• -Wirkstoff(e): Sonidegib als Sonidegibdiphosphat
• +Wirkstoff(e):Sonidegib alsSonidegibdiphosphat
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapselnmit 200 mg Sonidegib als Sonidegibdiphosphat pro Hartkapsel
• -Odomzo ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), das mit einer kurativen chirurgischen Behandlung oder einer radiologischen Therapie nicht behandelt werden kann.
• +Odomzo ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mitfortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), das mit einer kurativen chirurgischen Behandlung oder einer radiologischen Therapie nicht behandelt werden kann.
• -Die empfohlene Dosis von Odomzo beträgt 200 mg und soll einmal täglich oral zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit, zu jeweils derselben Tageszeit, eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis von Odomzo beträgt 200 mg und soll einmal täglich oralzwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit,zu jeweils derselben Tageszeit, eingenommen werden.
• -In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Sonidegib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nichtakzeptabler Toxizitäten fortgeführt. Basierend auf der individuellen Verträglichkeit waren Behandlungsunterbrechungen bis zu 3 Wochen erlaubt.
• +In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Sonidegib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nichtakzeptabler Toxizitäten fortgeführt. Basierend auf der individuellen Verträglichkeit waren Behandlungsunterbrechungen bis zu 3 Wochen erlaubt.
• -Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. CK-Erhöhungen und unerwünschte muskuläre Ereignisse können vorübergehende Unterbrechungen und/oder Reduktionen der Odomzo-Dosisgabe erforderlich machen. Wenn aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die empfohlene Dosis von Odomzo auf 200 mg jeden zweiten Tag reduziert werden.
• +Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. CK-Erhöhungen und unerwünschte muskuläre Ereignisse können vorübergehende Unterbrechungen und/oder Reduktionen der Odomzo-Dosisgabe erforderlich machen. Wenn aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die empfohlene Dosis von Odomzo auf 200 mg jeden zweiten Tag reduziert werden.
• -Tabelle 1 Empfohlene Dosismodifikationen und Management symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse
• -Schweregrad der CK-Erhöhung Dosismodifikationen* und Empfehlungen zum Management
• -Grad 1 [CK-Erhöhung >ULNa - 2.5 x ULN)] ·Fortsetzung der Behandlung mit derselben Dosis und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert, danach monatliche Messung des CK-Spiegels. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.
• -Grad 2 [CK-Erhöhung >2.5 x ULN - 5 x ULN] ohne Einschränkung oder Verschlechterung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Nach Erreichen des Baseline-Zustands Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis und monatliche CK-Messungen. ·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Erneute Aufnahme der Behandlung mit Odomzo bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag unter Befolgung derselben Überwachungsempfehlungen. Wenn die Symptome auch unter der alternierenden Dosierung persistieren, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
• -Grad 3 oder 4 ohne Einschränkung oder Verschlechterung der Nierenfunktion [Grad 3 (CK-Erhöhung >5 x ULN - 10 x ULN)] [Grad 4 (CK-Erhöhung >10 x ULN)] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert) und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• -Grad 2, 3 oder 4 mit Einschränkung der Nierenfunktion ·Bei eingeschränkter oder sich verschlechternder Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) Unterbrechung der Behandlung und Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist, sowie Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen. ·Wöchentliche Messung des CK und Serum-Kreatinin Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die Baseline-Werte kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden; andernfalls ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• + 
• +Tabelle 1 Empfohlene Dosismodifikationen und Management symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse
• +Schweregrad der Dosismodifikationen* und Empfehlungen zum Management
• +CK-Erhöhung
• +Grad 1[CK-Erhöhung -Fortsetzung der Behandlung mit derselben Dosis und wöchentliche Messung des
• +>ULNa - 2.5 x ULN)] CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert, danach monatliche Messung
• + des CK-Spiegels. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen
• + bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.-Regelmässige Überprüfung der
• + Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient
• + ausreichend hydriert ist.
