• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (60 mg / 120 mg / 180 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,56 mg / 1,12 mg / 1,68 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg Natrium), Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Titandioxid E171, Poly(vinylalkohol), Macrogol, Talkum, Eisenoxid rot E172 (bei Filmtabletten 10 mg, 20 mg und 30 mg), Eisenoxid gelb E172 (nur bei Filmtabletten 20 mg und 30 mg), Eisenoxid schwarz E172 (nur bei Filmtabletten 30 mg).
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (60 mg / 120 mg / 180 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,56 mg / 1,12 mg / 1,68 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg Natrium), Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Titandioxid E171, Poly(vinylalkohol), Macrogol, Talkum, Eisenoxid rot E172 (bei Filmtabletten 10 mg, 20 mg und 30 mg), Eisenoxid gelb E172 (nur bei Filmtabletten 20 mg und 30 mg), Eisenoxid schwarz E172 (nur bei Filmtabletten 30 mg).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 30 mg.
• -Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Psoriasis, Psoriatischer Arthritis und Morbus Behçet beträgt 30 mg zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von etwa 12 Stunden, oral unter Anwendung eines initialen Titrationsschema wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Psoriasis, Psoriatischer Arthritis und Morbus Behçet beträgt 30 mg zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von etwa 12 Stunden, oral unter Anwendung eines initialen Titrationsschema wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• -Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6
• -Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends
• -10 mg Keine Dosis 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• +Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6
• +Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends Morgens Abends
• +10 mg Keine Dosis 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• + 
• +
• -In der zulassungsrelevanten Studie wurde die grösste Verbesserung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen beobachtet. Ist bei einem Patienten nach 12 Wochen noch kein therapeutischer Nutzen erkennbar, sollte die Behandlung überdacht werden.
• +In der zulassungsrelevanten Studie wurde die grösste Verbesserung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen beobachtet. Ist bei einem Patienten nach 12 Wochen noch kein therapeutischer Nutzen erkennbar, sollte die Behandlung überdacht werden.
• -Pädiatrie (<18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Pädiatrie (<18 Jahre)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von Otezla auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit den im obigen Dosistitrationsschema angegebenen Morgendosen zu titrieren und die Abenddosen auszulassen. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Anwendung von Apremilast wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von Otezla auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit den im obigen Dosistitrationsschema angegebenen Morgendosen zu titrieren und die Abenddosen auszulassen. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Anwendung von Apremilast wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg Otezla pro Tag reduziert werden. Die Anwendung bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg Otezla pro Tag reduziert werden. Die Anwendung bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Co-Administration von Otezla mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit Otezla wird daher nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞- und Cmax-Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinisch nicht bedeutsam ist. Otezla kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol verabreicht werden.
• -Es bestanden keine pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen zwischen Apremilast 30 mg zweimal täglich und Methotrexat sowohl bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (N=12), welche MTX als Einzeldosis von 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg und 20 mg erhielten als auch nicht bei Psoriasis-Arthritis Patienten (N=3), welche stabile orale MTX Dosen (zwischen 7,5 mg und 20 mg während mindestens 3 Monaten) erhielten.
• +Die Co-Administration von Otezla mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit Otezla wird daher nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞- und Cmax-Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinisch nicht bedeutsam ist. Otezla kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol verabreicht werden.
• +Es bestanden keine pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen zwischen Apremilast 30 mg zweimal täglich und Methotrexat sowohl bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (N=12), welche MTX als Einzeldosis von 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg und 20 mg erhielten als auch nicht bei Psoriasis-Arthritis Patienten (N=3), welche stabile orale MTX Dosen (zwischen 7,5 mg und 20 mg während mindestens 3 Monaten) erhielten.
• -Bei Apremilast Dosen, welche die zurzeit höchste für den Menschen empfohlene Dosis überschritten, wurden Effekte wie embryofötaler Verlust bei Mäusen und Affen, sowie verminderte Fötengewichte und verzögerte Ossifikation bei Mäusen beobachtet. Keine solchen Effekte wurden beobachtet, wenn die Exposition dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Apremilast Dosen, welche die zurzeit höchste für den Menschen empfohlene Dosis überschritten, wurden Effekte wie embryofötaler Verlust bei Mäusen und Affen, sowie verminderte Fötengewichte und verzögerte Ossifikation bei Mäusen beobachtet. Keine solchen Effekte wurden beobachtet, wenn die Exposition dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die in den klinischen Phase-3-Studien zu PsA und PSOR (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI) Störungen einschliesslich Durchfall (15,7%) und Übelkeit (13,9%). Diese GI-Nebenwirkungen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt, wobei 0,3% der Patienten über schwere Durchfälle und 0,3% der Patienten über starke Übelkeit berichteten. Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerzen (7,9%) und Spannungskopfschmerzen (7,2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mässig eingestuft.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den Phase-3-Studien zu PsA und PSOR in den ersten 16 Wochen der Behandlung zum Therapieabbruch führten, waren Durchfall (1,7%) und Übelkeit (1,5%). Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war gering und liess nicht erkennen, dass ein bestimmtes Organsystem besonders betroffen wäre.
• -Die Langzeitsicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit psoriatischer Arthritis und Psoriasis wurde für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren untersucht. Die Langzeiterfahrung in unverblindeten Verlängerungsstudien mit Apremilast war mit den 52-Wochen Studien vergleichbar.
• +Die in den klinischen Phase-3-Studien zu PsA und PSOR (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI) Störungen einschliesslich Durchfall (15,7%) und Übelkeit (13,9%). Diese GI-Nebenwirkungen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt, wobei 0,3% der Patienten über schwere Durchfälle und 0,3% der Patienten über starke Übelkeit berichteten. Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerzen (7,9%) und Spannungskopfschmerzen (7,2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mässig eingestuft.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den Phase-3-Studien zu PsA und PSOR in den ersten 16 Wochen der Behandlung zum Therapieabbruch führten, waren Durchfall (1,7%) und Übelkeit (1,5%). Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war gering und liess nicht erkennen, dass ein bestimmtes Organsystem besonders betroffen wäre.
• +Die Langzeitsicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit psoriatischer Arthritis und Psoriasis wurde für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren untersucht. Die Langzeiterfahrung in unverblindeten Verlängerungsstudien mit Apremilast war mit den 52-Wochen Studien vergleichbar.
• -Häufig: Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• +Häufig: Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• -Häufig: Verminderter Appetit.
• +Häufig: Verminderter Appetit.
• -Häufig: Schlafstörungen, Depressionen.
• +Häufig: Schlafstörungen, Depressionen.
• -Häufig: Migräne, Spannungskopfschmerzen, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Migräne, Spannungskopfschmerzen, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Tachyarrhythmie
• +Gelegentlich: Tachyarrhythmie
• -Häufig: Husten.
• +Häufig: Husten.
• -Sehr häufig: Durchfall (15,7%), Übelkeit (13,9%).
• -Häufig: Erbrechen, häufiger Stuhlgang, Oberbauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie.
• +Sehr häufig: Durchfall (15,7%), Übelkeit (13,9%).
• +Häufig: Erbrechen, häufiger Stuhlgang, Oberbauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -Häufig: Fatigue.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• +Häufig: Fatigue.
