,91 (0.76, 1,09)
• -p-Wert 0,2951
• -HHF (erstes Auftreten), n (%)* 352 (11,8) 259 (8,6)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,71 (0,60, 0,83)
• -p-Wert <0,0001
• -HHF (erste und erneute), Anzahl der Ereignisse 541 407
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95,03%-KI)** 0,73 (0,61, 0,88)
• -p-Wert 0,0009
• -eGFR (CKD-EPI)cr-Slope, Rate der Abnahme (ml/min/1,73m2/Jahr) −2,62 −1,25
• -Behandlungsunterschied vs. Placebo (99,9%-KI)*** 1,36 (0,86, 1,87)
• -p-Wert <0,0001
• +Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Preserved) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Ergänzung zur Standardtherapie an Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse II-IV) und einer Auswurffraktion (LVEF) >40 %. Extrem fettleibige Personen (BMI ≥45 kg/m2) und Patienten mit LVAD-Implantaten [linksventrikuläre Unterstützungssysteme] wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Primärer (zusammengesetzter) Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer (KV) Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HHF). Hauptsekundärendpunkte waren HHF generell (erste und erneute) und die Steilheit des Abfalls der eGFR(CKD-EPI)cr während der Studie (Veränderung gegenüber Baseline). Der Grossteil der Studienteilnehmer wurde bereits mit einem ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker/Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor (80,7 %), Betablocker (86,3 %), Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (37,5 %) und Diuretika (86,2 %) behandelt.
• +Insgesamt wurden 5988 Patienten (55,3% männlich; 75,9% "Weisse" , 13,8 % "Asiaten" und 4,3 % "Schwarze/Afrikaner" ) mit einem Altersdurchschnitt von 71,9 Jahren (43,0 % ≥75 Jahre) randomisiert mit Empagliflozin 10 mg (N=2997) bzw. Placebo (N=2991) behandelt und über einen Zeitraum von median 26,2 Monaten beobachtet.
• +Zu Studienbeginn wies je ca. ein Drittel der Patienten eine LVEF von <50 % (33,1 %), 50 bis <60 % (34,4 %) bzw. ≥60 % (32,5 %) auf. Die überwiegende Mehrheit der Patienten (81,5 %) war in NHYHA Klasse II (18,1 % bzw. 0,3 % in NYHA Klasse III bzw. IV). Die mittlere eGFR und der mediane Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin (UACR) lagen bei 60,6 ml/min/1,73 m2 und 21 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (50,1 %) wies eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2, 26,1 % eine eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2, 18,6% eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und 4,9 % eine eGFR von 20 bis <30 ml/min/1,73 m2 auf.
• +Empagliflozin war bei der Risikoreduktion für den zusammengesetzten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz) der Placebobehandlung überlegen. Darüber hinaus reduzierte Empagliflozin signifikant das Risiko für das Auftreten von HHF (erste und erneute) und reduzierte auch signifikant die Rate der eGFR-Abnahme (siehe Tabelle 10).
• +Tabelle 10: Behandlungseffekt für den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die beiden wichtigen sekundären Endpunkte, die in die vordefinierten Bestätigungstests einbezogen wurden
• + Placebo Empagliflozin 10 mg
• +n 2991 2997
• +Zeit bis zum ersten Ereignis (KV-Tod oder HHF), n (%) 511 (17,1) 415 (13,8)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95,03%-KI)** 0,79 (0,69, 0,90)
• +p-Wert für Überlegenheit 0,0003
• +KV-Tod, n (%)* 244 (8,2) 219 (7,3)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,91 (0.76, 1,09)
• +p-Wert 0,2951
• +HHF (erstes Auftreten), n (%)* 352 (11,8) 259 (8,6)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,71 (0,60, 0,83)
• +p-Wert <0,0001
• +HHF (erste und erneute), Anzahl der Ereignisse 541 407
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95,03%-KI)** 0,73 (0,61, 0,88)
• +p-Wert 0,0009
• +eGFR (CKD-EPI)cr-Slope, Rate der Abnahme (ml/min/1,73m2/Jahr) −2,62 −1,25
• +Behandlungsunterschied vs. Placebo (99,9%-KI)*** 1,36 (0,86, 1,87)
• +p-Wert <0,0001
• + 
• +
• -Abbildung 2: Zeit bis zum ersten Ereignis (adjudizierter KV-Tod oder adjudizierte HHF)
• +Abbildung 2: Zeit bis zum ersten Ereignis (adjudizierter KV-Tod oder adjudizierte HHF)
• -Die Ergebnisse für den zusammengesetzten primären Endpunkt waren für alle vordefinierten Subgruppen konsistent, unter anderem für die Subgruppen in Abhängigkeit von LVEF (siehe Abbildung 3).
