• -Wirkstoff: Pembrolizumab (humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary)).
• +Wirkstoff: Pembrolizumab
• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• +L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt)
• +Melanom
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Klassisches Hodgkin Lymphom
• +Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden klassischen Hodgkin Lymphoms (rrcHL) bei Erwachsenen mit mindestens 3 Vorbehandlungen.
• +Urothelkarzinom
• +Keytruda ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.
• -·200 mg bei zuvor nicht mit Chemotherapie behandeltem NSCLC.
• +·200 mg bei zuvor nicht mit Chemotherapie behandeltem NSCLC, bei cHL oder beim Urothelkarzinom.
• -Keytruda wird als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• -Die Behandlung mit Keytruda ist auszusetzen beim Auftreten immunvermittelter unerwünschter Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), einschliesslich:
• -·Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• -·Kolitis – mässig oder schwer (Grad 2 oder 3)
• -·Nephritis – mässig (Grad 2)
• -·Endokrinopathien – schwer oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
• -·Hepatitis, einhergehend mit:
• +Die Behandlung mit Keytruda ist auszusetzen beim Auftreten unerwünschter Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), einschliesslich:
• +·Immunvermittelter Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• +·Immunvermittelter Kolitis – mässig oder schwer (Grad 2 oder 3)
• +·Immunvermittelter Nephritis – mässig (Grad 2)
• +·Immunvermittelter Endokrinopathien – schwer oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
• +·Hämatologischer Toxizität – lebensbedrohlich (Grad 4) bei Patienten mit cHL
• +·Immunvermittelter Hepatitis, einhergehend mit:
• -·Schweren Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• +·Immunvermittelten schweren Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• -·Lebensbedrohliche Toxizität (Grad 4), davon ausgenommen sind Endokrinopathien, die mittels Substitution von Hormonen kontrolliert werden
• +·Lebensbedrohliche Toxizität (Grad 4), davon ausgenommen sind Endokrinopathien, die mittels Substitution von Hormonen kontrolliert werden, oder hämatologische Toxizität bei Patienten mit cHL
• -·AST- oder ALT-Werten >5-fach über der oberen Normbereichsgrenze oder Gesamtbilirubinwerten >3-fach über der oberen Normbereichsgrenze
• +·AST- oder ALT-Werten >5fach über der oberen Normbereichsgrenze oder Gesamtbilirubinwerten >3-fach über der oberen Normbereichsgrenze
• -·Schwere Hautreaktionen (Grad 4) oder bestätigtes SJS oder TEN
• +·Immunvermittelte schwere Hautreaktionen (Grad 4) oder bestätigtes SJS oder TEN
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyroiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• -Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Guillain-Barré Syndrom und Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Guillain-Barré Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 2953 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (17%), Diarrhö (12%), Übelkeit (11%) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 3830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, NSCLC, cHL, oder Urothelkarzinom in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (21%), Pruritus (16%), Hautausschlag (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten Sarkoidose
• +
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis
• -Häufig Trockene Augen
• -Gelegentlich Uveitise
• +Gelegentlich Uveitise, trockene Augen
• -Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (11%)
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (10%)
• -Sehr häufig Hautausschlagk (19%), Pruritusl (17%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem, Ekzem
• -Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• +Sehr häufig Hautausschlagk (13%), Pruritusl (16%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem
• +Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• -Sehr häufig Arthralgie (10%)
• -Häufig Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritiss
• +Häufig Arthralgie, Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Arthritiss, Schmerzen in den Extremitäten
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (24%)
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (21%)
• -Gelegentlich Erhöhte Werte von Amylase, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, Hyperkalzämie
• +Gelegentlich Erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie
• -a Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• -b Hypothyreose (Myxödem)
• -c Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• -d Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• -e Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• -f Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• -g Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• -h Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• -i Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• -j Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• -k Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• -l Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• -m Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag und makulo-papulöser Hautausschlag)
• -n Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• -o lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• -p im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• -q Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• -r muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• -s Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• -t Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• -u Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis)
• -v Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• +a.Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• +b.Hypothyreose (Myxödem)
• +c.Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• +d.Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• +e.Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• +f.Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• +g.Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• +h.Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• +i.Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• +j.Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +k.Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• +l.Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• +m.Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, psoriasiforme Dermatitis und generalisierte Dermatitis)
• +n.Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• +o.lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• +p.im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• +q.Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• +r.muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• +s.Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• +t.Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• +u.Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
• +v.Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• -Pneumonitis trat bei 103 (3,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 40 (1,4%) respektive 27 (0,9%), 9 (0,3%) und 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,1 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (7,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,1%). Pneumonitis führte bei 42 (1,4%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 62 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Pneumonitis trat bei 139 (3,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 56 (1,5%) respektive 38 (1,0%), 9 (0,2%) und 5 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 21,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (7,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,1%). Pneumonitis führte bei 60 (1,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 81 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Kolitis trat bei 51 (1,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,4%), 32 (1,1%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 15 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 43 Patienten zurück.