• +Grad 2 [CK-Erhöhung -Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis
• +>2.5 x ULN - 5 x zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im
• +ULN] ohne Einschränk Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Nach
• +ung oder Verschlecht Erreichen des Baseline-Zustands Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben
• +erung der Nierenfunk Dosis und monatliche CK-Messungen.-Regelmässige Überprüfung der
• +tion (Serum-Kreatini Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient
• +n ≥50% über dem ausreichend hydriert ist.-Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung
• +Baseline-Wert) der Behandlung bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Erneute Aufnahme der
• + Behandlung mit Odomzo bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag unter
• + Befolgung derselben Überwachungsempfehlungen. Wenn die Symptome auch unter
• + der alternierenden Dosierung persistieren, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
• +Grad 3 oder 4 ohne -Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis
• +Einschränkung oder zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im
• +Verschlechterung Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum
• +der Nierenfunktion[G Baseline-Zustand.-Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion
• +rad 3 (CK-Erhöhung (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert
• +>5 x ULN - 10 x ist.-Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert)
• +ULN)][Grad 4 (CK-Erh und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme
• +öhung >10 x ULN)] der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen
• + werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel
• + zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• +Grad 2, 3 oder 4 -Bei eingeschränkter oder sich verschlechternder Nierenfunktion
• +mit Einschränkung (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) Unterbrechung der Behandlung
• +der Nierenfunktion und Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist, sowie
• + Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen.-Wöchentliche Messung des CK und
• + Serum-Kreatinin Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung
• + der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum
• + Baseline-Zustand.-Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die
• + Baseline-Werte kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung
• + von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden; andernfalls ist die Behandlung
• + dauerhaft zu beenden.
• -*Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, des National Cancer Institute (USA). Die CTCAE ermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
• -aObere Normgrenze (Upper limit of normal)
• +*Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common TerminologyCriteriafor Adverse Events, CTCAE) V4.03,des National Cancer Institute (USA). Die CTCAEermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
• +aObere Normgrenze (Upper limitof normal)
• -Wenn eine Behandlungsunterbrechung notwendig ist, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Odomzo nach der Verbesserung der Nebenwirkung auf einen Schweregrad ≤1 mit der gleichen Dosis fortzusetzen.
• -Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, ist die Dosis auf 200 mg jeden zweiten Tag zu senken. Falls die gleiche Nebenwirkung nach Umstellung auf eine Gabe an jedem zweiten Tag auftritt und sich nicht verbessert, ist ein Abbruch der Behandlung mit Odomzo zu erwägen.
• -Wegen der langen Halbwertszeit von Sonidegib ist die volle Wirkung einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisanpassung von Sonidegib auf einige unerwünschte Ereignisse im Allgemeinen erst nach einigen Wochen zu erwarten (s. «Pharmakokinetik»).
• +Wenn eine Behandlungsunterbrechung notwendig ist, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Odomzo nach der Verbesserung der Nebenwirkung auf einen Schweregrad ≤1 mit der gleichen Dosis fortzusetzen.
• +Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, ist die Dosis auf 200 mg jeden zweiten Tag zu senken. Falls die gleiche Nebenwirkung nach Umstellung auf eine Gabe an jedem zweiten Tag auftritt und sich nicht verbessert, ist ein Abbruch der Behandlung mit Odomzo zu erwägen.
• +Wegen der langen Halbwertszeit von Sonidegib ist die volle Wirkung einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisanpassung von Sonidegib auf einige unerwünschte Ereignisse im Allgemeinen erst nach einigen Wochen zu erwarten (s.  "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich(s.  "Pharmakokinetik" ).
• -Sonidegib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Gemäss den verfügbaren Daten ist die Elimination von Sonidegib über die Niere vernachlässigbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies legt nahe, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
• +Sonidegib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Gemäss den verfügbaren Daten ist die Elimination von Sonidegib über die Niere vernachlässigbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies legt nahe, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (s.  "Pharmakokinetik" ).
• -Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten ab 65 Jahren deuten nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten ab 65 Jahren deuten nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist (s.  "Pharmakokinetik" ).
• -Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden, um ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Ereignissen durch eine höhere Exposition mit Sonidegib bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit zu verhindern.
• +Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden,um ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Ereignissen durch eine höhere Exposition mit Sonidegib bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit zu verhindern.
• -Odomzo ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Odomzo ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s.  "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -In der Phase-II-Pivotstudie wurden Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Myopathie und Fälle von CK-Erhöhungen beobachtet. Die meisten der täglich mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher entwickelten vor der CK-Erhöhung muskuläre Symptome. Bei den meisten Patienten gingen die muskulären Symptome und CK-Erhöhungen bei geeignetem Management zurück.
