• -Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit Zelboraf fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten.
• +Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, und welche sich nach kurzzeitiger Unterbrechung der Cotellic-Behandlung nicht verbessern, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit Zelboraf fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten.
• -Bei allen Patienten, bei denen die Behandlung mit verringerter Cotellic-Dosis fortgesetzt wird, sollte nach etwa 2 Wochen, 4 Wochen, 10 Wochen und 16 Wochen und danach je nach klinischer Indikation der LVEF-Wert kontrolliert werden.
• -Grad 4: Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic. Auch die Anwendung von Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu unterbrechen. Wenn die Veränderungen der Leberwerte bis auf Grad ≤1 zurückgehen, sollte die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis und mit Zelboraf in einer klinisch angemessenen Dosis wieder aufgenommen werden; bitte beachten Sie die Fachinformation zu Zelboraf.
• +Grad 4: Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic. Auch die Anwendung von Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu unterbrechen. Wenn die Veränderungen der Leberwerte innerhalb von 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen, sollte die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis und mit Zelboraf in einer klinisch angemessenen Dosis wieder aufgenommen werden; bitte beachten Sie die Fachinformation zu Zelboraf.
• +QT-Verlängerung
• +Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosisanpassungen von Vemurafenib die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib nicht erforderlich.
• +
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurde eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn festgestellt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten von Ereignissen betrug 4 Monate (Bereich: 1 bis 7 Monate).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurde eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn festgestellt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten von Ereignissen betrug 4 Monate (Bereich: 1 bis 13 Monate).
• +Bei allen Patienten, bei denen die Behandlung mit verringerter Cotellic-Dosis fortgesetzt wird, sollte nach etwa 2 Wochen, 4 Wochen, 10 Wochen und 16 Wochen und danach je nach klinischer Indikation der LVEF-Wert kontrolliert werden.
• +
• -Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Zelboraf sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Zelboraf behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosismodifikationen»).
• +Grad 3 Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Zelboraf sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Zelboraf behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosismodifikationen»).
• +Diarrhö
• +Fälle von Grad ≥3 und schwerwiegender Diarrhö wurden bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, berichtet. Diarrhö sollte mit Antidiarrhoika und unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Bei Diarrhö Grad ≥3, die trotz unterstützenden Massnahmen auftritt, sollte die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib unterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 vorliegt. Wenn eine Diarrhö Grad ≥3 wieder auftritt, sollte die Dosis von Cotellic und Vemurafenib reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +QT-Verlängerung
• +Wenn sich die QTc-Zeit während der Behandlung auf über 500 ms verlängert, ist die Fachinformation für Vemurafenib (Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu beachten.
• +
• -Cobimetinib wird von CYP3A umgesetzt, und der AUC-Wert von Cobimetinib erhöht sich bei gesunden Probanden in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) um etwa das 7-Fache. Da Cobimetinib ein empfindliches Substrat von CYP3A ist, ist es wahrscheinlich, dass sich die Cobimetinib-Exposition in Gegenwart von CYP3A-Induktoren deutlich verringert. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren wird daher nicht empfohlen. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren verabreicht wird, ist Vorsicht geboten.
• +Cobimetinib wird von CYP3A umgesetzt, und der AUC-Wert von Cobimetinib erhöht sich bei gesunden Probanden in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) um etwa das 7-Fache. Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und einem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Da Cobimetinib ein empfindliches Substrat von CYP3A ist, ist es wahrscheinlich, dass sich die Cobimetinib-Exposition in Gegenwart von CYP3A-Induktoren verringert. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren wird daher nicht empfohlen. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren verabreicht wird, ist Vorsicht geboten.
• +Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse wurde nicht untersucht.
• +Cobimetinib ist kein OAT1-, OAT3- oder OCT2-Inhibitor. Es ist unwahrscheinlich, dass Cobimetinib die Leberaufnahme oder die Ausscheidung über die Niere von Arzneimitteln, welche Substrate dieser Transporter sind, beeinflusst.
• +
• -Bei einigen Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurden in klinischen Studien Sehstörungen berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Seröse Retinopathie» und «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte angeraten werden, Vorsicht walten zu lassen, wenn sie ein Fahrzeug fahren oder Maschinen bedienen und ihre Sehfähigkeit beeinträchtigt ist.
• +Bei einigen Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurden in klinischen Studien Sehstörungen berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Seröse Retinopathie» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit vorliegt, sollte mit dem Patienten abgeklärt werden, ob das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen angeraten ist.
• -Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf wurde bei 254 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in der Studie GO28141 untersucht.
