• -Der Serumkreatininspiegel oder die Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinektik»).
• +Der Serumkreatininspiegel oder die Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg]): (72) × (0,011× Serumkreatinin [µmol/l]).
• +Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg]) : (72) × (0,011× Serumkreatinin [µmol/l]).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht untersucht worden. Die Verwendung von Valganciclovir Sandoz bei Kindern wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir Sandoz bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht belegt worden. Die Verwendung von Valganciclovir Sandoz bei Kindern wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir Sandoz bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen (wie Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga und Hydroxyharnstoff).
• +Da Ganciclovir über die Mechanismen der glomerulären Filtration und aktiven tubulären Sekretion von der Niere ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»), könnte die gleichzeitige Gabe von Valganciclovir und antiretroviralen Arzneimitteln die ebenfalls über die tubuläre Sekretion eliminiert werden wie z.B. nukleosidische oder nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, die Plasmakonzentrationen von Valganciclovir und/oder des Begleitmedikaments beeinflussen.
• +Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen (wie Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga, Hydroxyharnstoff, pegylierte Interferone sowie Ribavirin).
• -Die Sicherheitsprofile von Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir waren während 28 Tagen einer randomisierten Studienphase (21 Tage Induktionsdosis und 7 Tage Erhaltungsdosis) bei 79 Patienten pro Gruppe vergleichbar. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhö, Neutropenie und Fieber. In der mit oralem Valganciclovir behandelten Gruppe gaben mehr Patienten Diarrhö, orale Candidiasis, Kopfschmerzen und Müdigkeit an, in der Gruppe mit intravenösem Ganciclovir mehr Patienten Übelkeit und unerwünschte Wirkungen an der Injektionsstelle (siehe Tabelle 1).
• +Die Sicherheitsprofile von Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir waren während 28 Tagen einer randomisierten Studienphase (21 Tage Induktionsdosis und 7 Tage Erhaltungsdosis) bei 79 Patienten pro Gruppe vergleichbar. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhöe, Neutropenie und Fieber. In der mit oralem Valganciclovir behandelten Gruppe gaben mehr Patienten Diarrhö, orale Candidiasis, Kopfschmerzen und Müdigkeit an, in der Gruppe mit intravenösem Ganciclovir mehr Patienten Übelkeit und unerwünschte Wirkungen an der Injektionsstelle (siehe Tabelle 1).
• -Diarrhö 16 10
• +Diarrhöe 16 10
• -Phlebitis und Thrombophlebitis – 6
• +Phlebitis und Thrombophlebitis - 6
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – die bei den Patienten aus diesen beiden klinischen Studien (n= 370) unter der Behandlung mit Valganciclovir angegeben wurden, waren Diarrhö (38%), Fieber (26%), Übelkeit (25%), Neutropenie (24%) und Anämie (22%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – waren Diarrhö (4,3%), Fieber (4,6%), Neutropenie (11,6%), Anämie (7,8%), Thrombozytopenie (2,2%), Pneumonie (2,7%), Pneumocystis carinii Pneumonie (3,0%) und Netzhautablösung (3,2%). Die gesamthafte prozentuale Inzidenz der lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – war gering, mit einzig der Anämie (2,1%), die eine Häufigkeit von ≥2% aufwies. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung des Schweregrads –, die vom Prüfarzt als durch die Behandlung mit Valganciclovir bedingt (nicht wahrscheinlich, möglich oder wahrscheinlich) angesehen wurden, waren Neutropenie (21%), Anämie (14%), Diarrhö (13%) und Übelkeit (9%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – die bei den Patienten aus diesen beiden klinischen Studien (n= 370) unter der Behandlung mit Valganciclovir angegeben wurden, waren Diarrhöe (38%), Fieber (26%), Übelkeit (25%), Neutropenie (24%) und Anämie (22%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – waren Diarrhöe (4,3%), Fieber (4,6%), Neutropenie (11,6%), Anämie (7,8%), Thrombozytopenie (2,2%), Pneumonie (2,7%), Pneumocystis carinii Pneumonie (3,0%) und Netzhautablösung (3,2%). Die gesamthafte prozentuale Inzidenz der lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – war gering, mit einzig der Anämie (2,1%), die eine Häufigkeit von ≥2% aufwies. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung des Schweregrads –, die vom Prüfarzt als durch die Behandlung mit Valganciclovir bedingt (nicht wahrscheinlich, möglich oder wahrscheinlich) angesehen wurden, waren Neutropenie (21%), Anämie (14%), Diarrhöe (13%) und Übelkeit (9%).