• +In der Phase-II-Pivotstudie wurden Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Myopathie und Fälle von CK-Erhöhungen beobachtet. Die meisten der täglich mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher entwickelten vor der CK-Erhöhung muskuläre Symptome. Bei den meisten Patienten gingen die muskulären Symptome und CK-Erhöhungen bei geeignetem Management zurück.
• -Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. Bei Nachweis einer klinisch relevanten CK-Erhöhung sollte die Nierenfunktion beurteilt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Leitlinien zu Dosismodifikationen und Dosisunterbrechungen sollten befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»). In Übereinstimmung mit lokalen medizinischen Praxisstandards und Behandlungsleitlinien sollte ein Management höhergradiger CK-Erhöhungen mittels unterstützender Therapien einschliesslich ausreichender Hydrierung erwogen werden.
• -Bei Anwendung von Odomzo in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die das Risiko für die Entwicklung einer muskulären Toxizität erhöhen können und auf die aus medizinischen Gründen nicht verzichtet werden kann (z.B. CYP3A-Inhibitoren, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Fibrinsäurederivate, Penicillamin, Zidovudin, Niacin und HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), sollten die Patienten engmaschig auf muskuläre Symptome überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• +Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. Bei Nachweis einer klinisch relevanten CK-Erhöhung sollte die Nierenfunktion beurteilt werden (s.  "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Leitlinien zu Dosismodifikationen und Dosisunterbrechungen sollten befolgt werden (s.  "Dosierung/Anwendung" ). In Übereinstimmung mit lokalen medizinischen Praxisstandards und Behandlungsleitlinien sollte ein Management höhergradiger CK-Erhöhungen mittels unterstützender Therapien einschliesslich ausreichender Hydrierung erwogen werden.
• +Bei Anwendung von Odomzo in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die das Risiko für die Entwicklung einer muskulären Toxizität erhöhen können und auf die aus medizinischen Gründen nicht verzichtet werden kann (z.B. CYP3A-Inhibitoren, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Fibrinsäurederivate, Penicillamin, Zidovudin, Niacin und HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), sollten die Patienten engmaschig auf muskuläre Symptome überwacht werden (s.  "Interaktionen" ).
• -Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger sein oder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden.
• -Vor der Einleitung einer Behandlung mit Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Schwangerschaftstest zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Odomzo eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Empfängnisverhütung muss bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung fortgeführt werden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»). Im Fall einer Schwangerschaft muss die Behandlung umgehend beendet werden (s. «Präklinische Daten»).
• -Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit», «Präklinische Daten»).
• +Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger seinoder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden.
• +Vor der Einleitung einer Behandlung mit Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Schwangerschaftstest zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Odomzo eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Empfängnisverhütung muss bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung fortgeführt werden (s.  "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Im Fall einer Schwangerschaft muss die Behandlung umgehend beendet werden (s.  "Präklinische Daten" ).
• +Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s.  "Schwangerschaft, Stillzeit" , "Präklinische Daten" ).
• -Das Potenzial von Odomzo zur Verursachung von Infertilität bei männlichen und weiblichen Patienten ist unbekannt. Von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien ausgehend könnte die männliche und die weibliche Fertilität unter Odomzo beeinträchtigt werden (s. «Präklinische Daten»). Vor Beginn einer Behandlung mit Odomzo sollten Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden.
• +Das Potenzial von Odomzo zur Verursachung von Infertilität bei männlichen und weiblichen Patienten ist unbekannt. Von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien ausgehend könnte die männliche und die weibliche Fertilität unter Odomzo beeinträchtigt werden (s.  "Präklinische Daten" ). Vor Beginn einer Behandlung mit Odomzo sollten Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden, weil ihr Blut oder ihre Blutprodukte einer Frau mit Fortpflanzungspotential gegeben werden könnten
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden,weil ihr Blut oder ihre Blutprodukte einer Frau mit Fortpflanzungspotential gegeben werden könnten
• -Patienten mit fortgeschrittenem BCC haben ein erhöhtes Risiko, ein cuSCC zu entwickeln. Bei Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die Odomzo erhielten, wurde über Fälle von cuSCC berichtet. Es wurde nicht untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen einem cuSCC und der Behandlung mit Odomzo besteht. Daher müssen alle Patienten während der Einnahme von Odomzo routinemässig überwacht werden und ein cuSCC ist gemäss dem Therapiestandard zu behandeln.
