• -Wirkstoff(e):Sonidegib alsSonidegibdiphosphat
• +Wirkstoff(e): Sonidegib als Sonidegibdiphosphat
• -Hartkapselnmit 200 mg Sonidegib als Sonidegibdiphosphat pro Hartkapsel
• +Hartkapseln mit 200 mg Sonidegib als Sonidegibdiphosphat pro Hartkapsel
• -Odomzo ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mitfortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), das mit einer kurativen chirurgischen Behandlung oder einer radiologischen Therapie nicht behandelt werden kann.
• +Odomzo ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), das mit einer kurativen chirurgischen Behandlung oder einer radiologischen Therapie nicht behandelt werden kann.
• -Die empfohlene Dosis von Odomzo beträgt 200 mg und soll einmal täglich oralzwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit,zu jeweils derselben Tageszeit, eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis von Odomzo beträgt 200 mg und soll einmal täglich oral zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit, zu jeweils derselben Tageszeit, eingenommen werden.
• - bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.-Regelmässige Überprüfung der
• + bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. -Regelmässige Überprüfung der
• -Grad 2 [CK-Erhöhung -Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis
• ->2.5 x ULN - 5 x zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im
• +Grad 2 [CK-Erhöhung -Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis
• + >2.5 x ULN - 5 x zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im
• -erung der Nierenfunk Dosis und monatliche CK-Messungen.-Regelmässige Überprüfung der
• +erung der Nierenfunk Dosis und monatliche CK-Messungen. -Regelmässige Überprüfung der
• -n ≥50% über dem ausreichend hydriert ist.-Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung
• +n ≥50% über dem ausreichend hydriert ist. -Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung
• -Verschlechterung Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum
• -der Nierenfunktion[G Baseline-Zustand.-Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion
• -rad 3 (CK-Erhöhung (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert
• ->5 x ULN - 10 x ist.-Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert)
• -ULN)][Grad 4 (CK-Erh und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme
• -öhung >10 x ULN)] der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen
• - werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel
• - zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• +Verschlechterung Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.
• +der Nierenfunktion[G -Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin);
• +rad 3 (CK-Erhöhung Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. -Bei nicht
• +>5 x ULN - 10 x eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert) und Rückgang
• +ULN)] [Grad 4 des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung
• +(CK-Erhöhung >10 x bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden. Nach der
• +ULN)] Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel zwei Monate lang
• + wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• - Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen.-Wöchentliche Messung des CK und
• + Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen. -Wöchentliche Messung des CK und
• - Baseline-Zustand.-Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die
• + Baseline-Zustand. -Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die
• -*Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common TerminologyCriteriafor Adverse Events, CTCAE) V4.03,des National Cancer Institute (USA). Die CTCAEermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
• -aObere Normgrenze (Upper limitof normal)
• +*Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, des National Cancer Institute (USA). Die CTCAE ermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
• +aObere Normgrenze (Upper limit of normal)
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich(s.  "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (s.  "Pharmakokinetik" ).
• -Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden,um ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Ereignissen durch eine höhere Exposition mit Sonidegib bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit zu verhindern.
• +Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden, um ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Ereignissen durch eine höhere Exposition mit Sonidegib bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit zu verhindern.
• -Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger seinoder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden.
• +Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger sein oder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden.
• -Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s.  "Schwangerschaft, Stillzeit" , "Präklinische Daten" ).
• +Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s.  "Schwangerschaft, Stillzeit" , "Präklinische Daten" ).
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden,weil ihr Blut oder ihre Blutprodukte einer Frau mit Fortpflanzungspotential gegeben werden könnten
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden, weil ihr Blut oder ihre Blutprodukte einer Frau mit Fortpflanzungspotential gegeben werden könnten
• -Patienten mit fortgeschrittenem BCC haben ein erhöhtes Risiko, ein cuSCC zu entwickeln. Bei Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die Odomzo erhielten, wurde über Fälle von cuSCC berichtet. Es wurde nicht untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen einem cuSCC und der Behandlung mit Odomzo besteht. Daher müssen alle Patienten während der Einnahme von Odomzo routinemässig überwacht werden und ein cuSCCist gemäss dem Therapiestandard zu behandeln.
• +Patienten mit fortgeschrittenem BCC haben ein erhöhtes Risiko, ein cuSCC zu entwickeln. Bei Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die Odomzo erhielten, wurde über Fälle von cuSCC berichtet. Es wurde nicht untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen einem cuSCC und der Behandlung mit Odomzo besteht. Daher müssen alle Patienten während der Einnahme von Odomzo routinemässig überwacht werden und ein cuSCC ist gemäss dem Therapiestandard zu behandeln.