• -In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen (ohne Rücksicht auf den Schweregrad oder den ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel) aufgeführt, die in einer klinischen Studie (bis zu 28 Tage nach der Behandlung mit dem Prüfarzneimittel) mit einer Inzidenz von ≥5% auftraten. In dieser Studie wurden Empfänger von soliden Organtransplantaten entweder mit Valganciclovir (n= 244) oder oralem Ganciclovir (n= 126) behandelt, wobei die Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Am häufigsten wurden bei Patienten, die im Rahmen dieser klinischen Studie Valganciclovir einnahmen, die folgenden unerwünschten Wirkungen (% der Patienten) gemeldet: Diarrhö (30%), Tremor (28%), Transplantatabstossung (24%), Übelkeit (23%), Kopfschmerzen (22%), Beinödeme (21%), Obstipation (20%), Rückenschmerzen (20%), Schlafstörungen (20%), Hypertonie (18%) und Erbrechen (16%). Diese unerwünschten Wirkungen traten unter oralem Ganciclovir etwa gleich häufig auf. Diese unerwünschten Wirkungen waren mehrheitlich leichter oder mässiger Intensität.
• +In Tabelle 2 sind auch die unerwünschten Wirkungen (bis zu 28 Tage nach der Behandlung mit dem Prüfarzneimittel) - ohne Rücksicht auf den Schweregrad oder den ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel aufgeführt, die in einer klinischen Studie mit einer Inzidenz von ≥5% auftraten. In dieser Studie wurden Empfänger von soliden Organtransplantaten entweder mit Valganciclovir (n= 244) oder oralem Ganciclovir (n= 126) behandelt, wobei die Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Am häufigsten wurden bei Patienten, die im Rahmen dieser klinischen Studie Valganciclovir einnahmen, die folgenden unerwünschten Wirkungen (% der Patienten) gemeldet: Diarrhöe (30%), Tremor (28%), Transplantatabstossung (24%), Übelkeit (23%), Kopfschmerzen (22%), Beinödeme (21%), Obstipation (20%), Rückenschmerzen (20%), Schlafstörungen (20%), Hypertonie (18%) und Erbrechen (16%). Diese unerwünschten Wirkungen traten unter oralem Ganciclovir etwa gleich häufig auf. Diese unerwünschten Wirkungen waren mehrheitlich leichter oder mässiger Intensität.
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Empfängern solider Organtransplantate (% der Patienten), die bis zum 100. Tag nach der Transplantation behandelt wurden (ohne Berücksichtigung von Schweregrad) und bei denen der Prüfer einen (entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen) kausalen Zusammenhang zu Valganciclovir annahm, waren: Leukopenie (9%), Diarrhö (7%), Übelkeit (6%) und Neutropenie (5%).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Empfängern solider Organtransplantate (% der Patienten), die bis zum 100. Tag nach der Transplantation behandelt wurden (ohne Berücksichtigung von Schweregrad) und bei denen der Prüfer einen (entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen) kausalen Zusammenhang zu Valganciclovir annahm, waren: Leukopenie (9%), Diarrhöe (7%), Übelkeit (6%) und Neutropenie (5%); bei Nierentransplantatempfängern, die bis zum 200. Tag nach der Transplantation behandelt wurden, waren dies: Leukopenie (29%), Neutropenie (14%), Anämie (6%) und Diarrhöe (5%).
• -Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit einer CMV-Retinitis oder nach Organtransplantation innerhalb von klinischen Studien mit Valganciclovir auftraten
• +Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit einer CMV-Retinitis oder nach Organtransplantation innerhalb von klinischen Studien mit Valganciclovir auftraten.