• +Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• -Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemässig kontrolliert. Bis zur 16. Behandlungswoche wurde Gewichtsabnahme als UAW bei 9 Patienten (0,8%) der mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0,2%) der Placebo-Gruppe berichtet. Nach 52 Wochen betrug der beobachtete Gewichtsverlust im Median bei den Patienten, die mit Otezla 30 mg zweimal täglich behandelt wurden, 1,40 kg. Insgesamt hatten 19,2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einen Gewichtsverlust von mehr als 5% beobachtet. Bei keinem Patienten wurde über Gewichtsabnahme als schwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0,2%) der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsabnahme ab. Bei keinem Patienten wurden infolge der Gewichtsabnahme manifeste klinische Folgen verzeichnet.
• +Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemässig kontrolliert. Bis zur 16. Behandlungswoche wurde Gewichtsabnahme als UAW bei 9 Patienten (0,8%) der mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0,2%) der Placebo-Gruppe berichtet. Nach 52 Wochen betrug der beobachtete Gewichtsverlust im Median bei den Patienten, die mit Otezla 30 mg zweimal täglich behandelt wurden, 1,40 kg. Insgesamt hatten 19,2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einen Gewichtsverlust von mehr als 5% beobachtet. Bei keinem Patienten wurde über Gewichtsabnahme als schwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0,2%) der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsabnahme ab. Bei keinem Patienten wurden infolge der Gewichtsabnahme manifeste klinische Folgen verzeichnet.
• -Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSA berichteten 0,9% (18/1945) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,7% (5/671) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Depression/depressive Verstimmung wurde in 0,1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegend gemeldet. Drei (3/1945; 0,2%) der mit Apremilast behandelt Patienten brachen die Studienteilnahme auf Grund von Depressionen oder depressiver Verstimmung ab.
• +Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSA berichteten 0,9% (18/1945) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,7% (5/671) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Depression/depressive Verstimmung wurde in 0,1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegend gemeldet. Drei (3/1945; 0,2%) der mit Apremilast behandelt Patienten brachen die Studienteilnahme auf Grund von Depressionen oder depressiver Verstimmung ab.
• -In den klinischen Studien wurden beim Sicherheitsprofil insgesamt keine Unterschiede zwischen älteren Patienten ab 65 Jahren und jüngeren erwachsenen Patienten unter 65 Jahren beobachtet.
• +In den klinischen Studien wurden beim Sicherheitsprofil insgesamt keine Unterschiede zwischen älteren Patienten ab 65 Jahren und jüngeren erwachsenen Patienten unter 65 Jahren beobachtet.
• -Otezla wurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Anhaltspunkt für dosislimitierende Toxizitäten ergab. Bei Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
• +Otezla wurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Anhaltspunkt für dosislimitierende Toxizitäten ergab. Bei Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
• -Apremilast ist ein oraler kleinmolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4). PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen wichtige PDE. Durch PDE4-Hemmung werden intrazelluläre cAMP-Spiegel angehoben. Die spezifischen Mechanismen, über welche die Psoriasis/Psoriasis-Arthritis und der Morbus Behçet beeinflusst werden, sind nicht vollständig aufgeklärt.
• +Apremilast ist ein oraler kleinmolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4). PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen wichtige PDE. Durch PDE4-Hemmung werden intrazelluläre cAMP-Spiegel angehoben. Die spezifischen Mechanismen, über welche die Psoriasis/Psoriasis-Arthritis und der Morbus Behçet beeinflusst werden, sind nicht vollständig aufgeklärt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla wurde in 3 ähnlich aufgebauten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) an 1493 erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene Gelenke und ≥3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Vortherapie mit DMARDs, einschliesslich biologischer DMARDs (z.B. TNF-Blocker), oder bestehender kleinmolekularer DMARD-Therapie untersucht.
• -Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, bei denen >3 bei PsA eingesetzte Substanzen (kleine Moleküle oder Biologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereits versagt hatten, wurden ausgeschlossen. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen: symmetrische Polyarthritis (62,0%), asymmetrische Oligoarthritis (26,9%), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2%), Arthritis mutilans (2,7%) und prädominante Spondylitis (2,1%). Patienten mit vorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehender Daktylitis (42%) wurden aufgenommen.
• -In den 3 Studien wurden die Patienten zu Placebo (n=496), Otezla 20 mg (n=500) oder Otezla 30 mg (n=497) zweimal täglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die Behandlungszuordnung stratifiziert nach bestehender Therapie mit kleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war ein Psoriasisbefall von ≥3% der Körperoberfläche (KOF) ein weiteres Stratifizierungskriterium. Die Patienten durften während der Studie eine Begleittherapie mit stabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54,5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9,0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7,4%), niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednison täglich; 13,9%) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; 70,7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• -Eine Vortherapie nur mit kleinmolekularen DMARDs wurde bei 76,4% der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4% der Patienten angegeben, darunter 7,8% mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane PsA-Erkrankungsdauer betrug 5 Jahre.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten. Patienten, deren Anzahl an druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenken keine mindestens 20%ige Besserung aufwiesen, wurden nach 16 Wochen als Nonresponder eingestuft. Placebo-Nonresponder wurden im Verhältnis 1:1 zu Otezla 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich verblindet rerandomisiert. Otezla-Patienten erhielten weiterhin ihre initiale Behandlung. Nach 24 Wochen wurden alle verbliebenen Placebo-Patienten entweder zu Otezla 20 mg zweimal täglich oder zu Otezla 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 20 mg oder 30 mg fortfahren.
• -Der Anteil der Patienten, welche ein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen zeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet. Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welche anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo erhoben wurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Von den 497 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 375 (75%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein und von diesen waren nach 260 Wochen noch 221 Patienten (59%) unter Behandlung. Das ACR Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• -Tabelle 1: Anteil der Patienten mit ACR-20/50/70 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen
• - PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3
• - Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich
• -Na % Na % Na % Na % Na % Na %
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla wurde in 3 ähnlich aufgebauten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) an 1493 erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene Gelenke und ≥3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Vortherapie mit DMARDs, einschliesslich biologischer DMARDs (z.B. TNF-Blocker), oder bestehender kleinmolekularer DMARD-Therapie untersucht.
• +Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, bei denen >3 bei PsA eingesetzte Substanzen (kleine Moleküle oder Biologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereits versagt hatten, wurden ausgeschlossen. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen: symmetrische Polyarthritis (62,0%), asymmetrische Oligoarthritis (26,9%), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2%), Arthritis mutilans (2,7%) und prädominante Spondylitis (2,1%). Patienten mit vorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehender Daktylitis (42%) wurden aufgenommen.
• +In den 3 Studien wurden die Patienten zu Placebo (n=496), Otezla 20 mg (n=500) oder Otezla 30 mg (n=497) zweimal täglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die Behandlungszuordnung stratifiziert nach bestehender Therapie mit kleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war ein Psoriasisbefall von ≥3% der Körperoberfläche (KOF) ein weiteres Stratifizierungskriterium. Die Patienten durften während der Studie eine Begleittherapie mit stabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54,5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9,0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7,4%), niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednison täglich; 13,9%) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; 70,7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• +Eine Vortherapie nur mit kleinmolekularen DMARDs wurde bei 76,4% der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4% der Patienten angegeben, darunter 7,8% mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane PsA-Erkrankungsdauer betrug 5 Jahre.
