• -Jede 1 ml-Ampulle enthält: 20 mg Coffein-Citronensäure-Gemisch (1:1) (Coffeincitrat), entsprechend 10 mg Coffein.
• +Jede 1 ml-Ampulle enthält: 20 mg Coffein-Citronensäure-Gemisch (1:1) (Coffeincitrat), entsprechend 10 mg Coffein.
• -Das empfohlene Dosierregime für bis dahin unbehandelte Kinder sieht eine Initialdosis von 20 mg Coffeincitrat pro kg Körpergewicht vor, angewendet als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder einer sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung. Nach einem Intervall von 24 Stunden können dann Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten alle 24 Stunden gegeben werden. Alternativ können Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht oral gegeben werden, zum Beispiel über eine nasogastrale Sonde alle 24 Stunden.
• +Das empfohlene Dosierregime für bis dahin unbehandelte Kinder sieht eine Initialdosis von 20 mg Coffeincitrat pro kg Körpergewicht vor, angewendet als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder einer sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung. Nach einem Intervall von 24 Stunden können dann Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten alle 24 Stunden gegeben werden. Alternativ können Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht oral gegeben werden, zum Beispiel über eine nasogastrale Sonde alle 24 Stunden.
• -Die Dosis für die Coffeinbase entspricht der Hälfte der Dosis für Coffeincitrat (20 mg Coffeincitrat entsprechen 10 mg Coffeinbase).
• - Coffeincitratdosis (Volumen) Coffeincitratdosis (mg/kg Körpergewicht) Art der Anwendung Häufigkeit der Anwendung
• -Initialdosis 1,0 ml/kg Körpergewicht 20 mg/kg Körpergewicht Intravenöse Infusion (über 30 Minuten) Einmal
• -Erhaltungs-dosis* 0,25 ml/kg Körpergewicht 5 mg/kg Körpergewicht Intravenöse Infusion (über 10 Minuten) oder zum Einnehmen Alle 24 Stunden*
• +Die Dosis für die Coffeinbase entspricht der Hälfte der Dosis für Coffeincitrat (20 mg Coffeincitrat entsprechen 10 mg Coffeinbase).
• + Coffeincitratdosis Coffeincitratdosis Art der Anwendung Häufigkeit der
• + (Volumen) (mg/kg Körpergewicht Anwendung
• + )
• +Initialdosis 1,0 ml/kg Körpergewi 20 mg/kg Körpergewic Intravenöse Infusion Einmal
• + cht ht (über 30 Minuten)
• +Erhaltungs-dosis* 0,25 ml/kg Körpergew 5 mg/kg Körpergewich Intravenöse Infusion Alle 24 Stunden*
• + icht t (über 10 Minuten)
• + oder zum Einnehmen
• + 
• -Höhere Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht könnten für den Fall eines unzureichenden Ansprechens in Betracht gezogen werden, wobei an das Potential für eine Coffein-Akkumulation aufgrund der langen Halbwertszeit bei Frühgeborenen und die im Verhältnis zum postmenstruellen Alter fortschreitend zunehmende Fähigkeit zur Metabolisierung von Coffein zu denken ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Sofern dies klinisch angezeigt ist, sollten die Coffeinspiegel im Plasma kontrolliert werden. Die Diagnose einer Frühgeborenenapnoe muss möglicherweise überdacht werden, wenn die Patienten nicht hinreichend auf eine zweite Initialdosis oder Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag ansprechen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Höhere Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht könnten für den Fall eines unzureichenden Ansprechens in Betracht gezogen werden, wobei an das Potential für eine Coffein-Akkumulation aufgrund der langen Halbwertszeit bei Frühgeborenen und die im Verhältnis zum postmenstruellen Alter fortschreitend zunehmende Fähigkeit zur Metabolisierung von Coffein zu denken ist (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Sofern dies klinisch angezeigt ist, sollten die Coffeinspiegel im Plasma kontrolliert werden. Die Diagnose einer Frühgeborenenapnoe muss möglicherweise überdacht werden, wenn die Patienten nicht hinreichend auf eine zweite Initialdosis oder Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag ansprechen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Sehr unreife Frühgeborene (<28 Schwangerschaftswochen und/oder Körpergewicht <1000 g), insbesondere wenn diese parenteral ernährt werden
• -·Kinder mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkung (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• -·Kinder mit Krampfanfällen
• -·Kinder mit einer bekannten und klinisch relevanten kardialen Erkrankung
• -·Kinder, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntermassen in den Coffein-Stoffwechsel eingreifen (siehe Abschnitt «Interaktionen»)
• -·Kinder, deren Mütter während der Stillzeit Coffein zu sich nehmen.
