• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 und 1600 µg.
• -Die empfohlene Startdosis von Uptravi beträgt 200 µg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden. Die Dosis wird normalerweise in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg zweimal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, oder bis zum Erreichen der Höchstdosis von 1600 µg zweimal täglich erhöht. Es wird empfohlen, während der Dosistitration die Behandlung nicht aufgrund von zu erwartenden pharmakologischen Nebenwirkungen abzubrechen, da diese normalerweise vorübergehend sind oder symptomatisch behandelt werden können. Wenn ein Patient eine Dosis erreicht, die er nicht tolerieren kann, sollte die Dosierung auf die vorherige Dosisstufe reduziert werden.
• +Die empfohlene Startdosis von Uptravi beträgt 200 µg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden. Die Dosis wird normalerweise in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg zweimal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, oder bis zum Erreichen der Höchstdosis von 1600 µg zweimal täglich erhöht. Es wird empfohlen, während der Dosistitration die Behandlung nicht aufgrund von zu erwartenden pharmakologischen Nebenwirkungen abzubrechen, da diese normalerweise vorübergehend sind oder symptomatisch behandelt werden können. Wenn ein Patient eine Dosis erreicht, die er nicht tolerieren kann, sollte die Dosierung auf die vorherige Dosisstufe reduziert werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) ist die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten erhöht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten sollte die Startdosis 200 µg einmal täglich betragen. Die Dosis sollte in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg einmal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, erhöht werden.
• +Bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) ist die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten erhöht (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Bei diesen Patienten sollte die Startdosis 200 µg einmal täglich betragen. Die Dosis sollte in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg einmal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, erhöht werden.
• -Falls eine Dosis des Arzneimittels versehentlich ausgelassen wird, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt werden. Die ausgelassene Dosis sollte nicht nachgeholt werden, wenn es allmählich Zeit für die nächste planmässige Dosis ist (innerhalb ungefähr 6 Stunden).
• +Falls eine Dosis des Arzneimittels versehentlich ausgelassen wird, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt werden. Die ausgelassene Dosis sollte nicht nachgeholt werden, wenn es allmählich Zeit für die nächste planmässige Dosis ist (innerhalb ungefähr 6 Stunden).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Selexipag hat vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer Blutdrucksenkung führen können. Vor der Verschreibung von Uptravi sollte vom behandelnden Arzt sorgfältig überprüft werden, ob sich bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen die Therapie mit Uptravi durch vasodilatatorische Effekte nachteilig auswirken könnte (z.B. unter antihypertensiver Therapie oder bei Hypotonie in Ruhe, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Selexipag hat vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer Blutdrucksenkung führen können. Vor der Verschreibung von Uptravi sollte vom behandelnden Arzt sorgfältig überprüft werden, ob sich bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen die Therapie mit Uptravi durch vasodilatatorische Effekte nachteilig auswirken könnte (z.B. unter antihypertensiver Therapie oder bei Hypotonie in Ruhe, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion) (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: Selexipag hemmt die Thrombozytenaggregation in vitro. In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde unter Selexipag, auch bei gleichzeitiger Gabe von Selexipag und Antikoagulantien (wie Heparin oder Antikoagulantien vom Coumarin-Typ) oder Thrombozytenaggregationshemmern, kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet. In einer Studie mit gesunden Probanden verursachte Selexipag (400 µg zweimal täglich) keine Veränderung der Exposition gegenüber S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat) nach einer Einzelgabe von 20 mg Warfarin. Selexipag hatte keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf die Internationale Normalisierte Ratio. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinflusst.
• +Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: Selexipag hemmt die Thrombozytenaggregation in vitro. In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde unter Selexipag, auch bei gleichzeitiger Gabe von Selexipag und Antikoagulantien (wie Heparin oder Antikoagulantien vom Coumarin-Typ) oder Thrombozytenaggregationshemmern, kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet. In einer Studie mit gesunden Probanden verursachte Selexipag (400 µg zweimal täglich) keine Veränderung der Exposition gegenüber S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat) nach einer Einzelgabe von 20 mg Warfarin. Selexipag hatte keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf die Internationale Normalisierte Ratio. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinflusst.
