• -Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Mannitol, Natriumhydroxid und Salzsäure (entspricht 1,9 mg/ml Natrium bzw. ca. 1,6 mmol Natrium pro 1000 mg Flasche und ca. 6,5 mmol Natrium pro 4000 mg Flasche).
• +Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Mannitol, Natriumhydroxid und Salzsäure (entspricht 1,9 mg/ml Natrium bzw. ca. 1,6 mmol Natrium pro 1000 mg Flasche und ca. 6,5 mmol Natrium pro 4000 mg Flasche).
• -Die rekonstituierte Lösung weist eine Osmolalität von ungefähr 279 mOsmol/kg und einen pH-Wert von 7,0 auf.
• +Die rekonstituierte Lösung weist eine Osmolalität von ungefähr 279 mOsmol/kg und einen pH-Wert von 7,0 auf.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer intravenösen (i.v.) Infusionslösung.
• +Eine Durchstechflasche enthält ungefähr 1000 mg bzw. 4000 mg des aktiven humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitors, ermittelt auf der Basis seiner Kapazität zur Neutralisierung von humaner neutrophiler Elastase.
• +Nach Rekonstitution mit 20 ml oder 76 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung ungefähr 50 mg/ml des humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitors. (Reinheit: Gesamt-Alpha1-Proteinase-Inhibitor/Gesamtprotein ≥92% Alpha1-Proteinase-Inhibitor).
• +Der mittlere Gesamtproteingehalt beträgt ungefähr 1100 mg bzw. 4400 mg pro Durchstechflasche.
• -Die darauffolgenden Infusionen können von einer Betreuungsperson oder vom Patienten selbst verabreicht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die darauffolgenden Infusionen können von einer Betreuungsperson oder vom Patienten selbst verabreicht werden (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sofern nicht anders vorgeschrieben beträgt die empfohlene Dosis 60 mg/kg Körpergewicht (KG) Respreeza einmal wöchentlich zur Erzielung der gewünschten klinischen Antwort und des gewünschten Serumspiegels des Alpha1-Proteinase-Inhibitors. Die Dosis kann in Abhängigkeit von diesen beiden Parametern angepasst werden. Es können Dosierungen von bis zu 120 mg/kg KG verabreicht werden.
• +Sofern nicht anders vorgeschrieben beträgt die empfohlene Dosis 60 mg/kg Körpergewicht (KG) Respreeza einmal wöchentlich zur Erzielung der gewünschten klinischen Antwort und des gewünschten Serumspiegels des Alpha1-Proteinase-Inhibitors. Die Dosis kann in Abhängigkeit von diesen beiden Parametern angepasst werden. Es können Dosierungen von bis zu 120 mg/kg KG verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) wurde nicht in spezifischen klinischen Studien untersucht. Die Erfahrungen nach der Markteinführung deuten jedoch auf keine Unterschiede bei älteren Patienten hin. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) wurde nicht in spezifischen klinischen Studien untersucht. Die Erfahrungen nach der Markteinführung deuten jedoch auf keine Unterschiede bei älteren Patienten hin. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurde bislang nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurde bislang nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Das Produkt muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit einem intravenösen Infusionsbesteck verabreicht werden (siehe «Hinweise für die Handhabung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• -Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös über eine separate Infusionsleitung mit einer Infusionsrate von etwa 0,08 ml/kg KG/min verabreicht werden. Diese Infusionsrate kann abhängig von der Verträglichkeit angepasst werden. Für die empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.
• +Das Produkt muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit einem intravenösen Infusionsbesteck verabreicht werden (siehe "Hinweise für die Handhabung" im Kapitel "Sonstige Hinweise" ).
• +Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös über eine separate Infusionsleitung mit einer Infusionsrate von etwa 0,08 ml/kg KG/min verabreicht werden. Diese Infusionsrate kann abhängig von der Verträglichkeit angepasst werden. Für die empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.
• -Weitere Instruktionen zur Verabreichung der rekonstituierten Lösung finden sich in Kapitel «Sonstige Hinweise».
• +Weitere Instruktionen zur Verabreichung der rekonstituierten Lösung finden sich in Kapitel "Sonstige Hinweise" .