• +-Sehr unreife Frühgeborene (<28 Schwangerschaftswochen und/oder Körpergewicht <1000 g), insbesondere wenn diese parenteral ernährt werden
• +-Kinder mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkung (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
• +-Kinder mit Krampfanfällen
• +-Kinder mit einer bekannten und klinisch relevanten kardialen Erkrankung
• +-Kinder, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntermassen in den Coffein-Stoffwechsel eingreifen (siehe Abschnitt "Interaktionen" )
• +-Kinder, deren Mütter während der Stillzeit Coffein zu sich nehmen.
• -·Kindern, deren Mütter vor der Entbindung grosse Mengen Coffein zu sich genommen haben (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Kindern, die zuvor mit Theophyllin behandelt worden sind, da dieses zu Coffein metabolisiert wird.
• -Coffein hat eine verlängerte Halbwertszeit bei Frühgeborenen und kann potentiell akkumulieren, so dass bei Kindern, die über längere Zeit behandelt werden, eine Überwachung erforderlich werden kann (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +-Kindern, deren Mütter vor der Entbindung grosse Mengen Coffein zu sich genommen haben (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Kindern, die zuvor mit Theophyllin behandelt worden sind, da dieses zu Coffein metabolisiert wird.
• +Coffein hat eine verlängerte Halbwertszeit bei Frühgeborenen und kann potentiell akkumulieren, so dass bei Kindern, die über längere Zeit behandelt werden, eine Überwachung erforderlich werden kann (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung vor. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung besteht ein erhöhtes Potential für eine Akkumulation. Dies erfordert eine Reduktion der täglichen Erhaltungs-dosis von Coffeincitrat und die Dosierung sollte an den Coffeinkonzentrationen im Plasma ausgerichtet werden.
• -Bei sehr unreifen Frühgeborenen hängt die Clearance von Coffein nicht von der Leberfunktion ab. Die Coffeinverstoffwechselung in der Leber entwickelt sich progressiv in den Wochen nach der Geburt. Bei älteren Kindern kann eine Lebererkrankung die Überwachung der Coffeinplasmaspiegel und Dosisanpassungen erforderlich machen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung vor. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung besteht ein erhöhtes Potential für eine Akkumulation. Dies erfordert eine Reduktion der täglichen Erhaltungs-dosis von Coffeincitrat und die Dosierung sollte an den Coffeinkonzentrationen im Plasma ausgerichtet werden.
• +Bei sehr unreifen Frühgeborenen hängt die Clearance von Coffein nicht von der Leberfunktion ab. Die Coffeinverstoffwechselung in der Leber entwickelt sich progressiv in den Wochen nach der Geburt. Bei älteren Kindern kann eine Lebererkrankung die Überwachung der Coffeinplasmaspiegel und Dosisanpassungen erforderlich machen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei intravenöser Anwendung sollte Coffeincitrat über eine kontrollierte intravenöse Infusion gegeben werden, die nur unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung vorgenommen werden sollte. Coffeincitrat kann entweder unverdünnt angewendet werden oder in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg/ml (5%), Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder Calciumgluconat 100 mg/ml (10%) unmittelbar nach Entnahme aus der Ampulle verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• +Bei intravenöser Anwendung sollte Coffeincitrat über eine kontrollierte intravenöse Infusion gegeben werden, die nur unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung vorgenommen werden sollte. Coffeincitrat kann entweder unverdünnt angewendet werden oder in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg/ml (5%), Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder Calciumgluconat 100 mg/ml (10%) unmittelbar nach Entnahme aus der Ampulle verdünnt werden (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" ).
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter vor der Entbindung grosse Mengen Coffein zu sich genommen haben, sollten die Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat bestimmt werden, da Coffein problemlos die Plazenta passiert und in den fetalen Blutkreislauf gelangt (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Lebensmittel und Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»), da Coffein in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Neugeborenen, deren Mütter vor der Entbindung grosse Mengen Coffein zu sich genommen haben, sollten die Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat bestimmt werden, da Coffein problemlos die Plazenta passiert und in den fetalen Blutkreislauf gelangt (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Lebensmittel und Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen (siehe Abschnitt "Schwangerschaft/Stillzeit" ), da Coffein in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Coffeincitrat darf bei Frühgeborenen mit einer Nieren- oder Leberfunktions-störung nur mit Vorsicht angewendet werden. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung. (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Um eine Toxizität in dieser Patientengruppe zu vermeiden, sollten Dosisanpassungen je nach Coffeinplasmakonzentrationen vorgenommen werden.