• -Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
• +Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
• -Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Rifampicin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Induktor, bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der AUC von Sonidegib um 72% und der Cmax von Sonidegib um 54%. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Induktoren verringert die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.Wenn ein starker CYP3A-Induktor gleichzeitig mit Sonidegib angewendet werden muss, ist eine Erhöhung der Sonidegib-Dosis in 200 mg-Schritten bis zu einer Tageshöchstdosis von 800 mg zu erwägen. Basierend auf pharmakokinetischen Daten gleicht diese Sonidegib-Dosis voraussichtlich die AUC an den Bereich an, der beobachtet wird, wenn keine Induktoren angewendet werden. Nach Absetzen des starken Induktors sollte wieder zu der vor Einleitung des starken Induktors angewendeten Odomzo-Dosis zurückgekehrt werden.
• +Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Rifampicin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Induktor, bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der AUC von Sonidegib um 72% und der Cmax von Sonidegib um 54%. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Induktoren verringert die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden. Wenn ein starker CYP3A-Induktor gleichzeitig mit Sonidegib angewendet werden muss, ist eine Erhöhung der Sonidegib-Dosis in 200 mg-Schritten bis zu einer Tageshöchstdosis von 800 mg zu erwägen. Basierend auf pharmakokinetischen Daten gleicht diese Sonidegib-Dosis voraussichtlich die AUC an den Bereich an, der beobachtet wird, wenn keine Induktoren angewendet werden. Nach Absetzen des starken Induktors sollte wieder zu der vor Einleitung des starken Induktors angewendeten Odomzo-Dosis zurückgekehrt werden.
• -Aufgrund überlappender Toxizitäten können mit Odomzo behandelte Patienten, die ausserdem Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das Risiko für muskuläre Toxizität erhöhen,ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung unerwünschter muskulärer Ereignisse aufweisen. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Patienten engmaschig überwacht und Dosisanpassungen sollten erwogen werden.
• -In der Phase-II-Pivotstudie nahmen 12 (15.2%) Patienten, die mit 200 mg Odomzo behandelt wurden, gleichzeitig HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Unter den Patienten, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden, wiesen 7 (58.3%) Muskelsymptome bis zu Grad 1 auf, verglichen mit43 (64.2%) der nicht mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor behandelten Patienten, die Symptome bis zu Grad 3 entwickelten. Im Gegensatz zu 6 (9.0%) Patienten, die keinen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einnahmen, entwickelte keiner der Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einnahmen, eine CK-Erhöhung von Grad 3/4.
• +Aufgrund überlappender Toxizitäten können mit Odomzo behandelte Patienten, die ausserdem Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das Risiko für muskuläre Toxizität erhöhen, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung unerwünschter muskulärer Ereignisse aufweisen. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Patienten engmaschig überwacht und Dosisanpassungen sollten erwogen werden.
• +In der Phase-II-Pivotstudie nahmen 12 (15.2%) Patienten, die mit 200 mg Odomzo behandelt wurden, gleichzeitig HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Unter den Patienten, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden, wiesen 7 (58.3%) Muskelsymptome bis zu Grad 1 auf, verglichen mit 43 (64.2%) der nicht mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor behandelten Patienten, die Symptome bis zu Grad 3 entwickelten. Im Gegensatz zu 6 (9.0%) Patienten, die keinen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einnahmen, entwickelte keiner der Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einnahmen, eine CK-Erhöhung von Grad 3/4.
• -Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus 12 Studien mit 571 Patientenwerden nach Medical Dictionary forRegulatoryActivities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1’000), "selten" (<1/1’000, ≥1/10’000); "sehr selten" (<1/10’000); "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus 12 Studien mit 571 Patienten werden nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1’000), "selten" (<1/1’000, ≥1/10’000); "sehr selten" (<1/10’000); "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unerwünschte muskuläre Ereignisse sinddie klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs.
• +Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs.
• -Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut von Grad 3/4 wurde bei 8% der Patienten, die 200 mg Odomzo einnahmen, berichtet. Die Mehrheit der Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher hatten vor der CK-Erhöhung Muskelsymptome entwickelt. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg der CK-Laborwerte auf Grad 2 oder einen höheren Schweregrad12.9 Wochen (Bereich 2 bis39 Wochen) nach Einleitung der Therapie mit Odomzo und die mediane Zeit bis zum Abklingen (auf Normalwerte oder Grad 1) 12 Tage (95%-Konfidenzintervall 8 bis 14 Tage).