• +Patienten mit fortgeschrittenem BCC haben ein erhöhtes Risiko, ein cuSCC zu entwickeln. Bei Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die Odomzo erhielten, wurde über Fälle von cuSCC berichtet. Es wurde nicht untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen einem cuSCC und der Behandlung mit Odomzo besteht. Daher müssen alle Patienten während der Einnahme von Odomzo routinemässig überwacht werden und ein cuSCCist gemäss dem Therapiestandard zu behandeln.
• -Aufgrund eines Risikos für teratogene Wirkungen dürfen die Hartkapseln nicht geöffnet werden (s. «Präklinische Daten»).
• +Aufgrund eines Risikos für teratogene Wirkungen dürfen die Hartkapseln nicht geöffnet werden (s.  "Präklinische Daten" ).
• -Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
• +Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
• -Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Rifampicin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Induktor, bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der AUC von Sonidegib um 72% und der Cmax von Sonidegib um 54%. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Induktoren verringert die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden. Wenn ein starker CYP3A-Induktor gleichzeitig mit Sonidegib angewendet werden muss, ist eine Erhöhung der Sonidegib-Dosis in 200 mg-Schritten bis zu einer Tageshöchstdosis von 800 mg zu erwägen. Basierend auf pharmakokinetischen Daten gleicht diese Sonidegib-Dosis voraussichtlich die AUC an den Bereich an, der beobachtet wird, wenn keine Induktoren angewendet werden. Nach Absetzen des starken Induktors sollte wieder zu der vor Einleitung des starken Induktors angewendeten Odomzo-Dosis zurückgekehrt werden.
• -In einer Interaktionsstudie mit gesunden Teilnehmern führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Odomzo 200 mg und Esomeprazol (einem Protonenpumpen-Inhibitor) 40 mg täglich über 6 Tage nicht zu einer klinisch relevanten Änderung der Sonidegib-Exposition (AUC und Cmax wurden um 32% bzw. 38% verringert). Odomzo kann bei Bedarf gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren angewendet werden.
• +Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Rifampicin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Induktor, bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der AUC von Sonidegib um 72% und der Cmax von Sonidegib um 54%. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Induktoren verringert die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.Wenn ein starker CYP3A-Induktor gleichzeitig mit Sonidegib angewendet werden muss, ist eine Erhöhung der Sonidegib-Dosis in 200 mg-Schritten bis zu einer Tageshöchstdosis von 800 mg zu erwägen. Basierend auf pharmakokinetischen Daten gleicht diese Sonidegib-Dosis voraussichtlich die AUC an den Bereich an, der beobachtet wird, wenn keine Induktoren angewendet werden. Nach Absetzen des starken Induktors sollte wieder zu der vor Einleitung des starken Induktors angewendeten Odomzo-Dosis zurückgekehrt werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit gesunden Teilnehmern führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Odomzo 200 mg und Esomeprazol (einem Protonenpumpen-Inhibitor) 40 mg täglich über 6 Tage nicht zu einer klinisch relevanten Änderung der Sonidegib-Exposition (AUC und Cmax wurden um 32% bzw. 38% verringert). Odomzo kann bei Bedarf gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren angewendet werden.
• -Aufgrund überlappender Toxizitäten können mit Odomzo behandelte Patienten, die ausserdem Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das Risiko für muskuläre Toxizität erhöhen, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung unerwünschter muskulärer Ereignisse aufweisen. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Patienten engmaschig überwacht und Dosisanpassungen sollten erwogen werden.
• -In der Phase-II-Pivotstudie nahmen 12 (15.2%) Patienten, die mit 200 mg Odomzo behandelt wurden, gleichzeitig HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Unter den Patienten, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden, wiesen 7 (58.3%) Muskelsymptome bis zu Grad 1 auf, verglichen mit 43 (64.2%) der nicht mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor behandelten Patienten, die Symptome bis zu Grad 3 entwickelten. Im Gegensatz zu 6 (9.0%) Patienten, die keinen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einnahmen, entwickelte keiner der Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einnahmen, eine CK-Erhöhung von Grad 3/4.
• +Aufgrund überlappender Toxizitäten können mit Odomzo behandelte Patienten, die ausserdem Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das Risiko für muskuläre Toxizität erhöhen,ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung unerwünschter muskulärer Ereignisse aufweisen. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Patienten engmaschig überwacht und Dosisanpassungen sollten erwogen werden.