• -Abbildung 3: Subgruppenanalysen für die Zeit bis zum ersten Ereignis (adjudizierter KV-Tod oder adjudizierte HHF)
• +Die Ergebnisse für den zusammengesetzten primären Endpunkt waren für alle vordefinierten Subgruppen konsistent, unter anderem für die Subgruppen in Abhängigkeit von LVEF (siehe Abbildung 3).
• +Abbildung 3: Subgruppenanalysen für die Zeit bis zum ersten Ereignis (adjudizierter KV-Tod oder adjudizierte HHF)
• -^4 Patienten mit NYHA-Funktionsklasse I werden zur Subgruppe NYHA-Funktionsklasse II gezählt
• +^4 Patienten mit NYHA-Funktionsklasse I werden zur Subgruppe NYHA-Funktionsklasse II gezählt
• -Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu Empagliflozin 10 mg einmal täglich (EMPA-KIDNEY) wurde bei 6609 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR ≥20–< 45 ml/min/1,73 m2 oder eGFR ≥45–< 90 ml/min/1,73 m2 mit einem Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin [urinary albumin to creatinine ratio, UACR] ≥200 mg/g) zur Beurteilung kardiorenaler Endpunkte als Add-on-Therapie zur Standardtherapie durchgeführt. Bei Patienten, die während der Studie dialysepflichtig wurden, konnte die Behandlung fortgesetzt werden. Zusammengesetzter primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Eintreten einer Progression der chronischen Nierenerkrankung (CKD; anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % nach Randomisierung, anhaltende eGFR von < 10 ml/min/1,73 m², terminale Niereninsuffizienz oder renaler Tod) oder des kardiovaskulären (CV) Todes. Hospitalisierung unabhängig von der Ursache (erstmalig und wiederholt), erstes Eintreten einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, kardiovaskulärer Tod und die Gesamtmortalität wurden in das bestätigende Testverfahren einbezogen. Der Grossteil der eingeschlossenen Patienten wurde zu Studienbeginn mit RAAS-Inhibitoren behandelt (85,2 % ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker).
• -Es wurden ingesamt 3304 bzw. 3305 Patienten randomisiert mit Empagliflozin 10 mg bzw. Placebo behandelt und über eine mediane Dauer von 24,3 Monaten beobachtet. Die Studienpopulation umfasste 66,8 % Männer und 33,2 % Frauen mit einem mittleren Alter von 63,3 Jahren (Spanne: 18–94 Jahre), 58,4 % davon waren weiss, 36,2 % asiatisch und 4,0 % schwarz/afroamerikanisch.
• -Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 37,3 ml/min/1,73 m2 (~78% mit einee eGFR < 45 ml/min/1,73 m2). Das mediane UACR betrug 329 mg/g. Die Hauptursachen chronischer Nierenerkrankung waren diabetische Nephropathie/diabetische Nierenerkrankung (31 %), Glomerulopathie (25 %), hypertensive/renovaskuläre Erkrankung (22 %).
• -Empagliflozin war Placebo bezüglich der Senkung des Risikos des primären zusammengesetzten Endpunktes aus Progression der CKD oder CV Tod überlegen. In einer vordefinierten Analyse reduzierte die Behandlung mit Empagliflozin das Risiko von terminaler Niereninsuffizienz oder CV Tod im Vergleich zu Placebo um 28 % (HR 0,72, 95%-KI 0,59 bis 0,89, nomineller p = 0,0017). Zusätzlich reduzierte Empagliflozin das Risiko von Hospitalisierung unabhängig von der Ursache signifikant (erstmalige und wiederholte) (siehe Tabelle 11).