• -Überempfindlichkeit gegenüber Respreeza, dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Respreeza (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber Respreeza, dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Respreeza (siehe Kapitel "Zusammensetzung" ).
• -Die in Kapitel «Dosierung/Anwendung» aufgeführte empfohlene Infusionsrate ist einzuhalten. Im Verlauf der ersten Infusionen sollte der klinische Zustand des Patienten, einschliesslich der Vitalzeichen, während des gesamten Infusionszeitraumes eng überwacht werden. Tritt eine unerwünschte Reaktion auf, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Respreeza stehen könnte, sollte, soweit dem klinischen Zustand des Patienten nach erforderlich, die Infusionsrate verringert oder die Verabreichung gestoppt werden. Klingen die Symptome nach dem Anhalten schnell ab, kann die Infusion mit einer niedrigeren, für den Patienten angenehmen Infusionsrate wieder fortgesetzt werden.
• +Die in Kapitel "Dosierung/Anwendung" aufgeführte empfohlene Infusionsrate ist einzuhalten. Im Verlauf der ersten Infusionen sollte der klinische Zustand des Patienten, einschliesslich der Vitalzeichen, während des gesamten Infusionszeitraumes eng überwacht werden. Tritt eine unerwünschte Reaktion auf, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Respreeza stehen könnte, sollte, soweit dem klinischen Zustand des Patienten nach erforderlich, die Infusionsrate verringert oder die Verabreichung gestoppt werden. Klingen die Symptome nach dem Anhalten schnell ab, kann die Infusion mit einer niedrigeren, für den Patienten angenehmen Infusionsrate wieder fortgesetzt werden.
• -Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Behandlung beziehungsweise der Infusionsverabreichung durch den Patienten selbst obliegt dem behandelnden Arzt (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser sollte sicherstellen, dass eine adäquate Schulung des Patienten erfolgt (unteranderem bezüglich der Rekonstitution, der Verwendung der Transfervorrichtung und des Filters, des Zusammensetzens des Infusionsbestecks, der Infusionstechniken, des Führens eines Behandlungstagebuches sowie der Identifizierung von unerwünschten Nebenwirkungen und der Massnahmen, die im Falle des Auftretens solcher unerwünschten Wirkungen getroffen werden müssen) und dass die korrekte Anwendung in regelmässigen Abständen überprüft wird.
• +Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Behandlung beziehungsweise der Infusionsverabreichung durch den Patienten selbst obliegt dem behandelnden Arzt (siehe auch Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Dieser sollte sicherstellen, dass eine adäquate Schulung des Patienten erfolgt (unteranderem bezüglich der Rekonstitution, der Verwendung der Transfervorrichtung und des Filters, des Zusammensetzens des Infusionsbestecks, der Infusionstechniken, des Führens eines Behandlungstagebuches sowie der Identifizierung von unerwünschten Nebenwirkungen und der Massnahmen, die im Falle des Auftretens solcher unerwünschten Wirkungen getroffen werden müssen) und dass die korrekte Anwendung in regelmässigen Abständen überprüft wird.
• -Respreeza enthält etwa 37 mg Natrium pro 1000 mg Flasche und 149 mg Natrium pro 4000 mg Flasche, entsprechend 1,9%, resp. 7,4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist bei Patienten, die eine Diät mit kontrollierter Natriumaufnahme erhalten, zu berücksichtigen.
• +Respreeza enthält etwa 37 mg Natrium pro 1000 mg Flasche und 149 mg Natrium pro 4000 mg Flasche, entsprechend 1,9%, resp. 7,4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist bei Patienten, die eine Diät mit kontrollierter Natriumaufnahme erhalten, zu berücksichtigen.
• -Nach der Verabreichung von Respreeza kann ein Schwindelgefühl auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Dadurch kann Respreeza einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.
• +Nach der Verabreichung von Respreeza kann ein Schwindelgefühl auftreten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Dadurch kann Respreeza einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.
