• -Die Behandlung mit Xaluprine ist von einem Arzt oder einer anderen medizinischen Fachpersonmit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL zu überwachen.
• +Die Behandlung mit Xaluprine ist von einem Arzt oder einer anderen medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL zu überwachen.
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann es zu einer reduzierten Elimination von Mercaptopurin kommen. Da die Pharmakokinetik vonMercaptopurin bei Leberfunktionsstörung jedoch nicht untersucht wurde, können keine speziellen Dosierungsanweisungen gegeben werden. Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann es zu einer reduzierten Elimination von Mercaptopurin kommen. Da die Pharmakokinetik von Mercaptopurin bei Leberfunktionsstörung jedoch nicht untersucht wurde, können keine speziellen Dosierungsanweisungen gegeben werden. Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden(siehe "Interaktionen" ). Mercaptopurin ist mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten einzunehmen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe "Interaktionen" ). Mercaptopurin ist mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten einzunehmen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei ca. 0,3% (1:300) der Patienten findet sich eine geringe oder keine nachweisbare Enzymaktivität der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), und etwa 10% der Patienten weisen eine niedrige oder mittlere TPMT-Aktivität auf. Es gibt Patienten mit einem angeborenen TPMT-Mangel,die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Xaluprine eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe "Pharmakokinetik/Metabolismus" und "Dosierung/Anwendung" ). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe "Interaktionen" ). Ebenfalls ist ein möglicher Zusammenhang zwischen geschwächter TPMT-Aktivität und sekundärer Leukämie und Myelodysplasie bei Personen berichtet worden, die Mercaptopurin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln erhalten haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei ca. 0,3% (1:300) der Patienten findet sich eine geringe oder keine nachweisbare Enzymaktivität der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), und etwa 10% der Patienten weisen eine niedrige oder mittlere TPMT-Aktivität auf. Es gibt Patienten mit einem angeborenen TPMT-Mangel, die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Xaluprine eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe "Pharmakokinetik/Metabolismus" und "Dosierung/Anwendung" ). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe "Interaktionen" ). Ebenfalls ist ein möglicher Zusammenhang zwischen geschwächter TPMT-Aktivität und sekundärer Leukämie und Myelodysplasie bei Personen berichtet worden, die Mercaptopurin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln erhalten haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten, die mit den XanthinoxidasehemmernAllopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Mercaptopurin behandelt werden, dürfen nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin erhalten, da diese Substanzen den Katabolismus von Mercaptopurin verringern (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Patienten, die mit den Xanthinoxidasehemmern Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Mercaptopurin behandelt werden, dürfen nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin erhalten, da diese Substanzen den Katabolismus von Mercaptopurin verringern (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Daher ist insbesondere bei der Gabe von Mercaptopurin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird.Die Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)-Werte im Plasma erlauben möglicherweise eine Vorhersage, wann das Arzneimittel wegen Hepatotoxizität abgesetzt werden sollte. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
• +Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Daher ist insbesondere bei der Gabe von Mercaptopurin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)-Werte im Plasma erlauben möglicherweise eine Vorhersage, wann das Arzneimittel wegen Hepatotoxizität abgesetzt werden sollte. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
• -Eine Hemmung des gerinnungshemmenden Effekts von Warfarin und Acenocoumarol wurde beobachtet, wenn eine gleichzeitige Einnahmemit Mercaptopurin erfolgte; deshalb könnten höhere Dosen des Antikoagulans notwendig sein. Es wird empfohlen, Gerinnungstests engmaschig durchzuführen, wenn Antikoagulanzien gleichzeitig mit Mercaptopurin verabreicht werden.
• +Eine Hemmung des gerinnungshemmenden Effekts von Warfarin und Acenocoumarol wurde beobachtet, wenn eine gleichzeitige Einnahme mit Mercaptopurin erfolgte; deshalb könnten höhere Dosen des Antikoagulans notwendig sein. Es wird empfohlen, Gerinnungstests engmaschig durchzuführen, wenn Antikoagulanzien gleichzeitig mit Mercaptopurin verabreicht werden.
• -Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andereXanthinoxidasehemmer
• +Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
• -Andere Xanthinoxidasehemmer wie z. B. Febuxostat können die Verstoffwechselung vonMercaptopurin verlangsamen. Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen, da die vorliegenden Daten nicht ausreichen, um eine adäquate Reduktion der Dosis festzulegen.  