• +Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten. Patienten, deren Anzahl an druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenken keine mindestens 20%ige Besserung aufwiesen, wurden nach 16 Wochen als Nonresponder eingestuft. Placebo-Nonresponder wurden im Verhältnis 1:1 zu Otezla 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich verblindet rerandomisiert. Otezla-Patienten erhielten weiterhin ihre initiale Behandlung. Nach 24 Wochen wurden alle verbliebenen Placebo-Patienten entweder zu Otezla 20 mg zweimal täglich oder zu Otezla 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 20 mg oder 30 mg fortfahren.
• +Der Anteil der Patienten, welche ein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen zeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet. Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welche anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo erhoben wurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Von den 497 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 375 (75%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein und von diesen waren nach 260 Wochen noch 221 Patienten (59%) unter Behandlung. Das ACR Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• +Tabelle 1: Anteil der Patienten mit ACR-20/50/70 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen
• + PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3
• + Placebo Otezla 30 mg zweimal Placebo Otezla 30 mg zweimal Placebo Otezla 30 mg zweimal
• + täglich täglich täglich
• +Na % Na % Na % Na % Na % Na %
• -Woche 16 168 19,0% 168 38,1%*** 159 18,9% 162 32,1%** 169 18,3% 167 40,7%***
• -Woche 24 168 13,1% 168 35,1%*** 159 15,7% 162 24,7%* 169 15,4% 167 31,1%***
• -Woche 52a N/Ab 130 54,6% N/Ab 116 52,6% N/Ab 127 63,0%
• +Woche 16 168 19,0% 168 38,1%*** 159 18,9% 162 32,1%** 169 18,3% 167 40,7%***
• +Woche 24 168 13,1% 168 35,1%*** 159 15,7% 162 24,7%* 169 15,4% 167 31,1%***
• +Woche 52a N/Ab 130 54,6% N/Ab 116 52,6% N/Ab 127 63,0%
• -Woche 16 168 6,0% 168 16,1%** 159 5,0% 162 10,5% 169 8,3% 167 15,0%
• -Woche 24 168 4,2% 168 19,0%*** 159 8,8% 162 11,7% 169 7,7% 167 16,2%*
• -Woche 52a N/Ab 130 24,6% N/Ab 118 18,6% N/Ab 126 30,2%
• +Woche 16 168 6,0% 168 16,1%** 159 5,0% 162 10,5% 169 8,3% 167 15,0%
• +Woche 24 168 4,2% 168 19,0%*** 159 8,8% 162 11,7% 169 7,7% 167 16,2%*
• +Woche 52a N/Ab 130 24,6% N/Ab 118 18,6% N/Ab 126 30,2%
• -Woche 16 168 1,2% 168 4,2% 159 0,6% 162 1,2% 169 2,4% 167 3,6%
• -Woche 24 168 0,6% 168 10,1%*** 159 3,1% 162 2,5% 169 3,6% 167 5,4%
• -Woche 52a N/Ab 130 13,8% N/Ab 118 6,8% N/Ab 125 10,4%
• +Woche 16 168 1,2% 168 4,2% 159 0,6% 162 1,2% 169 2,4% 167 3,6%
• +Woche 24 168 0,6% 168 10,1%*** 159 3,1% 162 2,5% 169 3,6% 167 5,4%
• +Woche 52a N/Ab 130 13,8% N/Ab 118 6,8% N/Ab 125 10,4%
• + 
• +
• -Tabelle 2: Anteil der Patienten mit ACR-20 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16 Wochen mit oder ohne DMARD Begleittherapie
• - Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich
• -Na % Na %
• +Tabelle 2: Anteil der Patienten mit ACR-20 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16 Wochen mit oder ohne DMARD Begleittherapie
• + Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich
• +Na % Na %
• -PALACE 1 58 10,3% 62 46,8%
• -PALACE 2 46 15,2% 49 22,4%
• -PALACE 3 68 13,2% 66 39,4%
• +PALACE 1 58 10,3% 62 46,8%
• +PALACE 2 46 15,2% 49 22,4%
• +PALACE 3 68 13,2% 66 39,4%
• -PALACE 1 110 23,6% 106 33,0%
• -PALACE 2 113 20,4% 113 36,3%
• -PALACE 3 101 21,8% 101 41,6%
• +PALACE 1 110 23,6% 106 33,0%
• +PALACE 2 113 20,4% 113 36,3%
• +PALACE 3 101 21,8% 101 41,6%
• + 
• +
• -Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in PALACE 1, 2 und 3 nach vorherige Anwendung von Biologika in Woche 16 eine ACR-20-Response erreichten
• -Subgruppe Studie Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich
• -Na % Na %
• -Vorherige Behandlung nur mit niedermolekularen DMARDs (Biologika-naive Patienten)
• -PALACE 1 120 23,3% 124 41,1%
• -PALACE 2 135 20,7% 134 34,3%
• -PALACE 3 121 20,7% 124 42,7%
• -Vorherige Behandlung mit Biologikab
• -PALACE 1 41 4,9% 41 26,8%
• -PALACE 2 23 8,7% 23 21,7%
• -PALACE 3 48 12,5% 43 34,9%
• +Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in PALACE 1, 2 und 3 nach vorherige Anwendung von Biologika in Woche 16 eine ACR-20-Response erreichten
• +Subgruppe Studie Placebo Otezla 30 mg zweimal
• + täglich
• +Na % Na %
• +Vorherige Behandlung
• + nur mit niedermolek
• +ularen DMARDs
• +(Biologika-naive
• +Patienten)
• +PALACE 1 120 23,3% 124 41,1%
• +PALACE 2 135 20,7% 134 34,3%
• +PALACE 3 121 20,7% 124 42,7%
• +Vorherige Behandlung
• + mit Biologikab
• +PALACE 1 41 4,9% 41 26,8%
• +PALACE 2 23 8,7% 23 21,7%
• +PALACE 3 48 12,5% 43 34,9%
• + 
• +
• -Mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelte Patienten wiesen eine im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grössere Verbesserung bei der mittleren Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg Otezla Gruppe grösser als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten, welche durchgehend mit Apremilast therapiert wurden, wurde die Verbesserung im HAQ-DI-Score und im Verhältnis zu Placebo über 52 Wochen aufrechterhalten.
• -Tabelle 4: Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber der Baseline in den Studien PALACE 1/2/3 in Woche 16, 24 und 52
• - Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich
• -Na Änderung Na Änderung
• +Mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelte Patienten wiesen eine im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grössere Verbesserung bei der mittleren Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg Otezla Gruppe grösser als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten, welche durchgehend mit Apremilast therapiert wurden, wurde die Verbesserung im HAQ-DI-Score und im Verhältnis zu Placebo über 52 Wochen aufrechterhalten.