• -In sehr seltenen Fällen wurden während der Behandlung Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen beobachtet. In den schwerwiegendsten Fällen können allergische Reaktionen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen führen, auch wenn der Patient bei den vorherigen Verabreichungen keine Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt hat (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In sehr seltenen Fällen wurden während der Behandlung Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen beobachtet. In den schwerwiegendsten Fällen können allergische Reaktionen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen führen, auch wenn der Patient bei den vorherigen Verabreichungen keine Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt hat (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in sechs klinischen Studien an 221 Patienten und aus den Erfahrungen nach der Markeinführung erfasst wurden, sind in der untenstehenden Liste gemäss den Organklassen der MedDRA Terminologie (SOC, Systemorganklasse und Bevorzugter Begriff) aufgeführt. Die Häufigkeit pro Infusion wurde nach den folgenden Definitionen beurteilt: gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in sechs klinischen Studien an 221 Patienten und aus den Erfahrungen nach der Markeinführung erfasst wurden, sind in der untenstehenden Liste gemäss den Organklassen der MedDRA Terminologie (SOC, Systemorganklasse und Bevorzugter Begriff) aufgeführt. Die Häufigkeit pro Infusion wurde nach den folgenden Definitionen beurteilt: gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Zuverlässige Schätzungen zur Häufigkeit dieser ausschliesslich nach der Markeinführung beobachteten Reaktionen oder die Ermittlung eines kausalen Zusammenhangs zur Produktexposition sind nicht möglich, da die Nebenwirkungsmeldung freiwillig und von Patientenpopulationen unbekannter Grösse erfolgt. Die Häufigkeit dieser UAWs wird daher als «nicht bekannt (ist anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)» eingestuft.
• -Informationen zur Virussicherheit: siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Zuverlässige Schätzungen zur Häufigkeit dieser ausschliesslich nach der Markeinführung beobachteten Reaktionen oder die Ermittlung eines kausalen Zusammenhangs zur Produktexposition sind nicht möglich, da die Nebenwirkungsmeldung freiwillig und von Patientenpopulationen unbekannter Grösse erfolgt. Die Häufigkeit dieser UAWs wird daher als "nicht bekannt (ist anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)" eingestuft.
• +Informationen zur Virussicherheit: siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Insgesamt wurden 180 Patienten (93 Respreeza- und 87 Placebo-behandelte Patienten) mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Mangel und klinischer Manifestation eines Emphysems bis zu 24 Monate mit einer wöchentlichen intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza beziehungsweise Placebo behandelt. Anschliessend wurden 140 Patienten in die RAPID Verlängerungsstudie eingeschlossen (76 zuvor mit Respreeza und 64 zuvor mit Placebo behandelten Patienten aus der RAPID Hauptstudie) und bis zu 24 Monate mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza einmal wöchentlich behandelt.
• +Insgesamt wurden 180 Patienten (93 Respreeza- und 87 Placebo-behandelte Patienten) mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Mangel und klinischer Manifestation eines Emphysems bis zu 24 Monate mit einer wöchentlichen intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza beziehungsweise Placebo behandelt. Anschliessend wurden 140 Patienten in die RAPID Verlängerungsstudie eingeschlossen (76 zuvor mit Respreeza und 64 zuvor mit Placebo behandelten Patienten aus der RAPID Hauptstudie) und bis zu 24 Monate mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza einmal wöchentlich behandelt.
• -Die jährliche Abnahmerate der Lungendichte, gemessen anhand der CT-Aufnahmen bei Gesamtlungenkapazität über 2 Jahre, war unter Respreeza signifikant geringer (-1,45 g/l) als unter Placebo (-2,19 g/l), was einer Verringerung von 34% entspricht (p=0,017; 1-seitig). Höhere CT-Messwerte der Lungendichte korrelierten mit einem höheren, FEV1 (0,31; p<0,001), einer höheren DLCO (0,46; p<0,001), einer höheren Belastbarkeit (0,26; p=0,002) und einem niedrigeren Aktivitäts-Score auf dem St. George's Respiratory Fragebogen (-0,26; p=0,002) im gesamten Studienverlauf.