• -Abstossungsreaktion - 24 30
• +Transplantatabstossung - 24 30
• -Dyspnoe 9 11 10
• +Dyspnöe 9 11 10
• -Rhinorrhö 2 4 6
• +Rhinorrhöe 2 4 6
• -Diarrhö 38 30 29
• +Diarrhöe 38 30 29
• -Dermatitis 18 4 5
• +Dermatitis (alle Arten) 18 4 5
• +Hautausschlag (alle Arten) 9 <1 -
• +
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die vom Hersteller als durch die Behandlung mit Valganciclovir bedingt angesehen wurden, in diesen drei klinischen Studien (n= 614) mit einer Häufigkeit von weniger als 5% angegeben wurden und in den beiden Tabellen oben nicht angegeben sind, sind im Folgenden aufgeführt:
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die vom Hersteller als durch die Behandlung mit Valganciclovir bedingt angesehen wurden, in diesen vier klinischen Studien (n= 934) mit einer Häufigkeit von weniger als 5% angegeben wurden und in den beiden Tabellen oben nicht angegeben sind, sind im Folgenden aufgeführt:
• -Häufig: Panzytopenie.
• +Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie.
• -Die unter Valganciclovir oder oralem Ganciclovir angegebenen Laborwertveränderungen aus den drei klinischen Studien (n= 614) sind in Tabelle 3 angegeben.
• +Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Die Inzidenz der Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern.
• - Valganciclovir n= 370 % Valganciclovir n= 244 % Orales Ganciclovir n= 126 %
• + Valganciclovir n= 370 % Valganciclovir n= 244 % Orales Ganciclovir n=126 %
• -500–<750 17 3 2
• -750–<1000 17 5 2
• +500‒<750 17 3 2
• +750‒<1000 17 5 2
• -6,5–<8,0 10 5 7
• -8,0–<9,5 14 31 25
• +6,5‒<8,0 10 5 7
• +8,0‒<9,5 14 31 25
• -25'000–<50'000 5 1 3
• -50'000–<100'000 21 18 21
• +25'000‒<50'000 5 1 3
• +50'000‒<100'000 21 18 21
• ->1,5–2,5 11 45 47
• +>1,5‒2,5 11 45 47
• -Eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl/ANC unter 500 Zellen/µl) wird bei Patienten mit einer CMV-Retinitis (16%), die eine Therapie mit Valganciclovir erhalten, häufiger beobachtet als bei Empfängern solider Organtransplantate, die mit Valganciclovir (5%) oder oralem Ganciclovir (3%) bis zum 100. Tag nach der Transplantation behandelt werden. Bei Empfängern solider Organtransplantate, die bis zum 100. Tag nach der Transplantation behandelt wurden, wurde sowohl unter Valganciclovir als auch unter oralem Ganciclovir ein stärkerer Anstieg des Serumkreatinins beobachtet als bei Patienten mit einer CMV-Retinitis. Nierenfunktionsstörungen treten bei Empfängern solider Organtransplantate häufig auf.
• -Die Verlängerung der Prophylaxe bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern bis zum 200. Tag bewirkte keine Änderung des Gesamtsicherheitsprofils von Valganciclovir.
• +Eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl/ANC unter 500 Zellen/µl) wird bei Patienten mit einer CMV-Retinitis (16%), die eine Therapie mit Valganciclovir erhalten, häufiger beobachtet als bei Empfängern solider Organtransplantate, die mit Valganciclovir (5%) oder oralem Ganciclovir (3%) bis zum 100. Tag nach der Transplantation oder mit Valganciclovir (6%) bis zum 200. Tag nach der Transplantation behandelt werden. Bei Empfängern solider Organtransplantate, die bis zum 100. Tag oder 200. Tag nach der Transplantation behandelt wurden, wurde sowohl unter Valganciclovir als auch unter oralem Ganciclovir ein stärkerer Anstieg des Serumkreatinins beobachtet als bei Patienten mit einer CMV-Retinitis. Nierenfunktionsstörungen treten bei Empfängern solider Organtransplantate häufig auf.