• -Transporter Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir): Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von OATP (OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp, stieg die Selexipag-Exposition auf ungefähr das Doppelte an, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. Da die pharmakologischen Wirkungen grösstenteils auf dem aktiven Metaboliten basieren, ist dieser Effekt nicht klinisch relevant.
• +Transporter Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir): Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von OATP (OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp, stieg die Selexipag-Exposition auf ungefähr das Doppelte an, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. Da die pharmakologischen Wirkungen grösstenteils auf dem aktiven Metaboliten basieren, ist dieser Effekt nicht klinisch relevant.
• -Clopidogrel: Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit Clopidogrel (Initialdosis von 300 mg oder Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem mässig starken Inhibitor von CYP2C8, hatte keinen relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Selexipag (<1,5 und ~1,1-facher Anstieg nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis von Clopidogrel) und erhöhte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Uptravi ungefähr 2,2- bis 2,7-fach nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis.
• +Clopidogrel: Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit Clopidogrel (Initialdosis von 300 mg oder Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem mässig starken Inhibitor von CYP2C8, hatte keinen relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Selexipag (<1,5 und ~1,1-facher Anstieg nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis von Clopidogrel) und erhöhte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Uptravi ungefähr 2,2- bis 2,7-fach nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis.
• -Rifampicin: Unter der Gabe von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem Induktor von CYP2C8 und UGT-Enzymen, veränderte sich die Exposition gegenüber Selexipag nicht, wohingegen die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um die Hälfte vermindert war. Eine Dosisanpassung von Uptravi kann erforderlich sein.
• +Rifampicin: Unter der Gabe von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem Induktor von CYP2C8 und UGT-Enzymen, veränderte sich die Exposition gegenüber Selexipag nicht, wohingegen die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um die Hälfte vermindert war. Eine Dosisanpassung von Uptravi kann erforderlich sein.
• -Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4: Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von CYP3A4, stieg die Exposition gegenüber Selexipag auf ungefähr das Doppelte, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. In Anbetracht der 37-fach stärkeren Wirksamkeit des aktiven Metaboliten ist dieser Effekt nicht klinisch relevant. Dass ein starker Inhibitor von CYP3A4 keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten zeigt, deutet darauf hin, dass der CYP3A4-Eliminationsweg für die Elimination des aktiven Metaboliten nicht von Bedeutung ist. Daher werden durch Induktoren von CYP3A4 keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten erwartet.
• +Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4: Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von CYP3A4, stieg die Exposition gegenüber Selexipag auf ungefähr das Doppelte, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. In Anbetracht der 37-fach stärkeren Wirksamkeit des aktiven Metaboliten ist dieser Effekt nicht klinisch relevant. Dass ein starker Inhibitor von CYP3A4 keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten zeigt, deutet darauf hin, dass der CYP3A4-Eliminationsweg für die Elimination des aktiven Metaboliten nicht von Bedeutung ist. Daher werden durch Induktoren von CYP3A4 keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten erwartet.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Langzeitstudie bei 1156 Patienten mit symptomatischer PAH beurteilt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen) im Vergleich zu 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Expositionsdauer gegenüber Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.
• +Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Langzeitstudie bei 1156 Patienten mit symptomatischer PAH beurteilt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen) im Vergleich zu 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Expositionsdauer gegenüber Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.
