• -Wirkstoff: Stickstoffmonoxid (NO) 800 ppm V/V
• +Wirkstoff:Stickstoffmonoxid (NO) 800 ppm V/V
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• -Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung und Überwachung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden (vgl. «Art der Anwendung»). Stickstoffmonoxid Messer darf nur auf Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden.
• -Stickstoffmonoxid Messer sollte bei beatmeten Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäss >24 Stunden künstlich beatmet werden müssen. Stickstoffmonoxid Messer darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehören auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-«recruitement» (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung sowie der positive endexpiratorische Druck).
• +Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung und Überwachung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden (vgl. "Art der Anwendung" ). Stickstoffmonoxid Messer darf nur auf Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden.
• +Stickstoffmonoxid Messer sollte bei beatmeten Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäss >24 Stunden künstlich beatmet werden müssen. Stickstoffmonoxid Messer darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehören auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen- "recruitement" (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung sowie der positive endexpiratorische Druck).
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• -Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden, oder bis die zugrundeliegende Sauerstoffdesaturierung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der Stickstoffmonoxid Messer-Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert; typischerweise liegt sie aber unter 4 Tagen, sollte aber 14 Tage nie überschreiten. Bei ausbleibendem Ansprechen auf Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
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• +Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden, oder bis die zugrundeliegende Sauerstoffdesaturierung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der Stickstoffmonoxid Messer-Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert; typischerweise liegt sie aber unter 4 Tagen, sollte aber 14 Tage nie überschreiten. Bei ausbleibendem Ansprechen auf Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
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• -Der Versuch einer Entwöhnung von Stickstoffmonoxid Messer sollte gemacht werden, wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich verringert ist, oder aber nach 96 Therapiestunden. Nach einer Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid wird die Dosis für 30 bis 60 Minuten auf 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von Stickstoffmonoxid Messer in einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 0,1 erhöht, die Zugabe von Stickstoffmonoxid Messer abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwacht. Sinkt die Oxygenierung um >0,2, wird die Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer in einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen; ein erneuter Abbruch der Stickstoffmonoxid Messer-Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von Stickstoffmonoxid Messer entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.
• +Der Versuch einer Entwöhnung von Stickstoffmonoxid Messer sollte gemacht werden, wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich verringert ist, oder aber nach 96 Therapiestunden. Nach einer Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid wird die Dosis für 30 bis 60 Minuten auf 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von Stickstoffmonoxid Messer in einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 0,1 erhöht, die Zugabe von Stickstoffmonoxid Messer abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwacht. Sinkt die Oxygenierung um >0,2, wird die Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer in einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen; ein erneuter Abbruch der Stickstoffmonoxid Messer-Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von Stickstoffmonoxid Messer entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.
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• -Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxidexposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in der Schweiz bei 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m³), das entsprechende Limit für NO2 liegt bei 3 ppm (6 mg/m³).
• +Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxidexposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in der Schweiz bei 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m³), das entsprechende Limit für NO2 liegt bei 3 ppm (6 mg/m³).
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• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobin-Konzentration gleichzeitig verabreicht werden (vgl. «Interaktionen»).
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• +Es besteht ein erhöhtes Risiko für Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobin-Konzentration gleichzeitig verabreicht werden (vgl. "Interaktionen" ).
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• -Ein grosser Anteil des Stickstoffmonoxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut muss überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Überwachung der Methämoglobinbildung»).
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• +Ein grosser Anteil des Stickstoffmonoxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut muss überwacht werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung: Überwachung der Methämoglobinbildung" ).
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• -Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von hypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann daher auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stickstoffmonoxid-Donoren, einschliesslich Nitroprussidnatrium und Nitroglyzerin, können möglicherweise, zusammen mit Stickstoffmonoxid Messer, das Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie verstärken.