• +Tabelle 4: Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber der Baseline in den Studien PALACE 1/2/3 in Woche 16, 24 und 52
• + Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich
• +Na Änderung Na Änderung
• -Woche 16 168 -0,086 168 -0,244**
• -Woche 24 168 -0,076 168 -0,258***
• -Woche 52 N/Ab 132 -0,318
• +Woche 16 168 -0,086 168 -0,244**
• +Woche 24 168 -0,076 168 -0,258***
• +Woche 52 N/Ab 132 -0,318
• -Woche 16 159 -0,053 162 -0,193**
• -Woche 24 159 -0,085 162 -0,206*
• -Woche 52 N/Ab 117 -0,330
• +Woche 16 159 -0,053 162 -0,193**
• +Woche 24 159 -0,085 162 -0,206*
• +Woche 52 N/Ab 117 -0,330
• -Woche 16 169 -0,065 167 -0,192**
• -Woche 24 169 -0,053 167 -0,192**
• -Woche 52 N/Ab 127 -0,350
• +Woche 16 169 -0,065 167 -0,192**
• +Woche 24 169 -0,053 167 -0,192**
• +Woche 52 N/Ab 127 -0,350
• -* p ≤0,05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0,01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0,001 für Apremilast vs. Placebo.
• + 
• +* p ≤0,05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0,01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0,001 für Apremilast vs. Placebo.
• -b Kein Placebo nach Woche 24.
• +b Kein Placebo nach Woche 24.
• -In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baseline erhobenen Veränderungen in Gesundheitsfragebogen «Short Form Health Survey» Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der Therapie chronischer Erkrankung – Fatigue (FACIT-Fatigue). Eine verbesserte physische Funktion, bewertet gemäss HAQ-DI und SF-36v2PF, sowie der FACIT Fatigue Score wurden in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• +In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baseline erhobenen Veränderungen in Gesundheitsfragebogen "Short Form Health Survey" Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der Therapie chronischer Erkrankung – Fatigue (FACIT-Fatigue). Eine verbesserte physische Funktion, bewertet gemäss HAQ-DI und SF-36v2PF, sowie der FACIT Fatigue Score wurden in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1257 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥10% der Körperoberfläche (KOF) befallen war, ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und ein sPGA (static Physician Global Assessment)-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.
• -Diese Studien waren bis zur Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 zu Otezla 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase), und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Otezla 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich zu Otezla randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, nach 32 Wochen entweder zu Placebo oder zu Otezla 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Patienten, die zu Placebo rerandomisiert wurden und nach 32 Wochen ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50% ihrer gegenüber Baseline verzeichneten PASI-Verbesserung (ESTEEM 2) einbüssten, wurden erneut mit Otezla 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die anfangs zu Placebo randomisiert worden waren, erhielten Otezla bis Woche 52. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• -Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 30 mg fortfahren.
• -Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten. Zu den weiteren Endpunkten gehörten befallene KOF, Pruritus-VAS, Nagelbefall (NAPSI), Kopfhautbefall (ScPGA) und Resultate aus Fragebögen zur Lebensqualität (DLQI und SF-36 MCS).
• -Über beide Studien hinweg betrachtet, lag das mediane Alter bei 45,8 Jahren (18-83 Jahre). Bei Baseline betrug der mittlere KOF-Befall 25,19% (Median 21,0%), der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der Anteil von Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0% resp. 29,8%. Etwa 30% aller Patienten hatten zur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54% eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (einschliesslich Therapieversagern), davon 37% eine herkömmliche systemische Vorbehandlung und 30% eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18% der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.
• -Die Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 5) dargestellt. Otezla bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante Besserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen nach 16 Wochen. Auch für das sPGA-, PASI-50- und PASI-90-Ansprechen konnten nach 16 Wochen klinische Verbesserungen belegt werden.
• -Tabelle 5: Klinisches Ansprechen nach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FASc; LOCF)
• - ESTEEM 1 ESTEEM 2
• - Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich* Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich*
• -N 282 562 137 274
• -PASIa 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)
• -sPGAb «befallsfrei» oder «nahezu befallsfrei», n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)
• -PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)
• -PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1257 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥10% der Körperoberfläche (KOF) befallen war, ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und ein sPGA (static Physician Global Assessment)-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.
• +Diese Studien waren bis zur Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 zu Otezla 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase), und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Otezla 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich zu Otezla randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, nach 32 Wochen entweder zu Placebo oder zu Otezla 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Patienten, die zu Placebo rerandomisiert wurden und nach 32 Wochen ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50% ihrer gegenüber Baseline verzeichneten PASI-Verbesserung (ESTEEM 2) einbüssten, wurden erneut mit Otezla 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die anfangs zu Placebo randomisiert worden waren, erhielten Otezla bis Woche 52. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• +Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 30 mg fortfahren.
• +Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten. Zu den weiteren Endpunkten gehörten befallene KOF, Pruritus-VAS, Nagelbefall (NAPSI), Kopfhautbefall (ScPGA) und Resultate aus Fragebögen zur Lebensqualität (DLQI und SF-36 MCS).
• +Über beide Studien hinweg betrachtet, lag das mediane Alter bei 45,8 Jahren (18-83 Jahre). Bei Baseline betrug der mittlere KOF-Befall 25,19% (Median 21,0%), der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der Anteil von Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0% resp. 29,8%. Etwa 30% aller Patienten hatten zur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54% eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (einschliesslich Therapieversagern), davon 37% eine herkömmliche systemische Vorbehandlung und 30% eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18% der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.
• +Die Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 5) dargestellt. Otezla bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante Besserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen nach 16 Wochen. Auch für das sPGA-, PASI-50- und PASI-90-Ansprechen konnten nach 16 Wochen klinische Verbesserungen belegt werden.
• +Tabelle 5: Klinisches Ansprechen nach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FASc; LOCF)
• + ESTEEM 1 ESTEEM 2
• + Placebo Otezla 30 mg zweimal Placebo Otezla 30 mg zweimal
• + täglich* täglich*
• +N 282 562 137 274
• +PASIa 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)
• +sPGAb "befallsfrei" 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)
• +oder "nahezu befalls
• +frei" , n (%)
• +PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)
• +PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)
• -* p <0,0001 für alle Vergleiche versus Placebo ausser für PASI-90-Ansprechen in der Studie ESTEEM 2 – dort p=0,0042.
• + 
• +* p <0,0001 für alle Vergleiche versus Placebo ausser für PASI-90-Ansprechen in der Studie ESTEEM 2 – dort p=0,0042.