• - Doppelblinde GRIPHON Studie in PAH
• -Systemorganklasse Selexipag N = 575 Placebo N = 577 Häufigkeitskategorie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Anämie 8% (48) 5% (31) Häufig
• -Verringerte Hämoglobinwerte** 9% (48) 5% (28) Häufig
• + Doppelblinde GRIPHONStud
• + ie in PAH
• +Systemorganklasse SelexipagN = 575 PlaceboN = 577 Häufigkeitskategorie
• +Erkrankungen des Blutes und
• +des Lymphsystems
• +Anämie 8% (48) 5% (31) Häufig
• +Verringerte Hämoglobinwerte** 9% (48) 5% (28) Häufig
• -Hyperthyreoidismus 1% (8) (0) Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit 6% (34) 3% (19) Häufig
• +Hyperthyreoidismus 1% (8) (0) Häufig
• +Stoffwechsel- und Ernährungsst
• +örungen
• +Verminderter Appetit 6% (34) 3% (19) Häufig
• -Kopfschmerzen 65% (375) 32% (182) Sehr häufig
• +Kopfschmerzen 65% (375) 32% (182) Sehr häufig
• -Flushing 12% (70) 5% (28) Sehr häufig
• -Hypotonie 5% (29) 3% (18) Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhö 42% (244) 18% (106) Sehr häufig
• -Übelkeit 33% (192) 18% (105) Sehr häufig
• -Erbrechen 18% (104) 9% (49) Sehr häufig
• -Bauchschmerzen 8% (48) 6% (33) Häufig
• -Dyspepsie 4% (25) 2% (14) Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Hautausschlag 11% (64) 8% (48) Sehr häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Kieferschmerzen 26% (148) 6% (33) Sehr häufig
• -Schmerzen in den Extremitäten 17% (97) 8% (44) Sehr häufig
• -Myalgie 16% (92) 6% (34) Sehr häufig
• -Arthralgie 11% (62) 8% (44) Sehr häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Schmerzen 3% (18) 1% (3) Häufig
• +Flushing 12% (70) 5% (28) Sehr häufig
• +Hypotonie 5% (29) 3% (18) Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointesti
• +naltrakts
• +Diarrhö 42% (244) 18% (106) Sehr häufig
• +Übelkeit 33% (192) 18% (105) Sehr häufig
• +Erbrechen 18% (104) 9% (49) Sehr häufig
• +Bauchschmerzen 8% (48) 6% (33) Häufig
• +Dyspepsie 4% (25) 2% (14) Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautzellgewebes
• +Hautausschlag 11% (64) 8% (48) Sehr häufig
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und Knochenerkran
• +kungen
• +Kieferschmerzen 26% (148) 6% (33) Sehr häufig
• +Schmerzen in den Extremitäten 17% (97) 8% (44) Sehr häufig
• +Myalgie 16% (92) 6% (34) Sehr häufig
• +Arthralgie 11% (62) 8% (44) Sehr häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungso
• +rt
• +Schmerzen 3% (18) 1% (3) Häufig
• + 
• +
• -** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/l.
• +** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/l.
• -In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH betrugen die mittleren absoluten Veränderungen des Hämoglobinwertes bei den regulären Visiten gegenüber dem Ausgangswert in der Selexipag-Gruppe −0,34 bis −0,02 g/dl im Vergleich zu −0,05 bis 0,25 g/dl in der Placebogruppe. Bei 8,6% der mit Selexipag behandelten Patienten und 5,0% der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert auf unter 10 g/dl berichtet.
• +In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH betrugen die mittleren absoluten Veränderungen des Hämoglobinwertes bei den regulären Visiten gegenüber dem Ausgangswert in der Selexipag-Gruppe −0,34 bis −0,02 g/dl im Vergleich zu −0,05 bis 0,25 g/dl in der Placebogruppe. Bei 8,6% der mit Selexipag behandelten Patienten und 5,0% der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert auf unter 10 g/dl berichtet.
• -In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde in der Selexipag-Gruppe bei den meisten Visiten eine Abnahme der medianen Thyreotropin (TSH)-Konzentration (bis zu −0,3 mU/l gegenüber einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l) beobachtet. In der Placebogruppe waren geringfügige Veränderungen der Medianwerte erkennbar. In keiner der beiden Gruppen traten Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxinwerte auf.
• +In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde in der Selexipag-Gruppe bei den meisten Visiten eine Abnahme der medianen Thyreotropin (TSH)-Konzentration (bis zu −0,3 mU/l gegenüber einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l) beobachtet. In der Placebogruppe waren geringfügige Veränderungen der Medianwerte erkennbar. In keiner der beiden Gruppen traten Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxinwerte auf.