• +In der Phase-II-Pivotstudie nahmen 12 (15.2%) Patienten, die mit 200 mg Odomzo behandelt wurden, gleichzeitig HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Unter den Patienten, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden, wiesen 7 (58.3%) Muskelsymptome bis zu Grad 1 auf, verglichen mit43 (64.2%) der nicht mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor behandelten Patienten, die Symptome bis zu Grad 3 entwickelten. Im Gegensatz zu 6 (9.0%) Patienten, die keinen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einnahmen, entwickelte keiner der Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einnahmen, eine CK-Erhöhung von Grad 3/4.
• -Die Bioverfügbarkeit von Odomzo ist in Gegenwart von Nahrung erhöht (s. «Pharmakokinetik»). Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.
• +Die Bioverfügbarkeit von Odomzo ist in Gegenwart von Nahrung erhöht (s.  "Pharmakokinetik" ). Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Odomzo in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden und ein Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Odomzo bei gestillten Neugeborenen bzw. Säuglingen besteht, dürfen Frauen während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung nicht stillen (s. «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Odomzo in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden und ein Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Odomzo bei gestillten Neugeborenen bzw. Säuglingen besteht, dürfen Frauen während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung nicht stillen (s.  "Präklinische Daten" ).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥10% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Ermüdung, Übelkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhö, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Muskelschmerzen, Abdominalschmerz, Kopfschmerzen, Schmerzen, Erbrechen und Pruritus.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Grad 3/4, die bei >2% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Ermüdung, Gewichtsabnahme und Muskelkrämpfe.
• -Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus 12 Studien mit 571 Patienten werden nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1’000), «selten» (<1/1’000, ≥1/10’000); «sehr selten» (<1/10’000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥10% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Ermüdung, Übelkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhö, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Muskelschmerzen, Abdominalschmerz, Kopfschmerzen, Schmerzen, Erbrechen und Pruritus.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Grad 3/4, die bei >2% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Ermüdung, Gewichtsabnahme und Muskelkrämpfe.
• +Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus 12 Studien mit 571 Patientenwerden nach Medical Dictionary forRegulatoryActivities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1’000), "selten" (<1/1’000, ≥1/10’000); "sehr selten" (<1/10’000); "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems  
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts  
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes  
• -Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs.
• +Unerwünschte muskuläre Ereignisse sinddie klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs.
• -In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten «muskulären» Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
• -Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut von Grad 3/4 wurde bei 8% der Patienten, die 200 mg Odomzo einnahmen, berichtet. Die Mehrheit der Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher hatten vor der CK-Erhöhung Muskelsymptome entwickelt. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg der CK-Laborwerte auf Grad 2 oder einen höheren Schweregrad 12.9 Wochen (Bereich 2 bis 39 Wochen) nach Einleitung der Therapie mit Odomzo und die mediane Zeit bis zum Abklingen (auf Normalwerte oder Grad 1) 12 Tage (95%-Konfidenzintervall 8 bis 14 Tage).
• -Unter 200 mg Odomzo erlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
• -In der Phase-II-Pivotstudie wurden nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung bei allen Patienten (mit Ausnahme der früher ausgeschiedenen) keine gemeldeten Fälle einer Rhabdomyolyse bestätigt (definiert als CK-Spiegel über dem 10-Fachen des Wertes vor der Behandlung bzw. des Baseline-Wertes oder >10 x ULN, wenn kein Baseline-Wert verfügbar war, plus einem 1.5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem Wert vor der Behandlung bzw. dem Baseline-Wert). Jedoch wurde ein Fall bestätigt, der im Rahmen einer nichtpivotalen Studie bei einem mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten gemeldet worden war.
• +In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten "muskulären" Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
• +Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut von Grad 3/4 wurde bei 8% der Patienten, die 200 mg Odomzo einnahmen, berichtet. Die Mehrheit der Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher hatten vor der CK-Erhöhung Muskelsymptome entwickelt. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg der CK-Laborwerte auf Grad 2 oder einen höheren Schweregrad12.9 Wochen (Bereich 2 bis39 Wochen) nach Einleitung der Therapie mit Odomzo und die mediane Zeit bis zum Abklingen (auf Normalwerte oder Grad 1) 12 Tage (95%-Konfidenzintervall 8 bis 14 Tage).