• +Die Verlängerung der Prophylaxe auf 200 Tage hatte bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern keine Veränderung der Art und der Gesamthäufigkeit der unerwünschten Wirkungen zur Folge. Bei bestimmten unerwünschten Wirkungen (z.B. Leukopenie, Diarrhö) war die Anzahl der Meldungen bei 200-tägiger Behandlung höher. Nach Adjustierung entsprechend der längeren Behandlungsdauer war ihre tatsächliche Häufigkeit jedoch niedriger als bei 100-tägiger Behandlung. Die Inzidenz der Leukopenie war im 200-Tage-Studienarm erhöht (26% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 38% im 200-Tage-Studienarm), während die Inzidenz der Neutropenie (15% in beiden Studienarmen), Anämie (18% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 15% im 200-Tage-Studienarm) und Thrombozytopenie (4% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 6% im 200-Tage-Studienarm) in beiden Studienarmen vergleichbar war.
• -Häufig: Dyspepsie, Flatulenz, gastrointestinale Blutung.
• -Gelegentlich: Bauchauftreibung, Mundtrockenheit, Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Gastritis, gastrointestinale Beschwerden, Mundschleimhautulzera, Pankreatitis, Zungenbeschwerden.
• +Häufig: Flatulenz, gastrointestinale Blutung.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Gastritis, gastrointestinale Beschwerden, Mundschleimhautulzera, Pankreatitis, Zungenbeschwerden.
• -Gelegentlich: Asthenie, Unwohlsein, Schleimhautbeschwerden, Schmerzen, Steifheit, Schwäche.
• +Gelegentlich: Asthenie, Unwohlsein, Schleimhautbeschwerden, Steifheit, Schwäche.
• -In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSV- und HCMVinfizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
• +In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
• -Bezüglich der Wirksamkeit von Valganciclovir bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valganciclovir sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.
• +Bezüglich der Wirksamkeit von Valganciclovir bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valganciclovir sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene®). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.
• - Orales Ganciclovir (n= 125) % Valganciclovir (n= 239) % Total (n= 364) %
• -Alle Organe (n= 364) 15,2 (19) 12,1 (29) 13,2 (48)
• -Herz (n= 56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• + Orales Ganciclovir (n= 125) % Valganciclovir (n= 239) % Total (n= 364) %
• +Alle Organe (n=364) 15,2 (19) 12,1 (29) 13,2 (48)
• +Herz (n=56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• -Nieren (n= 120) 23,1 (9) 6,2 (5) 11,7 (14)
• -Nieren-Pankreas (n= 11) 16,7 (1) 0 9,1 (1)
• +Nieren (n = 120) 23,1 (9) 6,2 (5) 11,7 (14)
• +Nieren-Pankreas (n = 11) 16,7 (1) 0 9,1 (1)
• -Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,1% (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,2% (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2% (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0% (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
• +Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2% (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1% (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2% (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0% (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
• -Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, welche bei der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen können und umgekehrt.
• +Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Mutationen im UL97-Gen treten früher und häufiger auf als Mutationen im UL54-Gen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent; die am häufigsten dokumentierten Substitutionen dabei sind: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S und C603W. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, die an der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubsitutionen im UL54-Genprodukt, die zur Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir führen, sind generell innerhalb der Exonuklease-Domänen und in der Region V lokalisiert. Dagegen sind Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verursachen, breiter verteilt; sie treten jedoch gehäuft innerhalb und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845) auf.
• +Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe).Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.
• -Parameter Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n= 18 Valganciclovir (900 mg Valganciclovir, p.o.) n= 25
• +Parameter Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n= 18 900 mg Valganciclovir, p.o. n= 25
• -AUC(0-12 ) (µg.h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• +AUC(0-12) (µg.h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• -Parameter Ganciclovir (1000 mg 3× täglich) n= 82 Valganciclovir (900 mg Valganciclovir, 1× täglich) n= 161
• +Parameter Ganciclovir (1000 mg 3× täglich) n= 82 900 mg Valganciclovir, 1× täglich n= 161
• -AUC(0-24 ) (µg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• +AUC(0-24) (µg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• -Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• ->70 8 27,8 ± 7,1 5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66
• +Kreatininclearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +>70 8 27,8 ± 7,0 5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66
• -Die Pharmakokinetik von Valganciclovir bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• +Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• -65221 Swissmedic.
• +65221 (Swissmedic).
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil:
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Juli 2011.
• +Oktober 2014.