• -Eine 2-armige, doppelblinde, placebo-kontrollierte, klinische Studie (TRITON) untersuchte die Sicherheit von Selexipag in Dreifachkombination mit Macitentan und Tadalafil bei Patienten mit Erstdiagnose PAH. Alle Studienteilnehmer starteten zunächst die Behandlung mit Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg (Dosiserhöhung auf 40 mg bei guter Verträglichkeit), bevor sie ab Tag 15 zusätzlich Selexipag (N = 119) oder Placebo (N = 120) erhielten. Die Selexipag Dosis wurde im weiteren Verlauf gemäss der aktuellen Empfehlung (siehe Dosierung/Anwendung) titriert. Die mediane Selexipag Exposition betrug 90 Wochen (Placebo 78 Wochen).
• +Eine 2-armige, doppelblinde, placebo-kontrollierte, klinische Studie (TRITON) untersuchte die Sicherheit von Selexipag in Dreifachkombination mit Macitentan und Tadalafil bei Patienten mit Erstdiagnose PAH. Alle Studienteilnehmer starteten zunächst die Behandlung mit Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg (Dosiserhöhung auf 40 mg bei guter Verträglichkeit), bevor sie ab Tag 15 zusätzlich Selexipag (N = 119) oder Placebo (N = 120) erhielten. Die Selexipag Dosis wurde im weiteren Verlauf gemäss der aktuellen Empfehlung (siehe Dosierung/Anwendung) titriert. Die mediane Selexipag Exposition betrug 90 Wochen (Placebo 78 Wochen).
• -In Tabelle 2 sind die unerwünschten Reaktionen gezeigt, die bei mindestens 10% der Patienten in der mit der Dreifachkombination behandelten Gruppe auftraten und bei Anwendung von Selexipag, Macitentan und Tadalafil ≥5% häufiger waren als bei Anwendung von Placebo, Macitentan und Tadalafil.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Reaktionen in der TRITON-Studie, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten und bei Anwendung von Uptravi + Macitentan + Tadalafil häufiger (≥5%) waren als bei Anwendung von Placebo + Macitentan + Tadalafil
• - Doppelblinde Studie TRITON/AC-065A308 bei PAH
• -Systemorganklasse Kombinationstherapie mit Uptravi + Macitentan + Tadalafil N = 119 Kombinationstherapie mit Placebo + Macitentan + Tadalafil N = 120 Häufigkeitskategorie
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 55,5% (66) 31,7% (38) Sehr häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhö 49,6% (59) 26,7% (32) Sehr häufig
• -Übelkeit 41,2% (49) 21,7% (26) Sehr häufig
• -Erbrechen 24,4% (29) 10,8% (13) Sehr häufig
• -Dyspepsie 16,8% (20) 8,3% (10) Sehr häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Kieferschmerzen 26,1% (31) 11,7% (14) Sehr häufig
• -Schmerzen in den Extremitäten 23,5% (28) 11,7% (14) Sehr häufig
• +In Tabelle 2 sind die unerwünschten Reaktionen gezeigt, die bei mindestens 10% der Patienten in der mit der Dreifachkombination behandelten Gruppe auftraten und bei Anwendung von Selexipag, Macitentan und Tadalafil ≥5% häufiger waren als bei Anwendung von Placebo, Macitentan und Tadalafil.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Reaktionen in der TRITON-Studie, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten und bei Anwendung von Uptravi + Macitentan + Tadalafil häufiger (≥5%) waren als bei Anwendung von Placebo + Macitentan + Tadalafil
• + Doppelblinde Studie
• + TRITON/AC-065A308 bei PAH
• +Systemorganklasse Kombinationstherapie mit Kombinationstherapie mit Häufigkeitskategorie
• + Uptravi + Macitentan + Placebo + Macitentan +
• + TadalafilN = 119 Tadalafil N = 120
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Kopfschmerzen 55,5% (66) 31,7% (38) Sehr häufig
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrakts
• +Diarrhö 49,6% (59) 26,7% (32) Sehr häufig
• +Übelkeit 41,2% (49) 21,7% (26) Sehr häufig
• +Erbrechen 24,4% (29) 10,8% (13) Sehr häufig
• +Dyspepsie 16,8% (20) 8,3% (10) Sehr häufig
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Kieferschmerzen 26,1% (31) 11,7% (14) Sehr häufig
• +Schmerzen in den 23,5% (28) 11,7% (14) Sehr häufig
• +Extremitäten
• +
• -Flushing 16,0% (19) 7,5% (9) Sehr häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Anämie 13,4% (16) 8,3% (10) Sehr häufig
• +Flushing 16,0% (19) 7,5% (9) Sehr häufig
• +Erkrankungen des Blutes
• +und des Lymphsystems
• +Anämie 13,4% (16) 8,3% (10) Sehr häufig
• + 
• +
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase von Uptravi
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie berechnet aus klinischen Studien mit Uptravi
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase von Uptravi
• +Systemorganklasse Häufigkeitskategorie berechnet aus klinischen Studien
• + mit Uptravi
• -Überempfindlichkeitsreaktionen Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Urtikaria Häufig
• -Angioödem Häufig
• +Überempfindlichkeitsreaktionen Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautzellgewebes
• +Urtikaria Häufig
• +Angioödem Häufig
• + 
• +
• -Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen von bis zu 3200 µg berichtet. Als einzige Folge bei Überdosierung wurde leichte vorübergehende Übelkeit berichtet.