• +Kolitis trat bei 71 (1,9%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 15 (0,4%), 44 (1,1%) respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 18 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 61 Patienten zurück.
• -Hepatitis trat bei 19 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 12 (0,4%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 15 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 23 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 16 (0,4%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 19 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 10 (0,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 5 (0,2%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,0 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,5 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 8,9+ Monate). Nephritis führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 6 Patienten zurück.
• +Nephritis trat bei 15 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 10 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,9 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück.
• -Hypophysitis trat bei 18 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 9 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 4,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 11,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,7 Monate (Zeitspanne: 8+ Tage bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hyperthyreose trat bei 108 (3,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 26 (0,9%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 15,0+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 82 (76%) Patienten zurück.
• -Hypothyreose trat bei 251 (8,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 182 (6,2%) respektive 3 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,7+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 51 (20%) Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypophysitis trat bei 21 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 12 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 10 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 135 (3,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 32 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 15,5+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 104 (77%) Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypothyreose trat bei 345 (9,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 251 (6,6%) respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 29,9+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 81 (23%) Patienten zurück, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.
• -In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 26 (2,0%) von 1289 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab Antikörpern.
• +In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab bindenden oder neutralisierenden Antikörpern.
• -ATC-Code: L01XC18
• +ATC-Code: L01XC18
• +Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
• +
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum OS waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben OS waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS] ≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0.025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Die OS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 80% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 72% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 54% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0.025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Die OS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 80% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 72% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 54% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• +Klassisches Hodgkin Lymphom
• +Keynote-087 und Keynote-013: Offene Studien bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL)
• +In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1 Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GVHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
• +Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab; und 36% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• +Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (7% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 87% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 39%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 42% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Keynote-087 war ORR (Objektive Ansprechrate) und wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review gemäss den revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte in Keynote-087 waren CRR (komplette Remissionsrate), Ansprechdauer, PFS und OS. Das Ansprechen wurde anhand von PET CT Scans unter Verwendung der revidierten Lymphoma Kriterien beurteilt, wobei das erste post-Baseline Assessment nach 12 Wochen eingeplant wurde.
• +In Keynote-087 erreichten 69% (95% KI: 62,3; 75,2) der 210 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 22% (95% KI: 16,9; 28,6) eine komplette Remission und 47% (95% KI: 39,8; 53,7) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (95% KI: 8,7; 11,1; Bereich: 0,0+; 11,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 8,8) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten (Bereich: 1,0; 15,0).
• +Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 72% und bei 9 Monaten 62%. Die OS-Rate bei 6 Monaten betrug 99,5% und bei 12 Monaten 97,6%.
• +In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 26,1+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2.8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,7 Monaten (Bereich: 7,0; 33,5).
• +Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 66% und bei 12 Monaten 48%. Die OS-Rate betrug 100% bei 6 Monaten und 87,1% bei 12 Monaten.
• +Urothelkarzinom
• +Keynote-045: Kontrollierte Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-045, einer multizentrischen, randomisierten (1:1), aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie untersucht. Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, aus.
• +Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), or Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
• +Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab lag bei 10,3 Monaten.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 43,9% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30,7% in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie. Von diesen hatten 7% unter Pembrolizumab und 3,3% unter Chemotherapie ein komplettes Ansprechen. Bei den ansprechenden Patienten wurde die mediane Ansprechdauer in der Gruppe unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich: 1,6+; 15,6+) und betrug 4,3 Monate (1,4+; 15,4+) in der Gruppe unter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 41 bzw. 14 Patienten in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7 bzw. 3 Patienten in der Gruppe unter Chemotherapie bei 6 bzw. 12 Monaten ein andauerndes Ansprechen.
• +Anwendung von Keytruda bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
• +Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
• +
• -Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7,5 l; CV: 21%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• +Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 7,5 l; CV: 21%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• -Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~26 Tagen (CV: 39%).
• +Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~ 0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~ 26 Tagen (CV: 39%).
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• -April 2017.
• -S-CCDS-MK3475-IV-012017/MK3475-CHE-2017-014864
• +September 2017.
• +S-CCDS-MK3475-IV-072017/MK3475-CHE-2017-015994