• -Der klinische Nutzen von Otezla wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen Charakteristika bei Baseline, klinischen Charakteristika der Erkrankung im Ausgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), Vortherapie mit Psoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien definiert wurden. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet. Das Ansprechen auf Otezla setzte rasch ein, wobei bereits innert 2 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell innert 16 Wochen erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
• +Der klinische Nutzen von Otezla wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen Charakteristika bei Baseline, klinischen Charakteristika der Erkrankung im Ausgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), Vortherapie mit Psoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien definiert wurden. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet. Das Ansprechen auf Otezla setzte rasch ein, wobei bereits innert 2 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell innert 16 Wochen erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
• -In der Studie ESTEEM 2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Verlust der PASI-50-Antwort für Patienten, welche in Woche 32 zu Placebo bzw. zu Otezla rerandomisiert wurden, 12,4 Wochen bzw. 21,9 Wochen.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich nach 16 Wochen bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Otezla 30 mg zweimal täglich: −22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen wurden auch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Otezla 30 mg zweimal täglich: −29,0%; Placebo: −7,1%, p=0,0052). Weitere Besserungen der Nagelpsoriasis wurden bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Otezla behandelt wurden, wobei die mittlere prozentuale Veränderung des NAPSI nach 32 Wochen gegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei −43,6% und in ESTEEM 2 bei −60,0% lag.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Kopfhautpsoriasis mit mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥3), erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die nach 16 Wochen einen ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Ähnliche Resultate wurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Otezla 30 mg zweimal täglich 40,9%; Placebo 17,2%; p <0,0001).
• -In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurden bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
• -Von den 832 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 443 (53%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien von ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein, und von diesen waren nach 260 Wochen noch 115 Patienten (26%) unter Behandlung. Bei Patienten, die in der unverblindeten Verlängerung der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien auf Behandlung mit Apremilast blieben, konnten Verbesserungen des PASI-Scores, der befallenen KOF, des Pruritus, des Nagelbefalls sowie der Lebensqualität für bis zu 5 Jahre generell aufrechterhalten werden.
• +In der Studie ESTEEM 2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Verlust der PASI-50-Antwort für Patienten, welche in Woche 32 zu Placebo bzw. zu Otezla rerandomisiert wurden, 12,4 Wochen bzw. 21,9 Wochen.
• +In der Studie ESTEEM 1 fanden sich nach 16 Wochen bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Otezla 30 mg zweimal täglich: −22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen wurden auch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Otezla 30 mg zweimal täglich: −29,0%; Placebo: −7,1%, p=0,0052). Weitere Besserungen der Nagelpsoriasis wurden bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Otezla behandelt wurden, wobei die mittlere prozentuale Veränderung des NAPSI nach 32 Wochen gegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei −43,6% und in ESTEEM 2 bei −60,0% lag.
• +In der Studie ESTEEM 1 fanden sich bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Kopfhautpsoriasis mit mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥3), erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die nach 16 Wochen einen ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Ähnliche Resultate wurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Otezla 30 mg zweimal täglich 40,9%; Placebo 17,2%; p <0,0001).
• +In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurden bei den Patienten unter Otezla im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
• +Von den 832 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 443 (53%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien von ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein, und von diesen waren nach 260 Wochen noch 115 Patienten (26%) unter Behandlung. Bei Patienten, die in der unverblindeten Verlängerung der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien auf Behandlung mit Apremilast blieben, konnten Verbesserungen des PASI-Scores, der befallenen KOF, des Pruritus, des Nagelbefalls sowie der Lebensqualität für bis zu 5 Jahre generell aufrechterhalten werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla und Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdem musste bei den eingeschlossenen Patienten mindestens eine herkömmliche systemische Therapie ein unzureichendes Ansprechen bewirkt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber resp. eine Kontraindikation für eine solche Therapie bestanden haben, und die Studienteilnehmenden durften zudem keine Vortherapie mit Biologika erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zu Otezla 30 mg oral zweimal täglich, Etanercept 50 mg subkutan einmal wöchentlich oder Placebo für 16 Wochen randomisiert; anschliessend erhielten alle Patienten Otezla 30 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mit Otezla behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein sekundärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Studie war nicht auf die Durchführung statistischer Vergleiche zwischen Otezla und Etanercept ausgelegt, sondern vielmehr auf einen Vergleich jeder Verumbehandlung mit Placebo.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Otezla und Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdem musste bei den eingeschlossenen Patienten mindestens eine herkömmliche systemische Therapie ein unzureichendes Ansprechen bewirkt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber resp. eine Kontraindikation für eine solche Therapie bestanden haben, und die Studienteilnehmenden durften zudem keine Vortherapie mit Biologika erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zu Otezla 30 mg oral zweimal täglich, Etanercept 50 mg subkutan einmal wöchentlich oder Placebo für 16 Wochen randomisiert; anschliessend erhielten alle Patienten Otezla 30 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mit Otezla behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein sekundärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Studie war nicht auf die Durchführung statistischer Vergleiche zwischen Otezla und Etanercept ausgelegt, sondern vielmehr auf einen Vergleich jeder Verumbehandlung mit Placebo.
• -Tabelle 6: Klinisches Ansprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITTa; LOCF)
• - Placebo Otezla 30 mg zweimal täglich Etanercept 50 mg einmal wöchentlich
• -N 84 83 83
• -PASIb-75, n (%) 10 (11,9) 33 (39,8) 40 (48,2)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 40,1]e [23,3; 48,5]e
• -PASI-50, n (%) 28 (33,3) 52 (62,7) 69 (83,1)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 43,9]f [36,9; 62,7]f
• -PASI-90, n (%) 3 (3,6) 12 (14,5) 17 (20,5)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [2,0; 19,2]g [7,2; 26,1]g
• -sPGAdScore von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1), n (%) 3 (3,6) 18 (21,7) 24 (28,9)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [8,4; 27,7]h [14,8; 35,5]h
• +Tabelle 6: Klinisches Ansprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITTa; LOCF)
• + Placebo Otezla 30 mg zweimal Etanercept 50 mg
• + täglich einmal wöchentlich
• +N 84 83 83
• +PASIb-75, n (%) 10 (11,9) 33 (39,8) 40 (48,2)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 40,1]e [23,3; 48,5]e
• +PASI-50, n (%) 28 (33,3) 52 (62,7) 69 (83,1)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 43,9]f [36,9; 62,7]f
• +PASI-90, n (%) 3 (3,6) 12 (14,5) 17 (20,5)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [2,0; 19,2]g [7,2; 26,1]g
• +sPGA-dScore von befallsfrei 3 (3,6) 18 (21,7) 24 (28,9)
• +(0) oder nahezu befallsfrei
• +(1), n (%)
• +[zweiseitiges 95%-KI]c [8,4; 27,7]h [14,8; 35,5]h
• + 
• +
• -e Für PASI-75: p <0,0001 für Vergleiche Otezla vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
• -f Für PASI-50: p=0,0002 für Otezla vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• +e Für PASI-75: p <0,0001 für Vergleiche Otezla vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
• +f Für PASI-50: p=0,0002 für Otezla vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• -h Für sPGA-Score von befallsfrei oder nahezu befallsfrei: p=0,0005 für Otezla vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• +h Für sPGA-Score von befallsfrei oder nahezu befallsfrei: p=0,0005 für Otezla vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• -Insgesamt wurden 207 Patienten mit Morbus Behçet im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit entweder Apremilast 30 mg zweimal täglich (n=104) oder Placebo (n=103) über 12 Wochen (placebokontrollierte Phase) randomisiert. Von Woche 12 bis 64 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (aktive Behandlungsphase).