• +Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen von bis zu 3200 µg berichtet. Als einzige Folge bei Überdosierung wurde leichte vorübergehende Übelkeit berichtet.
• -In einer umfassenden QT-Studie bei gesunden Probanden zeigten wiederholte Dosen von 800 und 1600 µg Selexipag zweimal täglich keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation (QTc-Intervall) oder Erregungsleitung (PR- und QRS-Intervall) und hatten eine geringgradige beschleunigende Wirkung auf die Herzfrequenz.
• +In einer umfassenden QT-Studie bei gesunden Probanden zeigten wiederholte Dosen von 800 und 1600 µg Selexipag zweimal täglich keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation (QTc-Intervall) oder Erregungsleitung (PR- und QRS-Intervall) und hatten eine geringgradige beschleunigende Wirkung auf die Herzfrequenz.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie wurden hämodynamische Parameter nach 17-wöchiger Behandlung bei Patienten mit PAH WHO FC II–III untersucht, die gleichzeitig ERA und/oder PDE-5-Inhibitoren erhielten. Patienten, bei welchen Selexipag bis zu einer individuell tolerierten Dosis hochtitriert wurde (in Schritten von 200 µg zweimal täglich bis zu einer Dosis von 800 µg zweimal täglich; N = 33), erreichten eine statistisch signifikante mittlere Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes von 30,3% (95%-Konfidenzintervall [KI] −44,7%, −12,2%; P = 0,0045) und einen Anstieg des kardialen Index (medianer Behandlungseffekt) von 0,41 l/min/m2 (95%-KI: 0,10, 0,71) im Vergleich zu Placebo (N = 10).
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie wurden hämodynamische Parameter nach 17-wöchiger Behandlung bei Patienten mit PAH WHO FC II–III untersucht, die gleichzeitig ERA und/oder PDE-5-Inhibitoren erhielten. Patienten, bei welchen Selexipag bis zu einer individuell tolerierten Dosis hochtitriert wurde (in Schritten von 200 µg zweimal täglich bis zu einer Dosis von 800 µg zweimal täglich; N = 33), erreichten eine statistisch signifikante mittlere Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes von 30,3% (95%-Konfidenzintervall [KI] −44,7%, −12,2%; P = 0,0045) und einen Anstieg des kardialen Index (medianer Behandlungseffekt) von 0,41 l/min/m2 (95%-KI: 0,10, 0,71) im Vergleich zu Placebo (N = 10).
• -Die Wirkung von Selexipag auf die Progression der PAH wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Phase-3-Langzeitstudie (maximale Expositionsdauer ungefähr 4,2 Jahre) mit Parallelgruppen bei 1156 Patienten mit symptomatischer [WHO FC I–IV] PAH gezeigt. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo (N = 582) oder Selexipag (N = 574) zweimal täglich zugeteilt. Die Dosis wurde in wöchentlichen Abständen um jeweils 200 µg zweimal täglich zur Bestimmung der individualisierten Erhaltungsdosis (200–1600 µg zweimal täglich) erhöht.