• +Andere Xanthinoxidasehemmer wie z. B. Febuxostat können die Verstoffwechselung von Mercaptopurin verlangsamen. Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen, da die vorliegenden Daten nicht ausreichen, um eine adäquate Reduktion der Dosis festzulegen.  
• -Es gibt in vitro- und in vivo-Hinweise darauf, dass Aminosalicylatderivate (z.B.Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin)das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Deshalb sollten geringere Dosen von Mercaptopurin in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig Aminosalicylatderivateverabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es gibt in vitro- und in vivo-Hinweise darauf, dass Aminosalicylatderivate (z.B.Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Deshalb sollten geringere Dosen von Mercaptopurin in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig Aminosalicylatderivate verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ribavirin hemmt das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), waszu einer geringeren Produktionvon aktiven 6-Thioguanin-Nukleotiden führt. Infolge der gleichzeitigen Anwendung von einem Prodrug von Mercaptopurin und Ribavirin wurde eine schwerwiegende Myelosuppression beobachtet; deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Mercaptopurin nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik, Metabolismus" ).
• +Ribavirin hemmt das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion von aktiven 6-Thioguanin-Nukleotiden führt. Infolge der gleichzeitigen Anwendung von einem Prodrug von Mercaptopurin und Ribavirin wurde eine schwerwiegende Myelosuppression beobachtet; deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Mercaptopurin nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik, Metabolismus" ).
• -Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe "Präklinische Daten" ). Eine Übertragung von Mercaptopurinund seiner Stoffwechselprodukte von der Mutter auf den Fötuswurde beobachtet.  
• -Während einer Behandlung mit Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden.Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe "Präklinische Daten" ). Eine Übertragung von Mercaptopurin und seiner Stoffwechselprodukte von der Mutter auf den Fötus wurde beobachtet.  
• +Während einer Behandlung mit Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.
• -Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien sind adäquate kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner Mercaptopurin bekommt, während der Behandlung und mindestens drei Monate nach dem Erhalt der letzten Dosis.Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.
• +Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien sind adäquate kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner Mercaptopurin bekommt, während der Behandlung und mindestens drei Monate nach dem Erhalt der letzten Dosis. Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.
• -Die Auswirkung einerMercaptopurin-Therapie auf die menschliche Fertilität ist unbekannt. Es liegen Berichte über erfolgreiche Vaterschaft/Mutterschaft nach der Behandlung in der Kindheit oder Adoleszenz vor. Eine vorübergehende Oligospermie wurde nach Exposition gegenüber Mercaptopurin berichtet.
• +Die Auswirkung einer Mercaptopurin-Therapie auf die menschliche Fertilität ist unbekannt. Es liegen Berichte über erfolgreiche Vaterschaft/Mutterschaft nach der Behandlung in der Kindheit oder Adoleszenz vor. Eine vorübergehende Oligospermie wurde nach Exposition gegenüber Mercaptopurin berichtet.
• -Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und folgenden Häufigkeitskategorien angegeben: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10‘000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10‘000) und "nicht bekannt" (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und folgenden Häufigkeitskategorien angegeben: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10‘000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10‘000) und "nicht bekannt" (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierteNeubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Erkrankungendes Blutes und des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Erkrankungendes Immunsystems
• -Gelegentlich:Überempfindlichkeitsreaktionen mit Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.
• -Selten:Überempfindlichkeitsreaktionen mit Ödem im Gesichtsbereich,Makrophagenaktivierungssyndrom.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Ödem im Gesichtsbereich, Makrophagenaktivierungssyndrom.
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis (bei einer nichtzugelassenen Indikation).
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis (bei einer nicht zugelassenen Indikation).
• -Nicht bekannt:Stomatitis, Cheilitis.
• +Nicht bekannt: Stomatitis, Cheilitis.
• -Selten: Haarausfall,Lichtempfindlichkeitsreaktion.
• +Selten: Haarausfall, Lichtempfindlichkeitsreaktion.
• -Nicht bekannt:Schleimhautentzündung.
• +Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.
• -Nicht bekannt:Erniedrigung der Gerinnungsfaktoren.
• +Nicht bekannt: Erniedrigung der Gerinnungsfaktoren.