• +Die jährliche Abnahmerate der Lungendichte, gemessen anhand der CT-Aufnahmen bei Gesamtlungenkapazität über 2 Jahre, war unter Respreeza signifikant geringer (-1,45 g/l) als unter Placebo (-2,19 g/l), was einer Verringerung von 34% entspricht (p=0,017; 1-seitig). Höhere CT-Messwerte der Lungendichte korrelierten mit einem höheren, FEV1 (0,31; p<0,001), einer höheren DLCO (0,46; p<0,001), einer höheren Belastbarkeit (0,26; p=0,002) und einem niedrigeren Aktivitäts-Score auf dem St. George's Respiratory Fragebogen (-0,26; p=0,002) im gesamten Studienverlauf.
• -·dass die verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei Patienten erhalten wurde, die mit Respreeza kontinuierlich 4 Jahre lang behandelt wurden;
• -·dass in der RAPID Verlängerungsstudie eine verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Placebo behandelten Patienten erzielt wurde;
• -·dass bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Respreeza nicht behandelten Patienten die Verluste in der Lungendichte trotz der darauffolgenden Respreeza-Therapie in der Verlängerungsstudie irreversibel blieben.
• -In der RAPID Studie zeigte Respreeza ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil wie Placebo. Die Einzeldosen von 120 mg/kg KG Respreeza, die 75 Patienten verabreicht wurden, ergaben gleichermassen keine besonderen Probleme bezüglich Sicherheit. Eine regelmässige wöchentliche Dosierung mit 120 mg/kg KG wurde nicht untersucht.
• +dass die verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei Patienten erhalten wurde, die mit Respreeza kontinuierlich 4 Jahre lang behandelt wurden;
• +dass in der RAPID Verlängerungsstudie eine verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Placebo behandelten Patienten erzielt wurde;
• +dass bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Respreeza nicht behandelten Patienten die Verluste in der Lungendichte trotz der darauffolgenden Respreeza-Therapie in der Verlängerungsstudie irreversibel blieben.
• +In der RAPID Studie zeigte Respreeza ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil wie Placebo. Die Einzeldosen von 120 mg/kg KG Respreeza, die 75 Patienten verabreicht wurden, ergaben gleichermassen keine besonderen Probleme bezüglich Sicherheit. Eine regelmässige wöchentliche Dosierung mit 120 mg/kg KG wurde nicht untersucht.
• -Zur Beurteilung der Wirkung von Respreeza auf die Serumspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors wurden vier klinische Studien mit Respreeza an 89 Patienten (59 Männer und 30 Frauen) durchgeführt. Die Patienten waren im Alter von 29 bis 68 Jahren (Altersdurchschnitt: 49 Jahre). Beim Screening lagen die Alpha1-Proteinase-Inhibitor- Serumspiegel bei 3,2 bis 10,1 µM (Mittelwert: 5,6 µM).
• -Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 13 Männern und 5 Frauen mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Mangel im Alter von 36 bis 66 Jahren wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten beobachtet (siehe Tabelle 1):
• -Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter für den Alpha1-Proteinase-Inhibitor nach einer Einzeldosis von 60 mg/kg KG Respreeza
• -Pharmakokinetische Parameter Mittelwert (±Standardabweichung)*
• -Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) 144 (±27) µM x Tag
• -Maximale Konzentration (Cmax) 44,1 (±10,8) µM
• -Terminale Halbwertszeit (t½β) 5,1 (±2,4) Tage
• -Gesamtclearance 603 (±129) ml/Tag
• -Verteilungsvolumen im Steady State 3,8 (±1,3) l
• +Zur Beurteilung der Wirkung von Respreeza auf die Serumspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors wurden vier klinische Studien mit Respreeza an 89 Patienten (59 Männer und 30 Frauen) durchgeführt. Die Patienten waren im Alter von 29 bis 68 Jahren (Altersdurchschnitt: 49 Jahre). Beim Screening lagen die Alpha1-Proteinase-Inhibitor- Serumspiegel bei 3,2 bis 10,1 µM (Mittelwert: 5,6 µM).