• -Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12. Die sekundären Endpunkte umfassten andere Parameter für orale Ulcera (Schmerzen durch orale Ulcera auf einer visuellen Analogskala (VAS)), Anteil von ulkusfreien Patienten (vollständiges Ansprechen), Zeit bis zum Beginn der Rückbildung oraler Ulcera und Anteil derPatienten, die eine Rückbildung von oralen Ulcera bis Woche 6 erreichten und über mindestens 6 weitere Wochen während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem Besuchstermin ulkusfrei blieben.
• -Der Altersbereich der Patienten reichte von 19 bis 72 Jahren, wobei das Durchschnittsalter bei 40 Jahren lag. Die durchschnittliche Dauer des Morbus Behçet betrug 6,84 Jahre. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte mit rezidivierenden oralen Ulcera, die aktuell aktiv waren. Ferner wiesen die Patienten in der Anamnese Hautläsionen (98,6%), genitale Ulcera (90,3%), muskuloskeletale Manifestationen (72,5%), Manifestationen im Bereich der Augen (17,4%), des Zentralnervensystems (9,7%) und des Gastrointestinatrakts (9,2%), Epididymitis (2,4%) und Gefässbeteiligung (1,4%) auf. Die mittlere Anzahl der oralen Ulcera bei Baseline lag bei 4,2 und 3,9 in der Apremilast- bzw. der Placebo-Gruppe.
• +Insgesamt wurden 207 Patienten mit Morbus Behçet im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit entweder Apremilast 30 mg zweimal täglich (n=104) oder Placebo (n=103) über 12 Wochen (placebokontrollierte Phase) randomisiert. Von Woche 12 bis 64 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (aktive Behandlungsphase).
• +Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12. Die sekundären Endpunkte umfassten andere Parameter für orale Ulcera (Schmerzen durch orale Ulcera auf einer visuellen Analogskala (VAS)), Anteil von ulkusfreien Patienten (vollständiges Ansprechen), Zeit bis zum Beginn der Rückbildung oraler Ulcera und Anteil derPatienten, die eine Rückbildung von oralen Ulcera bis Woche 6 erreichten und über mindestens 6 weitere Wochen während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem Besuchstermin ulkusfrei blieben.
• +Der Altersbereich der Patienten reichte von 19 bis 72 Jahren, wobei das Durchschnittsalter bei 40 Jahren lag. Die durchschnittliche Dauer des Morbus Behçet betrug 6,84 Jahre. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte mit rezidivierenden oralen Ulcera, die aktuell aktiv waren. Ferner wiesen die Patienten in der Anamnese Hautläsionen (98,6%), genitale Ulcera (90,3%), muskuloskeletale Manifestationen (72,5%), Manifestationen im Bereich der Augen (17,4%), des Zentralnervensystems (9,7%) und des Gastrointestinatrakts (9,2%), Epididymitis (2,4%) und Gefässbeteiligung (1,4%) auf. Die mittlere Anzahl der oralen Ulcera bei Baseline lag bei 4,2 und 3,9 in der Apremilast- bzw. der Placebo-Gruppe.
• -Apremilast 30 mg zweimal täglich führte zu einer signifikanten Besserung oraler Ulcera, wie es durch die AUC für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12 (p<0,0001) im Vergleich zu Placebo gezeigt wurde.
• +Apremilast 30 mg zweimal täglich führte zu einer signifikanten Besserung oraler Ulcera, wie es durch die AUC für die Anzahl der oralen Ulcera von der Baseline bis einschliesslich Woche 12 (p<0,0001) im Vergleich zu Placebo gezeigt wurde.
• -Tabelle 7: Klinisches Ansprechen von oralen Ulcera in Woche 12 in der RELIEF-Studiea (ITT Population)
• -Endpunkt Placebo N=103 Apremilast 30 mg 2x tgl. N=104 Absoluter angepasster Behandlungsunterschiedd
• -AUCb für die Anzahl von oralen Ulcera von Baseline bis einschliesslich Woche 12 (ITT, MI) LS-Mittelwert 222,14 LS-Mittelwert 129,54 92,60e
• -Veränderung gegenüber Baseline bei den Schmerzen von oralen Ulcera gemessen anhand der VASc in Woche 12 (ITT, MMRM) LS-Mittelwert -18,7 LS-Mittelwert -42,7 24,1e
• -Anteil von Patienten mit Rückbildung von oralen Ulcera (ulkusfreier Mund) bis Woche 6, die über mindestens 6 weitere Wochen bei jedem Besuch während des 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums ulkusfrei sind (ITT) 4,9% 29,8% 25,1%e
• -Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Ulcera in der Woche 12 (ITT; NRI) 22,3% 52,9% 30,6%
• +Tabelle 7: Klinisches Ansprechen von oralen Ulcera in Woche 12 in der RELIEF-Studiea (ITT Population)
• +Endpunkt PlaceboN=103 Apremilast30 mg 2x Absoluter angepasste
• + tgl.N=104 r Behandlungsuntersc
• + hiedd
• +AUCb für die Anzahl von oralen LS-Mittelwert222,14 LS-Mittelwert129,54 92,60e
• +Ulcera von Baseline bis
• +einschliesslich Woche 12 (ITT, MI)
• +Veränderung gegenüber Baseline LS-Mittelwert-18,7 LS-Mittelwert-42,7 24,1e
• +bei den Schmerzen von oralen
• +Ulcera gemessen anhand der VASc
• +in Woche 12 (ITT, MMRM)
• +Anteil von Patienten mit 4,9% 29,8% 25,1%e
• +Rückbildung von oralen Ulcera
• +(ulkusfreier Mund) bis Woche 6,
• +die über mindestens 6 weitere
• +Wochen bei jedem Besuch während
• +des 12-wöchigen placebokontrollier
• +ten Behandlungszeitraums
• +ulkusfrei sind (ITT)
• +Anteil der Patienten mit 22,3% 52,9% 30,6%
• +vollständigem Ansprechen der
• +oralen Ulcera in der Woche 12
• +(ITT; NRI)
• + 
• -Von den 104 Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, behielten 75 Patienten (etwa 72%) diese Behandlung bis Woche 64 bei. Bei diesen Patienten wurde in der Behandlungsgruppe mit 30 mg Apremilast zweimal täglich bei jedem Besuch, bereits ab Woche 1, bis einschliesslich Woche 12, eine signifikante Reduktion der durchschnittlichen Anzahl von oralen Ulcera (p≤0,0015) sowie der Schmerzen durch orale Ulcera (p≤0,0035) im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei den Patienten, die durchgehend mit Apremilast behandelt wurden und in der Studie verblieben sind, blieb die Besserung der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (Abbildung 1).
• -Bei den Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren und in der Studie verblieben sind, blieb der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (53,3%).
• -Der klinische Nutzen von Apremilast 30 mg zweimal täglich wurde in verschiedenen Subgruppen nachgewiesen, die nach demographischen Ausgangsdaten, klinischen Ausgangsmerkmalen der Krankheit (einschliesslich Krankheitsdauer und Anzahl oraler Ulcera bei Baseline) und früherer Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Behçet definiert waren.