• -Tabelle 11: Behandlungseffekt in Bezug auf den primären zusammengesetzten und wichtige sekundäre Endpunkte (Empa-KIDNEY), die in die vorgegebenen Bestätigungstests und ihre Komponenten aufgenommen wurden
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• -N 3305 3304
• -Zeit bis zum ersten Eintreten einer Progression der Nierenerkrankung (anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % nach Randomisierung, anhaltende eGFR von < 10 ml/min/1,73 m², terminale Niereninsuffizienz* oder renaler Tod) oder von kardiovaskulärem Tod, N (%) 558 (16,9) 432 (13,1)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (99,83 %-KI) 0,72 (0,59, 0,89)
• -p-Wert für Überlegenheit < 0,0001
• -Anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % nach Randomisierung, N (%) 474 (14,3) 359 (10,9)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,70 (0,61, 0,81)
• -p-Wert < 0,0001
• -Terminale Niereninsuffizienz* oder anhaltende eGFR < 10 ml/min/1,73 m², N (%) 222 (6,7) 157 (4,8)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,68 (0,55, 0,84)
• -p-Wert 0,0002
• -Renaler Tod, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)
• -p-Wert
• -Kardiovaskulärer Tod, N (%) 70 (2,1) 59 (1,8)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,83 (0,59, 1,17)
• -p-Wert 0,2932
• -Eintreten von Hospitalisierung unabhängig von der Ursache (erstmalige und wiederholte), N der Ereignisse 1895 1612
• -Hazard Ratio vs. Placebo (99,03 %-KI) 0,86 (0,76, 0,98)
• -p-Wert 0,0022
• -Zeit bis zum Tod jeder Ursache, N (%) 168 (5,1) 149 (4,5)
• -Hazard Ratio vs. Placebo (97,1 %-KI) 0,87 (0,68, 1,11)
• -p-Wert 0,2122
• +Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu Empagliflozin 10 mg einmal täglich (EMPA-KIDNEY) wurde bei 6609 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR ≥20–< 45 ml/min/1,73 m2 oder eGFR ≥45–< 90 ml/min/1,73 m2 mit einem Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin [urinary albumin to creatinine ratio, UACR] ≥200 mg/g) zur Beurteilung kardiorenaler Endpunkte als Add-on-Therapie zur Standardtherapie durchgeführt. Bei Patienten, die während der Studie dialysepflichtig wurden, konnte die Behandlung fortgesetzt werden. Zusammengesetzter primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Eintreten einer Progression der chronischen Nierenerkrankung (CKD; anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % nach Randomisierung, anhaltende eGFR von < 10 ml/min/1,73 m², terminale Niereninsuffizienz oder renaler Tod) oder des kardiovaskulären (CV) Todes. Hospitalisierung unabhängig von der Ursache (erstmalig und wiederholt), erstes Eintreten einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, kardiovaskulärer Tod und die Gesamtmortalität wurden in das bestätigende Testverfahren einbezogen. Der Grossteil der eingeschlossenen Patienten wurde zu Studienbeginn mit RAAS-Inhibitoren behandelt (85,2 % ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker).
• +Es wurden ingesamt 3304 bzw. 3305 Patienten randomisiert mit Empagliflozin 10 mg bzw. Placebo behandelt und über eine mediane Dauer von 24,3 Monaten beobachtet. Die Studienpopulation umfasste 66,8 % Männer und 33,2 % Frauen mit einem mittleren Alter von 63,3 Jahren (Spanne: 18–94 Jahre), 58,4 % davon waren weiss, 36,2 % asiatisch und 4,0 % schwarz/afroamerikanisch.
• +Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 37,3 ml/min/1,73 m2 (~78% mit einee eGFR < 45 ml/min/1,73 m2). Das mediane UACR betrug 329 mg/g. Die Hauptursachen chronischer Nierenerkrankung waren diabetische Nephropathie/diabetische Nierenerkrankung (31 %), Glomerulopathie (25 %), hypertensive/renovaskuläre Erkrankung (22 %).
• +Empagliflozin war Placebo bezüglich der Senkung des Risikos des primären zusammengesetzten Endpunktes aus Progression der CKD oder CV Tod überlegen. In einer vordefinierten Analyse reduzierte die Behandlung mit Empagliflozin das Risiko von terminaler Niereninsuffizienz oder CV Tod im Vergleich zu Placebo um 28 % (HR 0,72, 95%-KI 0,59 bis 0,89, nomineller p = 0,0017). Zusätzlich reduzierte Empagliflozin das Risiko von Hospitalisierung unabhängig von der Ursache signifikant (erstmalige und wiederholte) (siehe Tabelle 11).