• +Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 13 Männern und 5 Frauen mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Mangel im Alter von 36 bis 66 Jahren wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten beobachtet (siehe Tabelle 1):
• +Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter für den Alpha1-Proteinase-Inhibitor nach einer Einzeldosis von 60 mg/kg KG Respreeza
• +Pharmakokinetische Parameter Mittelwert(±Standardabweichung)*
• +Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) 144 (±27) µM x Tag
• +Maximale Konzentration (Cmax) 44,1 (±10,8) µM
• +Terminale Halbwertszeit (t½β) 5,1 (±2,4) Tage
• +Gesamtclearance 603 (±129) ml/Tag
• +Verteilungsvolumen im Steady State 3,8 (±1,3) l
• + 
• +
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde anhand von Daten von 90 mit Respreeza behandelten Patienten aus der RAPID Studie durchgeführt. Die Schätzung der mittleren Halbwertszeit in der Population betrug 6,8 Tage. Das Modell wies mittlere Fliessgleichgewicht (Steady State)-Serumkonzentrationen von 21,8 µM nach einer Dosis von 60 mg/kg/Woche vor. Die pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise darauf, dass das Alter, das Geschlecht, das Gewicht oder die Baseline-Konzentration des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Serum signifikante Auswirkungen auf die Clearance von Respreeza hatten.
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde anhand von Daten von 90 mit Respreeza behandelten Patienten aus der RAPID Studie durchgeführt. Die Schätzung der mittleren Halbwertszeit in der Population betrug 6,8 Tage. Das Modell wies mittlere Fliessgleichgewicht (Steady State)-Serumkonzentrationen von 21,8 µM nach einer Dosis von 60 mg/kg/Woche vor. Die pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise darauf, dass das Alter, das Geschlecht, das Gewicht oder die Baseline-Konzentration des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Serum signifikante Auswirkungen auf die Clearance von Respreeza hatten.
• -In einer kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Untersuchung der Sicherheit und der biochemischen Wirksamkeit von Respreeza wurden 44 Patienten mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza oder mit einem Vergleichspräparat für 10 Wochen randomisiert. Nach 10 Wochen erhielten die Patienten in beiden Gruppen weitere 14 Wochen Respreeza. Die Patienten wurden zur Vervollständigung der Sicherheitsbeurteilung insgesamt 24 Wochen beobachtet. Die mittleren Serumtalspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Steady State (Woche 7-11) der mit Respreeza behandelten Patienten waren statistisch äquivalent zu den Serumtalspiegeln der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten in einem Bereich von ±3 µM. Bei beiden Gruppen wurden Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegel über 11 µM aufrechterhalten. Der Mittelwert (± Standardabweichung) des Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegels im Steady State betrug bei Respreeza-behandelten Patienten 17,7 µM (±2,5 µM) und bei mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten 19,1 µM (±2,2 µM). Der Unterschied zwischen den Respreeza- und Vergleichspräparat-Gruppen war statistisch nicht signifikant.
• -Bei einer Untergruppe von Patienten, die in diese Studie eingeschlossen waren (10 mit Respreeza- und 5 mit Vergleichspräparat behandelte Patienten), wurde eine Bronchoalveolar-Lavage durchgeführt. Die gemessenen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im ELF der mit Respreeza behandelten Patienten war nicht tiefer als bei Patienten, die mit dem Vergleichsprodukt behandelt wurden, und zeigten einen konsistenten Anstieg nach der Behandlung.
• +In einer kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Untersuchung der Sicherheit und der biochemischen Wirksamkeit von Respreeza wurden 44 Patienten mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza oder mit einem Vergleichspräparat für 10 Wochen randomisiert. Nach 10 Wochen erhielten die Patienten in beiden Gruppen weitere 14 Wochen Respreeza. Die Patienten wurden zur Vervollständigung der Sicherheitsbeurteilung insgesamt 24 Wochen beobachtet. Die mittleren Serumtalspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Steady State (Woche 7-11) der mit Respreeza behandelten Patienten waren statistisch äquivalent zu den Serumtalspiegeln der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten in einem Bereich von ±3 µM. Bei beiden Gruppen wurden Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegel über 11 µM aufrechterhalten. Der Mittelwert (± Standardabweichung) des Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegels im Steady State betrug bei Respreeza-behandelten Patienten 17,7 µM (±2,5 µM) und bei mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten 19,1 µM (±2,2 µM). Der Unterschied zwischen den Respreeza- und Vergleichspräparat-Gruppen war statistisch nicht signifikant.