• +Coffeincitrat darf bei Frühgeborenen mit einer Nieren- oder Leberfunktions-störung nur mit Vorsicht angewendet werden. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung. (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ). Um eine Toxizität in dieser Patientengruppe zu vermeiden, sollten Dosisanpassungen je nach Coffeinplasmakonzentrationen vorgenommen werden.
• -Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vor. Jedoch konnte kein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Coffein oder einem sonstigen Methylxanthin und einer nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt werden. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vor. Jedoch konnte kein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Coffein oder einem sonstigen Methylxanthin und einer nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt werden. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Da eine bakterielle Überwucherung im Darm mit der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis assoziiert ist, kann die gleichzeitige Gabe von Coffeincitrat mit Arzneimitteln, die die Magensäuresekretion unterdrücken (Antihistamin H2-Rezeptorenblocker oder Protonenpumpenhemmer) theoretisch das Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis erhöhen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Da eine bakterielle Überwucherung im Darm mit der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis assoziiert ist, kann die gleichzeitige Gabe von Coffeincitrat mit Arzneimitteln, die die Magensäuresekretion unterdrücken (Antihistamin H2-Rezeptorenblocker oder Protonenpumpenhemmer) theoretisch das Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis erhöhen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein in hohen Dosen embryotoxisch und teratogen ist. Diese Wirkungen sind nicht relevant im Hinblick auf die kurzfristige Gabe in der Patientengruppe der Frühgeborenen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein in hohen Dosen embryotoxisch und teratogen ist. Diese Wirkungen sind nicht relevant im Hinblick auf die kurzfristige Gabe in der Patientengruppe der Frühgeborenen (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Coffein geht in die Muttermilch über und gelangt so in den fetalen Kreislauf (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Coffein geht in die Muttermilch über und gelangt so in den fetalen Kreislauf (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -In einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie zu Coffeincitrat bei 85 Frühgeborenen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») wurde eine nekrotisierende Enterokolitis in der verblindeten Phase der Studie bei zwei mit Verum behandelten Kindern und bei einem mit Plazebo behandelten Kind festgestellt, und in der offenen Phase der Studie bei drei mit Coffein behandelten Kindern. Drei der Kinder, die während der Studie eine nekrotisierende Enterokolitis entwickelten, starben. Eine gross angelegte Multizenterstudie (n=2006), die die langfristige Entwicklung von mit Coffeincitrat behandelten Frühgeborenen untersuchte (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), zeigte keine erhöhte Häufigkeit für das Auftreten einer nekrotisierenden Enterokolitis in der Coffein-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten Kinder sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie zu Coffeincitrat bei 85 Frühgeborenen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurde eine nekrotisierende Enterokolitis in der verblindeten Phase der Studie bei zwei mit Verum behandelten Kindern und bei einem mit Plazebo behandelten Kind festgestellt, und in der offenen Phase der Studie bei drei mit Coffein behandelten Kindern. Drei der Kinder, die während der Studie eine nekrotisierende Enterokolitis entwickelten, starben. Eine gross angelegte Multizenterstudie (n=2006), die die langfristige Entwicklung von mit Coffeincitrat behandelten Frühgeborenen untersuchte (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ), zeigte keine erhöhte Häufigkeit für das Auftreten einer nekrotisierenden Enterokolitis in der Coffein-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten Kinder sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die klinische Wirksamkeit von Coffeincitrat wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie bewertet, in der Coffeincitrat mit Plazebo bei 85 Frühgeborenen (Gestationsalter 28 bis <33 Wochen) mit Frühgeborenenapnoe verglichen wurde. Die Kinder erhielten als Initialdosis 20 mg/kg Coffeincitrat intravenös. Daran anschliessend wurde eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Coffeincitrat entweder intravenös oder oral (über eine Ernährungssonde) über bis zu 10-12 Tagen gegeben. Das Prüfprotokoll erlaubte es, Kinder mit einer offenen Coffeincitratbehandlung zu «retten» wenn deren Apnoe unbeherrschbar blieb. In diesem Fall erhielten die Kinder eine zweite Initialdosis von 20 mg/kg Coffeincitrat nach der Behandlung an Tag 1 und vor der Behandlung an Tag 8.