• -Unter 200 mg Odomzoerlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
• +Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut von Grad 3/4 wurde bei 8% der Patienten, die 200 mg Odomzo einnahmen, berichtet. Die Mehrheit der Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher hatten vor der CK-Erhöhung Muskelsymptome entwickelt. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg der CK-Laborwerte auf Grad 2 oder einen höheren Schweregrad 12.9 Wochen (Bereich 2 bis 39 Wochen) nach Einleitung der Therapie mit Odomzo und die mediane Zeit bis zum Abklingen (auf Normalwerte oder Grad 1) 12 Tage (95%-Konfidenzintervall 8 bis 14 Tage).
• +Unter 200 mg Odomzo erlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
• -Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit zwei Dosisstärken (200 mg oder 800 mg) von Odomzo wurde bei 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locallyadvanced) Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36) durchgeführt. Bei 16 dieser 230 Patienten war ein Gorlin-Syndrom diagnostiziert worden (15 laBCC und 1 mBCC). Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit laBCC oder mBCC, die für eine Radiotherapie, eine chirurgische Behandlung oder lokale Therapien nicht in Frage kamen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt.
• +Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit zwei Dosisstärken (200 mg oder 800 mg) von Odomzo wurde bei 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locally advanced) Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36) durchgeführt. Bei 16 dieser 230 Patienten war ein Gorlin-Syndrom diagnostiziert worden (15 laBCC und 1 mBCC). Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit laBCC oder mBCC, die für eine Radiotherapie, eine chirurgische Behandlung oder lokale Therapien nicht in Frage kamen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt.
• -Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 49 (74%), mBCC12 (92 %)) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 48 (73%), mBCC 11 (85 %)), Radiotherapie (laBCC: 12 (18%), mBCC 7 (54%)) und antineoplastische Therapien (laBCC: 4 (6%), mBCC 3 (23%)).
• +Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 49 (74%), mBCC 12 (92 %)) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 48 (73%), mBCC 11 (85 %)), Radiotherapie (laBCC: 12 (18%), mBCC 7 (54%)) und antineoplastische Therapien (laBCC: 4 (6%), mBCC 3 (23%)).
• -Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) für Sonidegib 200 mg (central review) betrug 22.1 Monate (95% CI: NA) für Patienten mit laBCCund 13.1 Monate für Patienten mitmBCC(95% CI: 5.6, 33.1).
• +Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) für Sonidegib 200 mg (central review) betrug 22.1 Monate (95% CI: NA) für Patienten mit laBCC und 13.1 Monate für Patienten mit mBCC (95% CI: 5.6, 33.1).
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht.Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2.8- bzw. 3.5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1.8- bzw. 1.6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mässig fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme einer mässig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendung von Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2.8- bzw. 3.5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1.8- bzw. 1.6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mässig fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme einer mässig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendung von Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.
• -Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2).Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von apikalen Effluxtransportern, Pgp oder MRP2, der hepatisch exprimierten Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.
• +Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2). Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von apikalen Effluxtransportern, Pgp oder MRP2, der hepatisch exprimierten Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.
• -Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%,22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%, 22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Sonidegib in Dosen ≥20 mg/kg einen vollständigen Ausfall der Fertilität zur Folge, obwohl der östrische Zyklus im normalen Bereich verlief und das präkoitale Intervall mit dem bei parallelen Kontrolltieren vergleichbar war. Unter 2 mg/kg/Tag kam es ausserdem zu einer Reduktion der Anzahl trächtiger Weibchen und zu einer Abnahme der Anzahl lebensfähiger Foeten. Der NoObservedEffect Level (NOEL) bezüglich der weiblichen Fertilität betrug 0.2 mg/kg. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten wirkte sich die (hohe) Dosis von 20 mg/kg/Tag nicht auf die Fähigkeit zur Befruchtung unbehandelter weiblicher Tiere aus. Daher wird die Dosis von 20 mg/kg/Tag als NOEL bezüglich Fertilität und Reproduktion der männlichen Ratte betrachtet.
• +In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Sonidegib in Dosen ≥20 mg/kg einen vollständigen Ausfall der Fertilität zur Folge, obwohl der östrische Zyklus im normalen Bereich verlief und das präkoitale Intervall mit dem bei parallelen Kontrolltieren vergleichbar war. Unter 2 mg/kg/Tag kam es ausserdem zu einer Reduktion der Anzahl trächtiger Weibchen und zu einer Abnahme der Anzahl lebensfähiger Foeten. Der No Observed Effect Level (NOEL) bezüglich der weiblichen Fertilität betrug 0.2 mg/kg. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten wirkte sich die (hohe) Dosis von 20 mg/kg/Tag nicht auf die Fähigkeit zur Befruchtung unbehandelter weiblicher Tiere aus. Daher wird die Dosis von 20 mg/kg/Tag als NOEL bezüglich Fertilität und Reproduktion der männlichen Ratte betrachtet.