• -Abbildung 1: Mittlere Anzahl von oralen Ulcera nach Zeitpunkt bis einschliesslich Woche 64 (ITT-Population; DAO)
• +Von den 104 Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, behielten 75 Patienten (etwa 72%) diese Behandlung bis Woche 64 bei. Bei diesen Patienten wurde in der Behandlungsgruppe mit 30 mg Apremilast zweimal täglich bei jedem Besuch, bereits ab Woche 1, bis einschliesslich Woche 12, eine signifikante Reduktion der durchschnittlichen Anzahl von oralen Ulcera (p≤0,0015) sowie der Schmerzen durch orale Ulcera (p≤0,0035) im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei den Patienten, die durchgehend mit Apremilast behandelt wurden und in der Studie verblieben sind, blieb die Besserung der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (Abbildung 1).
• +Bei den Patienten, die ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren und in der Studie verblieben sind, blieb der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen Ulcera bis einschliesslich Woche 64 erhalten (53,3%).
• +Der klinische Nutzen von Apremilast 30 mg zweimal täglich wurde in verschiedenen Subgruppen nachgewiesen, die nach demographischen Ausgangsdaten, klinischen Ausgangsmerkmalen der Krankheit (einschliesslich Krankheitsdauer und Anzahl oraler Ulcera bei Baseline) und früherer Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Behçet definiert waren.
• +Abbildung 1: Mittlere Anzahl von oralen Ulcera nach Zeitpunkt bis einschliesslich Woche 64 (ITT-Population; DAO)
• -APR 30 BID=Apremilast 30 mg zweimal täglich;
• -Hinweis: Placebo bzw. APR 30 mg BID steht für die Behandlungsgruppe, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Patienten der Placebo-Gruppe wurden in Woche 12 auf Apremilast 30 mg 2x tgl. umgestellt.
• +APR 30 BID=Apremilast 30 mg zweimal täglich;
• +Hinweis: Placebo bzw. APR 30 mg BID steht für die Behandlungsgruppe, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Patienten der Placebo-Gruppe wurden in Woche 12 auf Apremilast 30 mg 2x tgl. umgestellt.
• -Apremilast 30 mg zweimal täglich führte zu einer signifikanten Abnahme der gesamthaften Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo, wie die mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 12 beim Aktivitätsscore für das Behçet-Syndrom (BSAS) (p <0,0001), bei dem Formular für die aktuelle Morbus Behçet-Aktivität (BDCAF), dem aktuellen Morbus Behçet-Aktivitätsindex (BDCAI), der Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten und der Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Kliniker gezeigt haben.
• -Bei den ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten, die in der Studie verblieben sind, blieben die Verbesserungen (mittlere Veränderung gegenüber Baseline) beim BSAS und beim BDCAF bis Woche 64 erhalten.
• +Apremilast 30 mg zweimal täglich führte zu einer signifikanten Abnahme der gesamthaften Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo, wie die mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 12 beim Aktivitätsscore für das Behçet-Syndrom (BSAS) (p <0,0001), bei dem Formular für die aktuelle Morbus Behçet-Aktivität (BDCAF), dem aktuellen Morbus Behçet-Aktivitätsindex (BDCAI), der Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten und der Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Kliniker gezeigt haben.
• +Bei den ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten, die in der Studie verblieben sind, blieben die Verbesserungen (mittlere Veränderung gegenüber Baseline) beim BSAS und beim BDCAF bis Woche 64 erhalten.
• -Apremilast 30 mg zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant grösseren Verbesserung der Lebensqualität (QoL), wie es in Woche 12 anhand des Fragebogens zur Lebensqualität bei Morbus Behçet nachgewiesen wurde.
• -Bei den ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten, die in der Studie verblieben sind, blieb die Verbesserung der Lebensqualität bei Morbus Behçet bis Woche 64 erhalten.
• +Apremilast 30 mg zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant grösseren Verbesserung der Lebensqualität (QoL), wie es in Woche 12 anhand des Fragebogens zur Lebensqualität bei Morbus Behçet nachgewiesen wurde.
• +Bei den ursprünglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten, die in der Studie verblieben sind, blieb die Verbesserung der Lebensqualität bei Morbus Behçet bis Woche 64 erhalten.
• -Apremilast wird mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von ca. 73% gut resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) im Median nach ca. 2,5 Stunden (tmax) erreicht werden. Die Pharmakokinetik von Apremilast ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition im Dosisbereich von 10 bis 100 mg täglich. Die Akkumulation von Apremilast ist bei einmal täglicher Gabe minimal und beträgt bei zweimal täglicher Gabe bei gesunden Probanden ca. 53% und bei Psoriasis-Patienten 68%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit nicht. Daher kann Apremilast zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• +Apremilast wird mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von ca. 73% gut resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) im Median nach ca. 2,5 Stunden (tmax) erreicht werden. Die Pharmakokinetik von Apremilast ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition im Dosisbereich von 10 bis 100 mg täglich. Die Akkumulation von Apremilast ist bei einmal täglicher Gabe minimal und beträgt bei zweimal täglicher Gabe bei gesunden Probanden ca. 53% und bei Psoriasis-Patienten 68%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit nicht. Daher kann Apremilast zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• -Die Plasmaproteinbindung von Apremilast beträgt beim Menschen ca. 68%. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 87 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.
• +Die Plasmaproteinbindung von Apremilast beträgt beim Menschen ca. 68%. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 87 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.
• -In vitro ist Apremilast ein Substrat und ein schwacher Inhibitor von P-Glycoprotein (IC >50 μM).
• -In vitro besitzt Apremilast eine nur geringfügige oder keine Hemmwirkung (IC50 >10 μM) auf die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3, den organischen Kationentransporter (OCT) 2, die organischen Anionen-Transport-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 oder das BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und ist kein Substrat für diese Transporter. Daher sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen unwahrscheinlich, wenn Apremilast zusammen mit Arzneistoffen verabreicht wird, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind.
• +In vitro ist Apremilast ein Substrat und ein schwacher Inhibitor von P-Glycoprotein (IC >50 μM).
• +In vitro besitzt Apremilast eine nur geringfügige oder keine Hemmwirkung (IC50 >10 μM) auf die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3, den organischen Kationentransporter (OCT) 2, die organischen Anionen-Transport-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 oder das BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und ist kein Substrat für diese Transporter. Daher sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen unwahrscheinlich, wenn Apremilast zusammen mit Arzneistoffen verabreicht wird, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind.
• -Die Plasma-Clearance von Apremilast beträgt bei gesunden Probanden im Durchschnitt etwa 10 l/h, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 9 Stunden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Apremilast werden etwa 58% resp. 39% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, wobei etwa 3% resp. 4% der radioaktiven Dosis als Apremilast im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden werden.
• +Die Plasma-Clearance von Apremilast beträgt bei gesunden Probanden im Durchschnitt etwa 10 l/h, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 9 Stunden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Apremilast werden etwa 58% resp. 39% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, wobei etwa 3% resp. 4% der radioaktiven Dosis als Apremilast im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden werden.
