• -Zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidiviertem Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
• +Zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
• -Die empfohlene Dosis Lynparza beträgt 400 mg (acht Kapseln mit jeweils 50 mg) zweimal täglich. Lynparza sollte mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Anschliessend sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen.
• +Die empfohlene Dosis Lynparza beträgt 400 mg (acht Kapseln mit jeweils 50 mg) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 800 mg pro Tag). Lynparza sollte mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Anschliessend sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen.
• +Bei unerwünschten Ereignissen
• +Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung starker und moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und anderweitige Mittel sollten in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unabdingbar, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg am Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS), akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Diese Fälle waren typisch für sekundäres MDS/therapiebedingte AML. Die Dauer der Therapie mit Olaparib bei Patientinnen, die ein sekundäres MDS/eine AML entwickelten, reichte von weniger als 6 Monate bis mehr als 2 Jahre. Bei allen Patientinnen lagen potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML vor, da sie zuvor extensive Chemotherapien mit platinhaltigen Substanzen erhalten hatten. Viele Patientinnen hatten auch andere DNA-schädigende Substanzen erhalten. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen, die Patientinnen entsprechend zu behandeln. Wird eine zusätzliche Tumortherapie empfohlen, ist Lynparza abzusetzen.
• +Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS), akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang. Diese Berichte waren typisch für sekundäres MDS/therapiebedingte AML. Die Dauer der Therapie mit Olaparib bei Patientinnen, die ein sekundäres MDS/eine AML entwickelten, reichte von weniger als 6 Monate bis mehr als 2 Jahre. Bei allen Patientinnen lagen potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML vor, da sie zuvor extensive Chemotherapien mit platinhaltigen Substanzen erhalten hatten. Viele Patientinnen hatten auch andere DNA-schädigende Substanzen und Strahlentherapie erhalten. Die Berichte handelten mehrheitlich von Trägerinnen der gBRCA Mutation und manche Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen, die Patientinnen entsprechend zu behandeln. Wird eine zusätzliche Tumortherapie empfohlen, ist Lynparza abzusetzen.
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen, die Olaparib erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen und erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrunde liegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wenn Patientinnen neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine radiologische Abnormität auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und die Patientin entsprechend zu behandeln.
• +Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen, die Olaparib erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen und erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrundeliegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wenn Patientinnen neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine radiologische Abnormität auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und die Patientin entsprechend zu behandeln.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A- Induktor oder –Inhibitor sollte vermieden werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor unabdingbar ist, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Falls eine Patientin bereits Lynparza erhält und eine Behandlung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Induktor notwendig ist, sollte sich der/die Verschreibende bewusst sein, dass die Wirksamkeit von Lynparza so deutlich reduziert werden könnte (siehe «Interaktionen»).
• +Falls eine Patientin bereits Lynparza erhält und mit einem P-gp-Inhibitor behandelt werden muss, wird eine sorgfältige Überwachung von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Lynparza und deren Handhabung via der Dosisreduktions-Strategie empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme und Olaparib ist ein Substrat für MDR1 (P-gp). In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4- und P-gp Inhibitors Itraconazol mit Olaparib zu einer Erhöhung der Cmax um 1.42-fach (90% Cl: 1.33-1.52) und der durchschnittlichen AUC um 2.70-fach (90% Cl: 2.44-2.97). Darum wird empfohlen, starke Inhibitoren von CYP3A4/5 und P-gp nicht zusammen mit Olaparib zu verabreichen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP-Induktors Rifampicin führt zu einer Senkung der Olaparib Cmax um 71% (Treatment ratio: 0.29; 90% Cl: 0.24-0.33) und der durchschnittlichen AUC um 87% (Treatment ratio: 0.13; 90% Cl: 0.11-0.16) führt. Aufgrund des zu erwartenden Wirksamkeitsverlustes sind Induktoren dieser Isoenzyme zusammen mit Olaparib zu vermeiden.
• +Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren
• +CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) führt zu einer Erhöhung der Cmax um das 1.4-fache und zur Erhöhung der AUC um das 2.7-fache. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Olaparib mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Protease-Inhibitoren verstärkt durch Ritonavir oder Cobicistat, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Teleprevir nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der gleichzeitige Gebrauch von Olaparib und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol und Verapamil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»)
• +Des Weiteren wird die Einnahme von Grapefruitsaft während der Olaparib Therapie nicht empfohlen.
• +Starke und moderate CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) senkte die Olaparib Cmax um 71% und die AUC um 87%. Aus diesem Grund ist es möglich, dass CYP3A-Induktoren die klinische Wirksamkeit von Olaparib deutlich senken könnten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Olaparib mit starken Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Rifapentin, Carbamezepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der gleichzeitige Gebrauch von Olaparib und moderaten CYP3A-Induktoren wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin wird nicht empfohlen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Interaktionen mit Transportproteinen
• +Olaparib ist in vitro ein Substrat für den Efflux Transporter P-gp. Daher könnten P-gp-Inhibitoren die Olaparib Exposition erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In vitro führte Olaparib zu einer zeitabhängigen Hemmung von CYP3A4, und es wurde eine Induktion von CYP 1A2, 2B6 und 3A4 durch Olaparib gezeigt. Olaparib hat daher das Potential zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Substraten ist Vorsicht geboten.