• +Tabelle 11: Behandlungseffekt in Bezug auf den primären zusammengesetzten und wichtige sekundäre Endpunkte (Empa-KIDNEY), die in die vorgegebenen Bestätigungstests und ihre Komponenten aufgenommen wurden
• + Placebo Empagliflozin 10 mg
• +N 3305 3304
• +Zeit bis zum ersten Eintreten einer Progression der 558 (16,9) 432 (13,1)
• +Nierenerkrankung (anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 %
• +nach Randomisierung, anhaltende eGFR von < 10
• +ml/min/1,73 m², terminale Niereninsuffizienz* oder
• +renaler Tod) oder von kardiovaskulärem Tod, N (%)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (99,83 %-KI) 0,72 (0,59, 0,89)
• +p-Wert für Überlegenheit < 0,0001
• +Anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % nach 474 (14,3) 359 (10,9)
• +Randomisierung, N (%)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,70 (0,61, 0,81)
• +p-Wert < 0,0001
• +Terminale Niereninsuffizienz* oder anhaltende eGFR < 10 222 (6,7) 157 (4,8)
• +ml/min/1,73 m², N (%)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,68 (0,55, 0,84)
• +p-Wert 0,0002
• +Renaler Tod, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)
• +p-Wert
• +Kardiovaskulärer Tod, N (%) 70 (2,1) 59 (1,8)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,83 (0,59, 1,17)
• +p-Wert 0,2932
• +Eintreten von Hospitalisierung unabhängig von der 1895 1612
• +Ursache (erstmalige und wiederholte), N der Ereignisse
• +Hazard Ratio vs. Placebo (99,03 %-KI) 0,86 (0,76, 0,98)
• +p-Wert 0,0022
• +Zeit bis zum Tod jeder Ursache, N (%) 168 (5,1) 149 (4,5)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (97,1 %-KI) 0,87 (0,68, 1,11)
• +p-Wert 0,2122
• + 
• +
• -Abbildung 4: Zeit bis zum ersten Eintreten von Progression der Nierenerkrankung oder adjudiziertem kardiovaskulärem Tod*
• +Abbildung 4: Zeit bis zum ersten Eintreten von Progression der Nierenerkrankung oder adjudiziertem kardiovaskulärem Tod*
• -Empagliflozin verlangsamte die jährliche Rate der eGFR-Abnahme im Vergleich zu Placebo um 1,38 ml/min/1,73 m2/Jahr (95 %-KI 1,16, 1,59) basierend auf einer vordefinierten Analyse aller eGFR-Messungen, die ab dem Besuchstermin in Monat 2 bis zum letzten Nachbeobachtungstermin erfolgten.
• +Empagliflozin verlangsamte die jährliche Rate der eGFR-Abnahme im Vergleich zu Placebo um 1,38 ml/min/1,73 m2/Jahr (95 %-KI 1,16, 1,59) basierend auf einer vordefinierten Analyse aller eGFR-Messungen, die ab dem Besuchstermin in Monat 2 bis zum letzten Nachbeobachtungstermin erfolgten.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg oder Linagliptin 5 mg einmal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) über einen Zeitraum von 26 Wochen untersucht, mit einer Verlängerungsphase mit doppelblinder wirkstoffhaltiger Behandlung zur Beurteilung der Sicherheit bis zu 52 Wochen.
• -Insgesamt 157 Patienten wurden entweder mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg; N = 52), Linagliptin (N = 52) oder Placebo (N = 53) behandelt. Zu den Hintergrundtherapien als Ergänzung zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität gehörten Metformin (51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder aber es wurde keine Hintergrundtherapie verabreicht (5,7 %). Der mittlere HbA1c-Baselinewert lag bei 8,03 %. Die Studienpopulation umfasste 38,2 % männliche und 61,8 % weibliche Patienten bei einem Durchschnittsalter von 14,5 Jahren (Spanne: 10 bis 17 Jahre); 51,6 % waren mindestens 15 Jahre alt. Die Studienpopulation setzte sich ausserdem wie folgt zusammen: 49,7 % waren kaukasischer, 5,7 % asiatischer und 31,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft. Der mittlere BMI betrug 36,04 kg/m², das mittlere Körpergewicht 99,92 kg. In die DINAMO-Studie wurden ausschliesslich Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² aufgenommen.