• -Apremilast wurde bei jungen und älteren gesunden Probanden untersucht. Die Apremilast-Exposition bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) ist bei der AUC etwa 13% und bei der Cmax etwa 6% höher als bei jungen Probanden (18 bis 55 Jahre). Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich. Es gibt nur wenige pharmakokinetische Daten für Patienten im Alter von mehr als 75 Jahren.
• +Apremilast wurde bei jungen und älteren gesunden Probanden untersucht. Die Apremilast-Exposition bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) ist bei der AUC etwa 13% und bei der Cmax etwa 6% höher als bei jungen Probanden (18 bis 55 Jahre). Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich. Es gibt nur wenige pharmakokinetische Daten für Patienten im Alter von mehr als 75 Jahren.
• -Bei 8 Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz, welchen eine Einzeldosis 30 mg Apremilast verabreicht wurde, erhöhte sich die AUC resp. Cmax von Apremilast um ca. 89% bzw. 42%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2 oder CLcr <30 ml/min) ist die Apremilast-Dosierung auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt.
• +Bei 8 Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz, welchen eine Einzeldosis 30 mg Apremilast verabreicht wurde, erhöhte sich die AUC resp. Cmax von Apremilast um ca. 89% bzw. 42%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2 oder CLcr <30 ml/min) ist die Apremilast-Dosierung auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt.
• -In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen hatte Apremilast in oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (entsprechend ca. dem 3-Fachen der klinischen Exposition) keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität.
• -In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, wurden ab einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine Verlängerung der Östruszyklen eine längere Zeit bis zur Paarung und Postimplantationsverluste beobachtet. Dennoch paarten sich alle Mäuse und die Trächtigkeitsraten waren unbeeinflusst. Die NOEL (No Observed Effect Level)-Dosis für die weibliche Fertilität lag bei 10 mg/kg/Tag (dem 1,0-Fachen der klinischen Exposition).
• +In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen hatte Apremilast in oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (entsprechend ca. dem 3-Fachen der klinischen Exposition) keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität.
• +In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, wurden ab einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine Verlängerung der Östruszyklen eine längere Zeit bis zur Paarung und Postimplantationsverluste beobachtet. Dennoch paarten sich alle Mäuse und die Trächtigkeitsraten waren unbeeinflusst. Die NOEL (No Observed Effect Level)-Dosis für die weibliche Fertilität lag bei 10 mg/kg/Tag (dem 1,0-Fachen der klinischen Exposition).
• -In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, waren die absoluten und/oder relativen Herzgewichte der Muttertiere bei Dosierungen von ≥20 mg/kg/Tag erhöht. Vermehrte Frühresorptionen und Ossifikationsverzögerung wurden bei ≥20 mg/kg/Tag beobachtet. Verminderte Fötengewichte und eine verzögerte Ossifikation des Os supraoccipitale des Schädels wurden bei ≥40 mg/kg/Tag beobachtet. Die NOEL-Dosis für Muttertiere und die embryofötale Entwicklung betrug bei der Maus 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition). Bis zur höchsten Dosierung von 80 mg/kg/Tag (dem 4,0-Fachen der klinischen Exposition) wurden keine behandlungsbedingten Entwicklungsmissbildungen beobachtet.
• -In einer bei Affen mit oralen Dosierungen von 20, 50, 200 und 1000 mg/kg/Tag durchgeführten Studie zur embryofötalen Entwicklungstoxizität führten Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg pränataler Verluste (Aborte). Kein auf das Prüfpräparat zurückzuführender Effekt im Hinblick auf pränatale Verluste wurde bei 20 mg/kg/Tag (dem 1,4-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Bis zur höchsten in dieser Studie geprüften Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dem 3,5-Fachen der klinischen Exposition) wurden beim Affen keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die fötale Entwicklung oder Missbildungen beobachtet. Die abortierten Feten wurden jedoch nicht untersucht.
• +In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, waren die absoluten und/oder relativen Herzgewichte der Muttertiere bei Dosierungen von ≥20 mg/kg/Tag erhöht. Vermehrte Frühresorptionen und Ossifikationsverzögerung wurden bei ≥20 mg/kg/Tag beobachtet. Verminderte Fötengewichte und eine verzögerte Ossifikation des Os supraoccipitale des Schädels wurden bei ≥40 mg/kg/Tag beobachtet. Die NOEL-Dosis für Muttertiere und die embryofötale Entwicklung betrug bei der Maus 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition). Bis zur höchsten Dosierung von 80 mg/kg/Tag (dem 4,0-Fachen der klinischen Exposition) wurden keine behandlungsbedingten Entwicklungsmissbildungen beobachtet.
• +In einer bei Affen mit oralen Dosierungen von 20, 50, 200 und 1000 mg/kg/Tag durchgeführten Studie zur embryofötalen Entwicklungstoxizität führten Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg pränataler Verluste (Aborte). Kein auf das Prüfpräparat zurückzuführender Effekt im Hinblick auf pränatale Verluste wurde bei 20 mg/kg/Tag (dem 1,4-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Bis zur höchsten in dieser Studie geprüften Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dem 3,5-Fachen der klinischen Exposition) wurden beim Affen keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die fötale Entwicklung oder Missbildungen beobachtet. Die abortierten Feten wurden jedoch nicht untersucht.
• -In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral verabreicht. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag beobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥80 mg/kg/Tag (dem ≥4,0-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag. Die Mortalität und die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet. Keine weiteren auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung beobachtet, einschliesslich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition [AUC]).
• +In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral verabreicht. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag beobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥80 mg/kg/Tag (dem ≥4,0-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag. Die Mortalität und die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet. Keine weiteren auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung beobachtet, einschliesslich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition [AUC]).
• -Karzinogenitätsstudien bei Mäusen (bei Dosierungen bis zu 1000 mg/kg/Tag entsprechend dem 8,8-Fachen der klinischen Exposition) und Ratten (bis zu 20 mg/kg/Tag in männlichen Mäusen entsprechend dem 0,08-Fachen der klinischen Exposition und bis zu 3 mg/kg/Tag in weiblichen Tieren entsprechend dem 1,1-Fachen der klinischen Exposition) ergaben keinen Anhalt für eine auf die Behandlung mit Apremilast zurückzuführende Karzinogenität.
• +Karzinogenitätsstudien bei Mäusen (bei Dosierungen bis zu 1000 mg/kg/Tag entsprechend dem 8,8-Fachen der klinischen Exposition) und Ratten (bis zu 20 mg/kg/Tag in männlichen Mäusen entsprechend dem 0,08-Fachen der klinischen Exposition und bis zu 3 mg/kg/Tag in weiblichen Tieren entsprechend dem 1,1-Fachen der klinischen Exposition) ergaben keinen Anhalt für eine auf die Behandlung mit Apremilast zurückzuführende Karzinogenität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Otezla Startpackung (4x 10 mg, 4x 20 mg, 19x 30 mg) mit insgesamt 27 Filmtabletten [B]
• -Otezla 30 mg: Packungen mit 56 Filmtabletten [B]
• +Otezla Startpackung (4x 10 mg, 4x 20 mg, 19x 30 mg) mit insgesamt 27 Filmtabletten [B]
• +Otezla 30 mg: Packungen mit 56 Filmtabletten [B]