• -·Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
• -·Behandlung von Erwachsenen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
• -·Behandlung von Erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• +·Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronischmyeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
• +·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
• +·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib-Teva auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib-Teva erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib-Teva auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib-Teva erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
• +Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
• -Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Lichen ruber planus, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, lichen Planus.
• +Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, lichen Planus.
• -Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
• +Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischmyeloischer Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
• -Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
• +Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der Firstline-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
• -Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
• +Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das Ndemethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
• -In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagenund 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• +In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.