• -Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts – HbA1c-Reduktion nach 26 Wochen gegenüber Baseline – unabhängig von einer Bedarfsbehandlung oder einem Behandlungsabbruch, überlegen. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Jardiance zu einer klinisch bedeutsamen FPG-Reduktion (Tabelle 12).
• -Tabelle 12: Ergebnisse einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes (modifiziertes Intention-To-Treat-Set)
• - Placebo Empagliflozin (10 und 25 mg, gepoolt)
• -N 53 52
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg oder Linagliptin 5 mg einmal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) über einen Zeitraum von 26 Wochen untersucht, mit einer Verlängerungsphase mit doppelblinder wirkstoffhaltiger Behandlung zur Beurteilung der Sicherheit bis zu 52 Wochen.
• +Insgesamt 157 Patienten wurden entweder mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg; N = 52), Linagliptin (N = 52) oder Placebo (N = 53) behandelt. Zu den Hintergrundtherapien als Ergänzung zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität gehörten Metformin (51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder aber es wurde keine Hintergrundtherapie verabreicht (5,7 %). Der mittlere HbA1c-Baselinewert lag bei 8,03 %. Die Studienpopulation umfasste 38,2 % männliche und 61,8 % weibliche Patienten bei einem Durchschnittsalter von 14,5 Jahren (Spanne: 10 bis 17 Jahre); 51,6 % waren mindestens 15 Jahre alt. Die Studienpopulation setzte sich ausserdem wie folgt zusammen: 49,7 % waren kaukasischer, 5,7 % asiatischer und 31,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft. Der mittlere BMI betrug 36,04 kg/m², das mittlere Körpergewicht 99,92 kg. In die DINAMO-Studie wurden ausschliesslich Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² aufgenommen.
• +Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts – HbA1c-Reduktion nach 26 Wochen gegenüber Baseline – unabhängig von einer Bedarfsbehandlung oder einem Behandlungsabbruch, überlegen. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Jardiance zu einer klinisch bedeutsamen FPG-Reduktion (Tabelle 12).
• +Tabelle 12: Ergebnisse einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes (modifiziertes Intention-To-Treat-Set)
• + Placebo Empagliflozin(10 und 25 mg, gepoolt)
• +N 53 52
• -Baseline (Mittelwert) 8,05 8,00
• -Veränderung gegenüber Baseline² 0,68 -0,17
• -Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -0,84 (-1,50, -0,19)
• -p-Wert für Überlegenheit 0,0116
• -N 52 48
• +Baseline (Mittelwert) 8,05 8,00
• +Veränderung gegenüber Baseline² 0,68 -0,17
• +Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -0,84(-1,50, -0,19)
• +p-Wert für Überlegenheit 0,0116
• +N 52 48
• -Baseline (Mittelwert) 158,6 [8,80] 154,4 [8,57]
• -Veränderung gegenüber Baseline² 15,7 [0,87] -19,5 [-1,08]
• -Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -35,2 (-58,6, -11,7) [-1,95 (-3,25, -0,65)]
• -nominaler p-Wert 0,0035
• +Baseline (Mittelwert) 158,6 [8,80] 154,4 [8,57]
• +Veränderung gegenüber Baseline² 15,7 [0,87] -19,5 [-1,08]
• +Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -35,2 (-58,6, -11,7)[-1,95 (-3,25, -0,65)]
• +nominaler p-Wert 0,0035
• -¹ Mehrfachimputation mit 500 Iterationen für fehlende Daten
• + 
• +¹ Mehrfachimputation mit 500 Iterationen für fehlende Daten
• -4 nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht Teil des sequentiellen Testverfahrens
• +4 nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht Teil des sequentiellen Testverfahrens
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 25 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 4740 nmol.h/l und die Cmax 687 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10mg-100mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• -Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 25 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 4740 nmol.h/l und die Cmax 687 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10mg-100mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• +Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.
• +Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.
• +Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit T2DM untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• -Empagliflozin führte bei weiblichen CD-1 Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.
• -Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 44-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• -Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48-Fachen bzw. dem 128-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• -Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 13-fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen CD-1 Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.
• +Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 44-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• +Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48-Fachen bzw. dem 128-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• +In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• +Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 13-fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.