• -Olaparib bewirkte in vitro eine geringe/keine direkte Hemmung von CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1.
• -In vitro inhibiert Olaparib UGT1A1. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht und kann nicht ausgeschlossen werden.
• -In vitro ist Olaparib ein Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1, MATE2K, MDR1 und BCRP und evtl. von MRP2. Die Inhibition von OATP1B3 oder OAT1 durch Olaparib ist unwahrscheinlich. Es besteht das Risiko klinisch relevanter Interaktionen mit Substanzen, die Substrate eines oder mehrerer dieser Transporter sind.
• +CYP Interaktionen
• +Olaparib hemmt CYP3A4 in vitro und ist in vivo voraussichtlich ein schwacher CPY3A-Inhibitor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn entweder sensitive CPY3A Substrate oder Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Simvastatin, Cyclosporin, Ergot Alkaloide, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Olaparib kombiniert werden.
• +In vitro wurde die Induktion von CYP1A2, 2B6 und 3A4 gezeigt, wobei CYP2B6 höchstwahrscheinlich bis zu einem klinisch relevanten Ausmass induziert wird. Das Potential von Olaparib, auch CYP2C9 und CYP2C19 induzieren zu können, kann nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Olaparib daher die Exposition dieser Stoffwechselenzyme gegenüber deren Substraten reduzieren. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Olaparib durch Enzym-Induktion die Exposition von CYP3A zu Substraten reduzieren kann, könnte die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduziert werden, wenn diese gleichzeitig mit Olaparib verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Interaktionen von Olaparib mit Transportproteinen
• +Da Olaparib in vitro den Efflux Transporter P-gp (IC50 = 76µM) hemmt, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib in klinisch relevantem Ausmass mit P-gp Substraten (z.B. Simvastatin, Pravastatin, Dabigatran, Digoxin, Colchicin) interagiert. Eine angemessene klinische Überwachung wird bei Patienten empfohlen, welche diese Medikation gleichzeitig verabreicht bekommen.
• +Es wurde gezeigt, dass Olaparib in vitro als Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K agiert. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von Substraten gegenüber OATP1B1 (z.B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statinen und Valsartan), gegenüber OCT1 (z.B. Metformin), gegenüber OTC2 (z.B. Serum Kreatinin), gegenüber OAT3 (z.B. Furosemid und Methodextrat), gegenüber MATE1 (z.B. Metformin und Cisplatin) und gegenüber MATE2K (z.B. Metformin) erhöht. Vor allem ist Vorsicht geboten, wenn Olaparib in Kombination mit Statinen verabreicht wird.
• +Interaktionen mit Nahrungsmitteln
• +Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die Einnahme von Olaparib wurden untersucht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit (Tmax 2 Stunden verspätet) und erhöhte das Ausmass der Absorption von Olaparib (AUC wurde um ungefähr 20% erhöht).
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• +Häufig: Thrombozytopenie
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (18,0%; Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (14,3%; Grad ≥3 keine Angaben), Schwindel (13,1%; Grad ≥3 0,4%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (18,0%; Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (14,3%; Grad ≥3 keine Angaben), Schwindel (13,1%; Grad ≥3 0,4%)
• -c Die Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg um bis zu 23% gegenüber dem Ausgangswert, der im zeitlichen Verlauf konsistent blieb und sich nach Absetzen der Behandlung ohne offensichtliche klinische Folgeerscheinungen wieder normalisierte. Zu Beginn der Studie entsprachen 90% der Patientininnen Grad 0 nach CTCAE und 10% Grad 1 nach CTCAE.
• +c Die Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg um bis zu 23% gegenüber dem Ausgangswert, der im zeitlichen Verlauf konsistent blieb und sich nach Absetzen der Behandlung ohne offensichtliche klinische Folgeerscheinungen wieder normalisierte. Zu Beginn der Studie entsprachen 90% der Patientinnen Grad 0 nach CTCAE und 10% Grad 1 nach CTCAE.
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Olaparib bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kiterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL, Health Related Quality of Life) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• +In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Olaparib bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL, Health Related Quality of Life) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• -Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro ist in erster Linie das Enzym CYP3A4 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an der Piperazin-Carboxycyclopropyl-Ringstruktur und in geringerem Ausmass an den Fluorophenyl- und den Phathalazinon-Ringsystemen statt. Die Metabolisierung liess sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstandenen Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metabolite waren eine ringgeöffnete Hydroxycyclopropyl-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.
• +Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro ist in erster Linie das Enzym CYP3A4 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an der Piperazin-Carboxycyclopropyl-Ringstruktur und in geringerem Ausmass an den Fluorophenyl- und den Phathalazinon-Ringsystemen statt. Die Metabolisierung liess sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstandenen Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete Hydroxycyclopropyl-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.
• +In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E1 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser P450 Enzyme sein wird.
• +In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat agiert für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.
• +
• -In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück. Ex-vivo-Studien an menschlichen Knochenmarkzellen bestätigten ebenfalls die zytotoxische Wirkung von Olaparib auf menschliche Knochenmarkzellen.
• +In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.
• +Studien mit menschlichen Knochenmarkszellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkszellen führen kann.
• -April 2017.
• +Juni 2017.