• +Die Wirkung von Selexipag auf die Progression der PAH wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Phase-3-Langzeitstudie (maximale Expositionsdauer ungefähr 4,2 Jahre) mit Parallelgruppen bei 1156 Patienten mit symptomatischer [WHO FC I–IV] PAH gezeigt. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo (N = 582) oder Selexipag (N = 574) zweimal täglich zugeteilt. Die Dosis wurde in wöchentlichen Abständen um jeweils 200 µg zweimal täglich zur Bestimmung der individualisierten Erhaltungsdosis (200–1600 µg zweimal täglich) erhöht.
• -Die Behandlung mit 200–1600 µg Selexipag zweimal täglich resultierte in einer Reduktion des Auftretens von Morbiditäts- oder Mortalitätsereignissen bis zu 7 Tagen nach der letzten Dosis um 40% (Hazard-Ratio [HR] 0,60; 99%-KI 0,46–0,78; einseitiger Log-Rank-p-Wert <0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die vorteilhafte Wirkung von Selexipag war vorrangig einer Verringerung der Krankenhauseinweisungen aufgrund PAH und anderer Ereignisse der Krankheitsprogression zuzuschreiben. (Tabelle 4)
• +Die Behandlung mit 200–1600 µg Selexipag zweimal täglich resultierte in einer Reduktion des Auftretens von Morbiditäts- oder Mortalitätsereignissen bis zu 7 Tagen nach der letzten Dosis um 40% (Hazard-Ratio [HR] 0,60; 99%-KI 0,46–0,78; einseitiger Log-Rank-p-Wert <0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die vorteilhafte Wirkung von Selexipag war vorrangig einer Verringerung der Krankenhauseinweisungen aufgrund PAH und anderer Ereignisse der Krankheitsprogression zuzuschreiben. (Tabelle 4)
• - Uptravi N=574 Placebo N=582 Hazard Ratio (99% CI) P-Wert
• - n % n %
• -Primäre Endpunktereignisse bis zum Therapieende
• -Alle primären Endpunktereignisse 155 27,0 242 41,6 0,60 [0,46;0,78] <0,0001
• + UptraviN=574 PlaceboN=582 Hazard Ratio(99% CI) P-Wert
• + n % n %
• +Primäre Endpunkterei
• +gnisse bis zum
• +Therapieende
• +Alle primären 155 27,0 242 41,6 0,60[0,46;0,78] <0,0001
• +Endpunktereignisse
• +
• -·Hospitalisierung aufgrund der PAH 78 13,6 109 18,7
• -·Andere Krankheitsprogression (Abnahme der 6MWD plus Verschlechterung der Funktionsklasse oder Bedarf für eine andere Therapie) 38 6,6 100 17,2
• -·Tod 28 4,9 18 3,1
• -·Parenterale Prostanoid- oder chronische Sauerstofftherapie 10 1,7 13 2,2
• -·Bedarf für eine Lungentransplantation oder atriale Ballonseptostomie aufgrund Verschlechterung der PAH 1 0,2 2 0,3
• +-Hospitalisierung 78 13,6 109 18,7
• +aufgrund der PAH
• +-Andere Krankheitspr 38 6,6 100 17,2
• +ogression (Abnahme
• +der 6MWD plus
• +Verschlechterung
• +der Funktionsklasse
• +oder Bedarf für
• +eine andere Therapie
• +)
• +-Tod 28 4,9 18 3,1
• +-Parenterale Prostan 10 1,7 13 2,2
• +oid- oder chronische
• + Sauerstofftherapie
• +-Bedarf für eine 1 0,2 2 0,3
• +Lungentransplantatio
• +n oder atriale
• +Ballonseptostomie
• +aufgrund Verschlecht
• +erung der PAH
• + 
• -IED 200 bis 400 µg zweimal täglich (23,2% der Patienten): HR 0,60 (95% KI: 0,41, 0,88, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0038).
• -IED 600-1000 µg zweimal täglich (31,4% der Patienten): HR 0,53 (95% KI: 0,38, 0,72, einseitiger Log-Rank p-Wert <0,0001).
• -IED 1200-1600 µg zweimal täglich (42,9% der Patienten): HR 0,64 (95% KI: 0,49, 0,82, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0002).