• +Bei einer Untergruppe von Patienten, die in diese Studie eingeschlossen waren (10 mit Respreeza- und 5 mit Vergleichspräparat behandelte Patienten), wurde eine Bronchoalveolar-Lavage durchgeführt. Die gemessenen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im ELF der mit Respreeza behandelten Patienten war nicht tiefer als bei Patienten, die mit dem Vergleichsprodukt behandelt wurden, und zeigten einen konsistenten Anstieg nach der Behandlung.
• -Im Rahmen der Finalisierung der RAPID Studie wurde eine Analyse der erreichten medianen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegeln und der Lungendichte-Abnahme durchgeführt. Diese Analyse zeigte einen inversen linearen Zusammenhang zwischen den Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegeln und der jährlichen Abnahme der Lungendichte, gemessen anhand Volumen-bereinigten CT-Aufnahmen bei Patienten, die eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza erhielten.
• +Im Rahmen der Finalisierung der RAPID Studie wurde eine Analyse der erreichten medianen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegeln und der Lungendichte-Abnahme durchgeführt. Diese Analyse zeigte einen inversen linearen Zusammenhang zwischen den Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegeln und der jährlichen Abnahme der Lungendichte, gemessen anhand Volumen-bereinigten CT-Aufnahmen bei Patienten, die eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza erhielten.
• -Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter Kapitel «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter Kapitel "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Respreeza ist bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.
• +Respreeza ist bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel unter "EXP" angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Dennoch wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gezeigt. Die gebrauchsfertige Zubereitung darf nicht eingefroren werden.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Dennoch wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gezeigt. Die gebrauchsfertige Zubereitung darf nicht eingefroren werden.
• -Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -·Die Rekonstitution muss gemäss der untenstehenden Instruktion durchgeführt werden.
• -·Die Rekonstitution, Verabreichung und Handhabung muss sorgfältig und unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• -·Keines der zur Rekonstitution beigefügten sterilen Medizinprodukte verwenden, wenn die Verpackung geöffnet ist oder wenn es defekt ist.
• -·Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung auf das Vorhandensein von Partikeln und Verfärbungen.
• -·Die Lösung sollte farblos, klar oder leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln sein.
• -·Das lyophilisierte Pulver muss mit sterilem Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) rekonstituiert werden. Die Rekonstitution einer 1000 mg Produktflasche sollte innerhalb von 5 Minuten durchgeführt sein. Die Rekonstitution einer 4000 mg Produktflasche sollte innerhalb von 10 Minuten durchgeführt sein.
• +-Die Rekonstitution muss gemäss der untenstehenden Instruktion durchgeführt werden.
• +-Die Rekonstitution, Verabreichung und Handhabung muss sorgfältig und unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• +-Keines der zur Rekonstitution beigefügten sterilen Medizinprodukte verwenden, wenn die Verpackung geöffnet ist oder wenn es defekt ist.
• +-Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung auf das Vorhandensein von Partikeln und Verfärbungen.
• +-Die Lösung sollte farblos, klar oder leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln sein.
• +-Das lyophilisierte Pulver muss mit sterilem Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) rekonstituiert werden. Die Rekonstitution einer 1000 mg Produktflasche sollte innerhalb von 5 Minuten durchgeführt sein. Die Rekonstitution einer 4000 mg Produktflasche sollte innerhalb von 10 Minuten durchgeführt sein.
• -1. Vergewissern Sie sich, dass die Respreeza Durchstechflasche mit dem Pulver und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel Raumtemperatur (bis 25 °C) haben.
• -2.Entfernen Sie die Plastikabdeckung von der Lösungsmittelflasche.
• -3. Reinigen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel mit antiseptischer Lösung und lassen Sie ihn trocknen.
• -4. Öffnen Sie das Filter Transfer Set 20/20 (Mix2Vial™) durch Abziehen des Deckpapiers (Abbildung 1). Das Transfer Set dabei nicht aus dem Blister entnehmen. Abbildung 1 (image)
• -5. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Oberfläche stellen und gut festhalten. Das Transfer Set zusammen mit dem Blister greifen und den Dorn der blauen Seite des Adapters gerade nach unten durch den Stopfen der Lösungsmittelflasche drücken (Abbildung 2). Abbildung 2 (image)
• -6. Den Blister vorsichtig vom Transfer Set entfernen, indem er am Siegelrand festgehalten und senkrecht nach oben gezogen wird. Stellen Sie sicher, dass Sie nur die Blisterpackung und nicht das Transfer Set entfernen (Abbildung 3). Abbildung 3 (image)
• -7. Entfernen Sie die Plastikabdeckung von der Respreeza Durchstechflasche.