• +Die klinische Wirksamkeit von Coffeincitrat wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie bewertet, in der Coffeincitrat mit Plazebo bei 85 Frühgeborenen (Gestationsalter 28 bis <33 Wochen) mit Frühgeborenenapnoe verglichen wurde. Die Kinder erhielten als Initialdosis 20 mg/kg Coffeincitrat intravenös. Daran anschliessend wurde eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Coffeincitrat entweder intravenös oder oral (über eine Ernährungssonde) über bis zu 10-12 Tagen gegeben. Das Prüfprotokoll erlaubte es, Kinder mit einer offenen Coffeincitratbehandlung zu "retten" wenn deren Apnoe unbeherrschbar blieb. In diesem Fall erhielten die Kinder eine zweite Initialdosis von 20 mg/kg Coffeincitrat nach der Behandlung an Tag 1 und vor der Behandlung an Tag 8.
• -Untergruppen Odds Ratio (95% KI)
• -Keine Unterstützung 1,32 (0,81 bis 2,14)
• -Nicht-invasive Atemunterstützung 0,73 (0,52 bis 1,03)
• -Endotracheale Intubation 0,73 (0,57 bis 0,94)
• +Untergruppen Odds Ratio (95% KI)
• +Keine Unterstützung 1,32 (0,81 bis 2,14)
• +Nicht-invasive Atemunterstützung 0,73 (0,52 bis 1,03)
• +Endotracheale Intubation 0,73 (0,57 bis 0,94)
• + 
• +
• -Der Wirkungseintritt von Coffein aus Coffeincitrat erfolgt innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn. Nach oraler Gabe von 10 mg Coffeinbase/kg Körpergewicht bei Frühgeborenen liegt die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Coffein im Bereich von 6 bis 10 mg/l und die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) im Bereich von 30 min bis 2 h. Der Resorptionsgrad wird durch Muttermilchersatz nicht beeinflusst, aber die tmax kann verlängert sein.
• +Der Wirkungseintritt von Coffein aus Coffeincitrat erfolgt innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn. Nach oraler Gabe von 10 mg Coffeinbase/kg Körpergewicht bei Frühgeborenen liegt die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Coffein im Bereich von 6 bis 10 mg/l und die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) im Bereich von 30 min bis 2 h. Der Resorptionsgrad wird durch Muttermilchersatz nicht beeinflusst, aber die tmax kann verlängert sein.
• -Bei Vorliegen einer signifikanten Nierenfunktionseinschränkung ist in Anbetracht des erhöhten Potentials für eine Akkumulation eine Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Coffein erforderlich und die Dosierung sollte sich nach den im Blut gemessenen Coffeinkonzentrationen richten. Bei Frühgeborenen mit cholestatischer Hepatitis wurde eine verlängerte Coffeineliminationshalbwertzeit mit einem Anstieg der Plasmaspiegel über den normalen Varianzbereich hinaus gefunden, was ein besonders vorsichtiges Vorgehen im Hinblick auf die Dosierung bei diesen Patienten nahelegt (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Vorliegen einer signifikanten Nierenfunktionseinschränkung ist in Anbetracht des erhöhten Potentials für eine Akkumulation eine Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Coffein erforderlich und die Dosierung sollte sich nach den im Blut gemessenen Coffeinkonzentrationen richten. Bei Frühgeborenen mit cholestatischer Hepatitis wurde eine verlängerte Coffeineliminationshalbwertzeit mit einem Anstieg der Plasmaspiegel über den normalen Varianzbereich hinaus gefunden, was ein besonders vorsichtiges Vorgehen im Hinblick auf die Dosierung bei diesen Patienten nahelegt (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig über dieselbe intravenöse Infusionsleitung angewendet werden.
• +Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig über dieselbe intravenöse Infusionsleitung angewendet werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden. Nach Anbruch der Ampulle ist das Arzneimittel unverzüglich zu verwenden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichnetem Datum verwendet werden. Nach Anbruch der Ampulle ist das Arzneimittel unverzüglich zu verwenden.
• -Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht über 30 °C lagern.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• +Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht über 30 °C lagern.
• +Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt "Haltbarkeit" .
• -Peyona 20 mg/ml Amp. 10× 1 ml (B)
• +Peyona 20 mg/ml Amp. 10× 1 ml (B)