• -Die mediane Dauer bis zum Eintreten erster unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 0,5 Monate, verglichen mit 0,8 Monaten in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• +Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf wurde bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in der Studie GO28141 untersucht.
• +Die mediane Dauer bis zum Eintreten erster unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 0,6 Monate, verglichen mit 0,8 Monaten in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• -Die nachstehende Tabelle fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen (ADR) zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Zelboraf in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 3. Unerwünschte Reaktionen jeden Gradesa
• +Die nachstehende Auflistung fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen (ADR) zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Zelboraf in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Unerwünschte Reaktionen jeden Gradesa
• -Sehr häufig: Creatin-Phosphokinase (CPK) im Blut erhöht (65%).
• +Sehr häufig: Creatin-Phosphokinase (CPK) im Blut erhöht (70%), Anämie (13%).
• -Sehr häufig: Chorioretinopathie (12%).
• -Häufig: Verschwommensehen, Netzhautablösung, Visusbeeinträchtigung.
• +Sehr häufig: Chorioretinopathie (13%), Verschwommensehen (10%).
• +Häufig: Netzhautablösung, Visusbeeinträchtigung.
• -Sehr häufig: Bluthochdruck (14%), Blutungenb (10%).
• +Sehr häufig: Bluthochdruck (15%), Blutungenb (10%).
• -Sehr häufig: Diarrhö (57%), Übelkeit (39%), Erbrechen (21%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (60%), Übelkeit (41%), Erbrechen (24%).
• -Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (60%), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (66%), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (69%), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69%), Bilirubin im Blut erhöht (33%).
• +Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62%), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67%), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71%), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69%), Bilirubin im Blut erhöht (34%).
• -Sehr häufig: Photosensibilitätc (41%), Exanthem (39%), makulopapulöses Exanthem (15%), akneiforme Dermatitis (13%), Hyperkeratose (10%).
• +Sehr häufig: Photosensibilitätc (47%), Exanthem (40%), makulopapulöses Exanthem (15%), akneiforme Dermatitis (14%), Hyperkeratose (10%).
• -Sehr häufig: Pyrexie (26%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (28%), Schüttelfrost (10%).
• -In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 10% vs. 6%). In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1% vs. 0%), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (3% vs. 1%), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2% vs. 1%) und Hämaturie (2% vs. 1%) auf.
• -Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (9% der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Zelboraf im Vergleich zu 5% der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Zelboraf). Ereignisse vom Grad 3-5 traten bei 1% bzw. 0,4% der Patienten auf.
• -Die mediane Dauer bis zum ersten Eintreten betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 2,8 Monate (Bereich 0,0 bis 12,7 Monate).
• +In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13% vs. 7%). In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1% vs. 0%), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4% vs. 2%), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2% vs. 1%) und Hämaturie (3% vs. 1%) auf.
• +Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12% der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Zelboraf im Vergleich zu 7% der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Zelboraf). Ereignisse vom Grad 3-5 traten in jedem Arm bei 1% der Patienten auf.
• -In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (41% vs. 31%). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 3% der Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0% in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• +In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (47% vs. 36%). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4% der Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0% in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• -Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 3% vs. 11%). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 1% vs. 8%). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Zelboraf (alle Grade: 10% vs. 29%).
• +Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 3% vs. 13%). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 2% vs. 9%). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Zelboraf (alle Grade: 11% vs. 31%).
• -ATC-Code: L01XE..
• +ATC-Code: L01XE38
• -In präklinischen Studien führt die Behandlung von MAPK-dysregulierten Krebszellen und Tumoren mit Cotellic zur Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2, den einzigen bekannten Substraten von MEK1/2. Die Funktionsvermittlung über den MAPK-Signalweg ist von der Aktivität von ERK1/2 abhängig, da diese Proteintargets im Zytoplasma und Kern phosphorylieren, die Zellzyklusprogression, Zellproliferation, Zellüberleben und Zellmigration induzieren. Cotellic wirkt daher der über den MAPK-Signalweg induzierten pro-mitogenen und onkogenen Aktivität durch Hemmung des MEK1/2-Signalisierungsknotens entgegen.
• +In präklinischen Studien führt die Behandlung von MAPKdysregulierten Krebszellen und Tumoren mit Cotellic zur Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2, den einzigen bekannten Substraten von MEK1/2. Die Funktionsvermittlung über den MAPK-Signalweg ist von der Aktivität von ERK1/2 abhängig, da diese Proteintargets im Zytoplasma und Kern phosphorylieren, die Zellzyklusprogression, Zellproliferation, Zellüberleben und Zellmigration induzieren. Cotellic wirkt daher der über den MAPK-Signalweg induzierten pro-mitogenen und onkogenen Aktivität durch Hemmung des MEK1/2-Signalisierungsknotens entgegen.