• +Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von hypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann daher auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stickstoffmonoxid-Donoren, einschliesslichNitroprussidnatrium und Nitroglyzerin, können möglicherweise, zusammen mit Stickstoffmonoxid Messer, das Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie verstärken.
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• -In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, die toxische Wirkungen auf das Bronchialepithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist Stickstoffdioxid (NO2); während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte in einem Stickstoffmonoxiddosierungsbereich <20 ppm die NO2-Konzentration weniger als 0,5 ppm betragen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxiddosis umgehend reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Überwachung der Stickstoffdioxidbildung»).
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• +In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, die toxische Wirkungen auf das Bronchialepithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist Stickstoffdioxid (NO2); während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte in einem Stickstoffmonoxiddosierungsbereich <20 ppm die NO2-Konzentration weniger als 0,5 ppm betragen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxiddosis umgehend reduziert werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung: Überwachung der Stickstoffdioxidbildung" ).
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• -In einer klinischen Studie (NINOS) waren die Behandlungsgruppen vergleichbar hinsichtlich der Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen Stufe IV, periventrikulärer Leukomalazie, Hirninfarkten, antikonvulsive Therapie erfordernden epileptischen Anfällen sowie pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen.
• +In einer klinischen Studie (NINOS) waren die Behandlungsgruppen vergleichbar hinsichtlich der Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen Stufe IV, periventrikulärerLeukomalazie, Hirninfarkten, antikonvulsive Therapie erfordernden epileptischen Anfällen sowie pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen.
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• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (41% in der Stickstoffmonoxid Gruppe, resp. 46% in der Placebo Gruppe)a Methämo-globinämiea
• -Herzerkrankungen Bradykardieb (nach abruptem Absetzen der Therapie)
• -Gefässerkrankungen Hypotoniea,b,d
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Atelektasena Hypoxieb,d, Dyspnoec, Engegefühl in der Brustc, Trockener Halsc
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzenc, Schwindelc
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• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Thrombozytopenie Methämo-globinämiea
• +Blutes und des (41% in der Sticksto
• +Lymphsystems ffmonoxid Gruppe,
• + resp. 46% in der
• + Placebo Gruppe)a
• +Herzerkrankungen Bradykardieb (nach
• + abruptem Absetzen
• + der Therapie)
• +Gefässerkrankungen Hypotoniea,b,d
• +Erkrankungen der Atelektasena Hypoxieb,d, Dyspnoec
• +Atemwege, des , Engegefühl in der
• +Brustraums und Brustc, Trockener
• +Mediastinums Halsc
• +Erkrankungen des Kopfschmerzenc,
• +Nervensystems Schwindelc
• -d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssystems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.
• +d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing SafetySurveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssystems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.
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• -Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es relaxiert die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin 3’,5’-Monophosphat; letzteres führt dann zur Vasodilatation. Bei Inhalation bewirkt Stickstoffmonoxid eine selektive pulmonale Vasodilatation.
• +Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es relaxiert die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationenvon zyklischem Guanosin 3’,5’-Monophosphat; letzteres führt dann zur Vasodilatation. Bei Inhalation bewirkt Stickstoffmonoxid eine selektive pulmonale Vasodilatation.
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• -In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborene (≤4 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf Stickstoffmonoxid (n= 97) oder auf Stickstoffgas (Placebo; n= 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die Dosis innerhalb von 4–24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31% vs. 57%; p <0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p <0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst.
• +In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborene (≤4 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf Stickstoffmonoxid (n= 97) oder auf Stickstoffgas (Placebo; n= 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die Dosis innerhalb von 4–24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31% vs. 57%; p <0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p <0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst.
• -Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid schon bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Wirkungen auf die Lunge hat.
• +Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid schon bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Wirkungen auf die Lunge hat.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -– wenn der Druck weniger als 20 bar beträgt, darf das Druckbehältnis nicht verwendet werden
• +–  wenn der Druck weniger als 20 bar beträgt, darf das Druckbehältnis nicht verwendet werden
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