• -8. Reinigen Sie den Gummistopfen der Respreeza Produktflasche mit antiseptischer Lösung und lassen Sie ihn trocknen.
• -9. Die Respreeza Produktflasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Transfer Set herumdrehen und den Dorn der transparenten Seite des Adapters senkrecht nach unten in den Stopfen der Respreeza Produktflasche einstechen (Abbildung 4). Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Respreeza Produktflasche über. ACHTUNG: Vergewissern Sie sich, dass alles Lösungsmittel in die Respreeza Produktflasche übergeleitet wurde. Abbildung 4 (image)
• -10. Befolgen Sie die nachfolgenden Schritte um das komplette Transfer Set von der Respreeza Produktflasche zu entfernen: ·Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite mit dem blauen Adapter gut greifen (Abbildung 5). ·Das komplette Transfer Set mit der Lösungsmittelflasche zur Seite biegen bis es sich von der Respreeza Produktflasche löst (Abbildung 5). Die Lösungsmittelflasche mit dem kompletten Transfer Set entsorgen. Abbildung 5 (image)
• -11. Schwenken Sie die Respreeza Produktflasche vorsichtig, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist (Abbildung 6). NICHT SCHÜTTELN. Stellen Sie sicher, dass Sie den Gummistopfen nicht berühren. Abbildung 6 (image)
• -12. Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung visuell. Die Lösung sollte klar, farblos bis schwach gelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die verfärbt oder trüb sind oder Partikel aufweisen.
• +1. Vergewissern Sie sich, dass die Respreeza Durchstechflasche mit dem Pulver
• +und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel Raumtemperatur (bis 25 °C)
• +haben.
• +2.Entfernen Sie die Plastikabdeckung von der Lösungsmittelflasche.
• +3. Reinigen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel
• +mit antiseptischer Lösung und lassen Sie ihn trocknen.
• +4. Öffnen Sie das Filter Transfer Set 20/20 (Mix2Vial™) durch Abziehen des Abbildung 1
• +Deckpapiers (Abbildung 1).Das Transfer Set dabei nicht aus dem Blister
• +entnehmen.
• +5. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Oberfläche stellen und Abbildung 2
• +gut festhalten. Das Transfer Set zusammen mit dem Blister greifen und den
• +Dorn der blauen Seite des Adapters gerade nach unten durch den Stopfen der
• +Lösungsmittelflasche drücken (Abbildung 2).
• +6. Den Blister vorsichtig vom Transfer Set entfernen, indem er am Siegelrand Abbildung 3
• +festgehalten und senkrecht nach oben gezogen wird. Stellen Sie sicher, dass
• +Sie nur die Blisterpackung und nicht das Transfer Set entfernen (Abbildung 3).
• +7. Entfernen Sie die Plastikabdeckung von der Respreeza Durchstechflasche.
• +8. Reinigen Sie den Gummistopfen der Respreeza Produktflasche mit
• +antiseptischer Lösung und lassen Sie ihn trocknen.
• +9. Die Respreeza Produktflasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Abbildung 4
• +Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Transfer Set herumdrehen und
• +den Dorn der transparenten Seite des Adapters senkrecht nach unten in den
• +Stopfen der Respreeza Produktflasche einstechen (Abbildung 4). Das
• +Lösungsmittel läuft automatisch in die Respreeza Produktflasche über.ACHTUNG:
• +Vergewissern Sie sich, dass alles Lösungsmittel in die Respreeza
• +Produktflasche übergeleitet wurde.