• -Der primäre Endpunkt war das vom Studienarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), und Rate des objektiven Ansprechens (Overall Response Rate, ORR)
• -·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Zelboraf. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,46, 13,37) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,55, 7,49) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
• +Der primäre Endpunkt war das vom Studienarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Rate des objektiven Ansprechens (Overall Response Rate, ORR), Ansprechdauer.
• +·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Zelboraf. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,55, 7,49) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
• -In diese Studie wurden 129 Patienten aufgenommen. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Zelboraf-Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des gesamten Patientenkollektivs (n=129) hatten 85 Patienten (66%) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.
• -Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n=63) betrug die objektive Ansprechrate 87%, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 10% der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12,5 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,7 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 12,7 Monaten.
• -Unter den Patienten mit Progression unter Zelboraf (n=66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,7 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Zelboraf betrug 2,8 Monate.
• +In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Zelboraf behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Zelboraf-Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n= 63) hatten 20 Patienten (32%) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.
• +Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n= 63) betrug die objektive Ansprechrate 87%, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 10% der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12,5 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,7 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 12,7 Monaten.
• +Unter den Patienten mit Progression unter Zelboraf (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,7 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Zelboraf betrug 2,8 Monate.
• -Cobimetinib hat im Dosisbereich von 10 mg bis 100 mg eine lineare Pharmakokinetik.
• +Cobimetinib hat im Dosisbereich von ~3.5 mg bis 100 mg eine lineare Pharmakokinetik.
• -Cobimetinib scheint hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 umgesetzt zu werden. Darüber hinaus wurden im Plasma keine oxidativen Metaboliten, deren Konzentration 10% der gesamten zirkulierenden Radioaktivität überschritt, oder humanspezifische Metaboliten festgestellt. Die verabreichte Dosis wird zu 6,6% und 1,6% unverändert in den Fäzes bzw. im Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Cobimetinib primär mit sehr geringer renaler Eliminierung metabolisiert wird.
• +Cobimetinib scheint hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 umgesetzt zu werden. Cobimetinib bleibt die im Plasma vorherrschende Form. Darüber hinaus wurden im Plasma keine oxidativen Metaboliten, deren Konzentration 10% der gesamten zirkulierenden Radioaktivität überschritt, oder humanspezifische Metaboliten festgestellt. Die verabreichte Dosis wird zu 6,6% und 1,6% unverändert in den Fäzes bzw. im Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Cobimetinib primär mit sehr geringer renaler Eliminierung metabolisiert wird.
• -In Studien zur Untersuchung der Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Hund und Ratte wurden bei Plasmakonzentrationen, die unter den klinisch wirksamen Konzentrationen lagen, degenerative Veränderungen in verschiedenen Zielorganen festgestellt, die im Allgemeinen reversibel waren. Dazu gehören Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrose und periportale hepatozelluläre Hypertrophie), Niere (kortikale tubuläre Dilatation und papilläre Nekrose), blutbildendes System (Apoptose in Knochenmark und lymphatischen Geweben), Gastrointestinaltrakt (Degeneration des Epithels/Nekrose), Haut (Nekrose, Akanthose) und Nebenniere (kortikale Degeneration) bei der Ratte. Leber und Knochenmark wurden auch bei Verumafenib als Zielorgane identifiziert, weshalb bei gleichzeitiger Verabreichung von Cobimetinib und Verumafenib verstärkte Toxizität auftreten kann. Eine Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich und wurde teilweise auch durch klinische Befunde bestätigt.
• +In Studien zur Untersuchung der Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Hund und Ratte wurden bei Plasmakonzentrationen, die unter den klinisch wirksamen Konzentrationen lagen, degenerative Veränderungen in verschiedenen Zielorganen festgestellt, die im Allgemeinen reversibel waren. Dazu gehören Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrose und periportale hepatozelluläre Hypertrophie), Niere (kortikale tubuläre Dilatation und papilläre Nekrose), blutbildendes System (Apoptose in Knochenmark), Gastrointestinaltrakt (Degeneration des Epithels/Nekrose), Haut (Nekrose, Akanthose), lymphatische Gewebe (Thymus, Milz, Lymphknoten), Nebenniere (kortikale Degeneration), Herz (Kardiomyopathie), Eierstöcke und Vagina. Leber und Knochenmark wurden auch bei Verumafenib als Zielorgane identifiziert, weshalb bei gleichzeitiger Verabreichung von Cobimetinib und Verumafenib verstärkte Toxizität auftreten kann. Eine Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich und wurde teilweise auch durch klinische Befunde bestätigt.
• -August 2015.
• +September 2016.