• +Unter 200 mg Odomzoerlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
• +In der Phase-II-Pivotstudie wurden nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung bei allen Patienten (mit Ausnahme der früher ausgeschiedenen) keine gemeldeten Fälle einer Rhabdomyolyse bestätigt (definiert als CK-Spiegel über dem 10-Fachen des Wertes vor der Behandlung bzw. des Baseline-Wertes oder >10 x ULN, wenn kein Baseline-Wert verfügbar war, plus einem 1.5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem Wert vor der Behandlung bzw. dem Baseline-Wert). Jedoch wurde ein Fall bestätigt, der im Rahmen einer nichtpivotalen Studie bei einem mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten gemeldet worden war.
• -In der Phase-II-Pivotstudie entwickelten 2 von 14 (14.3%) durch Tubenligatur sterilisierte Frauen im gebärfähigen Alter unter der Behandlung mit Odomzo (einmal täglich 200 mg) eine Amenorrhö.
• +In der Phase-II-Pivotstudie entwickelten 2 von 14 (14.3%) durch Tubenligatur sterilisierte Frauen im gebärfähigen Alter unter der Behandlung mit Odomzo (einmal täglich 200 mg) eine Amenorrhö.
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• -In Dosiseskalationsstudien wurde Odomzo in Dosen von bis zu 3000 mg einmal täglich oral verabreicht.
• +In Dosiseskalationsstudien wurde Odomzo in Dosen von bis zu 3000 mg einmal täglich oral verabreicht.
• -Die Analyse der Sonidegib-Plasmakonzentrationen in Verbindung mit dem QTc-Intervall zeigte, dass die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls der QTc-Zunahme zum Zeitpunkt der Cmax im Steady State unter Gabe von 800 mg täglich, wodurch die 2.3-fache Plasmaexposition bewirkt wird verglichen mit der Exposition durch die empfohlene Dosis von 200 mg täglich, unterhalb von 5 msec lag. Daher wird nicht erwartet, dass therapeutische Dosen von Odomzo klinisch signifikante QTc-Verlängerungen verursachen. Zudem gingen Sonidegib-Plasmakonzentrationen, die über den mit den therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen, nicht mit lebensbedrohlichen Arrhythmien oder Torsades de Pointes einher.
• -Das Tumoransprechen war im Dosisbereich zwischen 200 mg und 800 mg unabhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration von Sonidegib.
• +Die Analyse der Sonidegib-Plasmakonzentrationen in Verbindung mit dem QTc-Intervall zeigte, dass die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls der QTc-Zunahme zum Zeitpunkt der Cmax im Steady State unter Gabe von 800 mg täglich, wodurch die 2.3-fache Plasmaexposition bewirkt wird verglichen mit der Exposition durch die empfohlene Dosis von 200 mg täglich, unterhalb von 5 msec lag. Daher wird nicht erwartet, dass therapeutische Dosen von Odomzo klinisch signifikante QTc-Verlängerungen verursachen. Zudem gingen Sonidegib-Plasmakonzentrationen, die über den mit den therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen, nicht mit lebensbedrohlichen Arrhythmien oder Torsades de Pointes einher.
• +Das Tumoransprechen war im Dosisbereich zwischen 200 mg und 800 mg unabhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration von Sonidegib.
• -Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit zwei Dosisstärken (200 mg oder 800 mg) von Odomzo wurde bei 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locally advanced) Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36) durchgeführt. Bei 16 dieser 230 Patienten war ein Gorlin-Syndrom diagnostiziert worden (15 laBCC und 1 mBCC). Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit laBCC oder mBCC, die für eine Radiotherapie, eine chirurgische Behandlung oder lokale Therapien nicht in Frage kamen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt.
• +Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit zwei Dosisstärken (200 mg oder 800 mg) von Odomzo wurde bei 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locallyadvanced) Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36) durchgeführt. Bei 16 dieser 230 Patienten war ein Gorlin-Syndrom diagnostiziert worden (15 laBCC und 1 mBCC). Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit laBCC oder mBCC, die für eine Radiotherapie, eine chirurgische Behandlung oder lokale Therapien nicht in Frage kamen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt.
• -Bezüglich der Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten mit mBCC war die Studie nicht aussagekräftig. Die 800 mg Dosis wird aufgrund eines schlechteren Sicherheitsprofils bei nicht wesentlich unterschiedlicher Wirksamkeit nicht empfohlen.