• +10. Befolgen Sie die nachfolgenden Schritte um das komplette Transfer Set von Abbildung 5
• +der Respreeza Produktflasche zu entfernen:-Mit der einen Hand die
• +Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite mit dem blauen
• +Adapter gut greifen (Abbildung 5).-Das komplette Transfer Set mit der
• +Lösungsmittelflasche zur Seite biegen bis es sich von der Respreeza
• +Produktflasche löst (Abbildung 5).Die Lösungsmittelflasche mit dem kompletten
• +Transfer Set entsorgen.
• +11. Schwenken Sie die Respreeza Produktflasche vorsichtig, bis das Pulver Abbildung 6
• +vollständig aufgelöst ist (Abbildung 6). NICHT SCHÜTTELN. Stellen Sie sicher,
• +dass Sie den Gummistopfen nicht berühren.
• +12. Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung visuell. Die Lösung sollte
• +klar, farblos bis schwach gelb und frei von sichtbaren Partikeln sein.
• +Verwenden Sie keine Lösungen, die verfärbt oder trüb sind oder Partikel
• +aufweisen.
• + 
• -1. Stellen Sie sicher, dass die Entlüftungskappe und die Rollenklemme am Infusionsbesteck geschlossen sind. Stechen Sie den Dorn des Infusionsbestecks SENKRECHT in die Respreeza Produktflasche ein und drehen ihn dabei leicht oder befestigen Sie das Infusionsbesteck am Verabreichungsbehälter.
• -2. Heben Sie die Respreeza Produktflasche bzw. den Verabreichungsbehälter hoch (falls ein i.v.-Infusionsbeutel verwendet wird, hängen Sie diesen an einem Infusionsständer auf).
• +1. Stellen Sie sicher, dass die Entlüftungskappe und die Rollenklemme am Infusionsbesteck
• +geschlossen sind. Stechen Sie den Dorn des Infusionsbestecks SENKRECHT in die Respreeza
• +Produktflasche ein und drehen ihn dabei leicht oder befestigen Sie das Infusionsbesteck am
• +Verabreichungsbehälter.
• +2. Heben Sie die Respreeza Produktflasche bzw. den Verabreichungsbehälter hoch (falls ein
• +i.v.-Infusionsbeutel verwendet wird, hängen Sie diesen an einem Infusionsständer auf).
• -4. Öffnen Sie langsam die Rollenklemme des Infusionsbestecks und lassen Sie Respreeza hineinfliessen, bis das Ende des Schlauches keine Luftblasen mehr aufweist.
• +4. Öffnen Sie langsam die Rollenklemme des Infusionsbestecks und lassen Sie Respreeza
• +hineinfliessen, bis das Ende des Schlauches keine Luftblasen mehr aufweist.
• -6. Verbinden Sie das Infusionsbesteck mit dem Injektionsset (z.B. Schmetterlings-/Flügelkanüle oder Infusionskatheter) und öffnen Sie die Rollenklemme wieder.
• -7. Verabreichen Sie die rekonstituierte Lösung in eine Vene. Die Lösung sollte mit einer Infusionsrate von etwa 0,08 ml/kg KG/min verabreicht werden, in Abhängigkeit von Ihrem klinischen Zustand und Wohlbefinden. Für die empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.
• +6. Verbinden Sie das Infusionsbesteck mit dem Injektionsset (z.B. Schmetterlings-/Flügelkanüle oder
• +Infusionskatheter) und öffnen Sie die Rollenklemme wieder.
• +7. Verabreichen Sie die rekonstituierte Lösung in eine Vene. Die Lösung sollte mit einer
• +Infusionsrate von etwa 0,08 ml/kg KG/min verabreicht werden, in Abhängigkeit von Ihrem klinischen
• +Zustand und Wohlbefinden. Für die empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von
• +ungefähr 15 Minuten benötigt.
• + 
• +
• -1000 mg Lyophilisat und Lösungsmittel (20 ml). (B)
• -4000 mg Lyophilisat und Lösungsmittel (76 ml). (B)
• +1000 mg Lyophilisat und Lösungsmittel (20 ml). (B)
• +4000 mg Lyophilisat und Lösungsmittel (76 ml). (B)
• -·Eine Durchstechflasche mit Pulver
• -·Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel
• -·Ein Filter Transfer Set 20/20
• +-Eine Durchstechflasche mit Pulver
• +-Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel
• +-Ein Filter Transfer Set 20/20