• +Bezüglich der Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten mit mBCC war die Studie nicht aussagekräftig. Die 800 mg Dosis wird aufgrund eines schlechteren Sicherheitsprofils bei nicht wesentlich unterschiedlicher Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 49 (74%), mBCC 12 (92 %)) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 48 (73%), mBCC 11 (85 %)), Radiotherapie (laBCC: 12 (18%), mBCC 7 (54%)) und antineoplastische Therapien (laBCC: 4 (6%), mBCC 3 (23%)).
• +Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 49 (74%), mBCC12 (92 %)) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 48 (73%), mBCC 11 (85 %)), Radiotherapie (laBCC: 12 (18%), mBCC 7 (54%)) und antineoplastische Therapien (laBCC: 4 (6%), mBCC 3 (23%)).
• -Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) für Sonidegib 200 mg (central review) betrug 22.1 Monate (95% CI: NA) für Patienten mit laBCC und 13.1 Monate für Patienten mit mBCC (95% CI: 5.6, 33.1).
• +Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) für Sonidegib 200 mg (central review) betrug 22.1 Monate (95% CI: NA) für Patienten mit laBCCund 13.1 Monate für Patienten mitmBCC(95% CI: 5.6, 33.1).
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2.8- bzw. 3.5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1.8- bzw. 1.6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mässig fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme einer mässig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendung von Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Sonidegib wurde nicht untersucht. Basierend auf einer ADME-Studie war die orale Absorption von 800 mg Sonidegib niedrig und schätzungsweise bei 6-7% im nüchternen Zustand. Gemäss der nichtlinearen Dosis-Exposition-Beziehung ist die orale Absorption von 200 mg Sonidegib voraussichtlich höher, aber es ist unwahrscheinlich dass es 14% übersteigt.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht.Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2.8- bzw. 3.5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1.8- bzw. 1.6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mässig fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme einer mässig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendung von Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Sonidegib wurde nicht untersucht. Basierend auf einer ADME-Studie war die orale Absorption von 800 mg Sonidegib niedrig und schätzungsweise bei 6-7% im nüchternen Zustand. Gemäss der nichtlinearen Dosis-Exposition-Beziehung ist die orale Absorption von 200 mg Sonidegib voraussichtlich höher, aber es ist unwahrscheinlich dass es 14% übersteigt.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von 351 Patienten, die orale Dosen von Odomzo im Dosisbereich von 100 mg bis 3000 mg erhielten, ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) im Steady-State von 9170 l. Die Steady-State-Konzentration von Sonidegib in der Haut war gegenüber der Plasmakonzentration um das 6-Fache höher.
• -Sonidegib wurde in vitro in hohem Mass an humane Plasmaproteine (humanes Serumalbumin und saures Alpha-1-Glycoprotein) gebunden (>97%); das Ausmass der Bindung war im Bereich 1 ng/ml bis 2500 ng/ml nicht konzentrationsabhängig.
• -Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2). Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von apikalen Effluxtransportern, Pgp oder MRP2, der hepatisch exprimierten Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse von 351 Patienten, die orale Dosen von Odomzo im Dosisbereich von 100 mg bis 3000 mg erhielten, ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) im Steady-State von 9170 l. Die Steady-State-Konzentration von Sonidegib in der Haut war gegenüber der Plasmakonzentration um das 6-Fache höher.
• +Sonidegib wurde in vitro in hohem Mass an humane Plasmaproteine (humanes Serumalbumin und saures Alpha-1-Glycoprotein) gebunden (>97%); das Ausmass der Bindung war im Bereich 1 ng/ml bis 2500 ng/ml nicht konzentrationsabhängig.
• +Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2).Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von apikalen Effluxtransportern, Pgp oder MRP2, der hepatisch exprimierten Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.
• -Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%, 22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%,22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition von Sonidegib wurden nicht untersucht. Da Sonidegib nicht über die Nieren ausgeschieden wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung der systemischen Exposition erwartet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >27 ml/min) auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• +Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition von Sonidegib wurden nicht untersucht. Da Sonidegib nicht über die Nieren ausgeschieden wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung der systemischen Exposition erwartet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >27 ml/min) auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Gegenüber den Werten bei gesunden Probanden westlicher Abstammung waren bei gesunden japanischen Probanden die Cmax-Werte von Sonidegib nach Gabe einer Einzeldosis von 200 mg um das 1.56-Fache und die AUCinf-Werte um das 1.68-Fache erhöht.
• +Gegenüber den Werten bei gesunden Probanden westlicher Abstammung waren bei gesunden japanischen Probanden die Cmax-Werte von Sonidegib nach Gabe einer Einzeldosis von 200 mg um das 1.56-Fache und die AUCinf-Werte um das 1.68-Fache erhöht.
• -Präklinische pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit ergaben keine Hinweise auf eine Zunahme von QTc-Verlängerungen oder einen Anstieg der kardiovaskulären Toxizität unter Plasmakonzentrationen vom bis zu 25-Fachen derjenigen Konzentrationen, die bei Patienten unter 200 mg täglich im Steady-State vorausgesagt werden. Weitere sicherheitspharmakologische Studien deuten darauf hin, dass eine Interaktion von Sonidegib mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist.
• +Präklinische pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit ergaben keine Hinweise auf eine Zunahme von QTc-Verlängerungen oder einen Anstieg der kardiovaskulären Toxizität unter Plasmakonzentrationen vom bis zu 25-Fachen derjenigen Konzentrationen, die bei Patienten unter 200 mg täglich im Steady-State vorausgesagt werden. Weitere sicherheitspharmakologische Studien deuten darauf hin, dass eine Interaktion von Sonidegib mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist.
• -Sonidegib hat sich in Dosen von ≥5 mg/kg/Tag bei Kaninchen als foetotoxisch sowie teratogen erwiesen, was sich in Aborten und/oder vollständiger Resorption von Foeten bzw. in schweren Fehlbildungen zeigte. Die teratogenen Wirkungen umfassten Fehlbildungen der Wirbel, distalen Gliedmassen und Zehen, schwere kraniofaziale Fehlbildungen und andere schwere Mittelliniendefekte. Foetotoxizität wurde bei Kaninchen unter niedrigen maternalen Dosen (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet, bei welchen die maternale Exposition unterhalb der Nachweisgrenze lag.
• -In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Sonidegib in Dosen ≥20 mg/kg einen vollständigen Ausfall der Fertilität zur Folge, obwohl der östrische Zyklus im normalen Bereich verlief und das präkoitale Intervall mit dem bei parallelen Kontrolltieren vergleichbar war. Unter 2 mg/kg/Tag kam es ausserdem zu einer Reduktion der Anzahl trächtiger Weibchen und zu einer Abnahme der Anzahl lebensfähiger Foeten. Der No Observed Effect Level (NOEL) bezüglich der weiblichen Fertilität betrug 0.2 mg/kg. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten wirkte sich die (hohe) Dosis von 20 mg/kg/Tag nicht auf die Fähigkeit zur Befruchtung unbehandelter weiblicher Tiere aus. Daher wird die Dosis von 20 mg/kg/Tag als NOEL bezüglich Fertilität und Reproduktion der männlichen Ratte betrachtet.
• +Sonidegib hat sich in Dosen von ≥5 mg/kg/Tag bei Kaninchen als foetotoxisch sowie teratogen erwiesen, was sich in Aborten und/oder vollständiger Resorption von Foeten bzw. in schweren Fehlbildungen zeigte. Die teratogenen Wirkungen umfassten Fehlbildungen der Wirbel, distalen Gliedmassen und Zehen, schwere kraniofaziale Fehlbildungen und andere schwere Mittelliniendefekte. Foetotoxizität wurde bei Kaninchen unter niedrigen maternalen Dosen (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet, bei welchen die maternale Exposition unterhalb der Nachweisgrenze lag.
• +In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Sonidegib in Dosen ≥20 mg/kg einen vollständigen Ausfall der Fertilität zur Folge, obwohl der östrische Zyklus im normalen Bereich verlief und das präkoitale Intervall mit dem bei parallelen Kontrolltieren vergleichbar war. Unter 2 mg/kg/Tag kam es ausserdem zu einer Reduktion der Anzahl trächtiger Weibchen und zu einer Abnahme der Anzahl lebensfähiger Foeten. Der NoObservedEffect Level (NOEL) bezüglich der weiblichen Fertilität betrug 0.2 mg/kg. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten wirkte sich die (hohe) Dosis von 20 mg/kg/Tag nicht auf die Fähigkeit zur Befruchtung unbehandelter weiblicher Tiere aus. Daher wird die Dosis von 20 mg/kg/Tag als NOEL bezüglich Fertilität und Reproduktion der männlichen Ratte betrachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Hartkapseln zu 200 mg: Blisterpackung 10 oder 30. [A]
• +Hartkapseln zu 200 mg: Blisterpackung 10 oder 30. [A]