• +IED 200 bis 400 µg zweimal täglich (23,2% der Patienten): HR 0,60 (95% KI: 0,41, 0,88, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0038).
• +IED 600-1000 µg zweimal täglich (31,4% der Patienten): HR 0,53 (95% KI: 0,38, 0,72, einseitiger Log-Rank p-Wert <0,0001).
• +IED 1200-1600 µg zweimal täglich (42,9% der Patienten): HR 0,64 (95% KI: 0,49, 0,82, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0002).
• -Aus dem Uptravi-Arm der Zulassungsstudie (GRIPHON) setzten 330 Patienten diese Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsphase fort. Basierend auf der GRIPHON Studie sowie der darauffolgenden Langzeitnachbeobachtung (mediane Dauer der Behandlung mit bzw. der Exposition gegenüber Uptravi: 4,5 bzw. 3 Jahre) ergaben sich Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben nach 1, 2, 5 und 7 Jahren Behandlung mit Uptravi von 92%, 85%, 71% bzw. 63%.
• +Aus dem Uptravi-Arm der Zulassungsstudie (GRIPHON) setzten 330 Patienten diese Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsphase fort. Basierend auf der GRIPHON Studie sowie der darauffolgenden Langzeitnachbeobachtung (mediane Dauer der Behandlung mit bzw. der Exposition gegenüber Uptravi: 4,5 bzw. 3 Jahre) ergaben sich Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben nach 1, 2, 5 und 7 Jahren Behandlung mit Uptravi von 92%, 85%, 71% bzw. 63%.
• -Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde vorrangig bei gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten war sowohl nach Einzelgabe von Dosen bis zu 800 µg als auch nach Mehrfachgabe von Dosen bis zu 1800 µg zweimal täglich dosisproportional. Nach Mehrfachgabe wurden Steady-State-Bedingungen von Selexipag und dem aktiven Metaboliten innerhalb von 3 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe trat keine Akkumulation der Ausgangssubstanz oder des aktiven Metaboliten auf.
• +Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde vorrangig bei gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten war sowohl nach Einzelgabe von Dosen bis zu 800 µg als auch nach Mehrfachgabe von Dosen bis zu 1800 µg zweimal täglich dosisproportional. Nach Mehrfachgabe wurden Steady-State-Bedingungen von Selexipag und dem aktiven Metaboliten innerhalb von 3 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe trat keine Akkumulation der Ausgangssubstanz oder des aktiven Metaboliten auf.
• -Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag beträgt etwa 49%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme war die Exposition gegenüber Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 µg bei Probanden kaukasischer Abstammung um 10% erhöht, bei japanischen Probanden dagegen um 15% verringert, während die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 27% (Probanden kaukasischer Abstammung) bzw. 12% (japanische Probanden) verringert war. Bei Gabe im Nüchternzustand berichteten mehr Probanden über unerwünschte Ereignisse als nach Gabe im postprandialen Zustand.
• +Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag beträgt etwa 49%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme war die Exposition gegenüber Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 µg bei Probanden kaukasischer Abstammung um 10% erhöht, bei japanischen Probanden dagegen um 15% verringert, während die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 27% (Probanden kaukasischer Abstammung) bzw. 12% (japanische Probanden) verringert war. Bei Gabe im Nüchternzustand berichteten mehr Probanden über unerwünschte Ereignisse als nach Gabe im postprandialen Zustand.
• -Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17,9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
• +Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17,9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
• -Bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Selexipag nach Gabe einer Einzeldosis von 400 µg Selexipag doppelt bzw. viermal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten blieb bei Personen mit leichter Leberinsuffizienz nahezu unverändert und war bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz verdoppelt. Selexipag wurde nur an zwei Personen mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz verabreicht. Die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen beiden Personen mit derjenigen bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vergleichbar.
• +Bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Selexipag nach Gabe einer Einzeldosis von 400 µg Selexipag doppelt bzw. viermal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten blieb bei Personen mit leichter Leberinsuffizienz nahezu unverändert und war bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz verdoppelt. Selexipag wurde nur an zwei Personen mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz verabreicht. Die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen beiden Personen mit derjenigen bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vergleichbar.
• -Bei Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2) wurde ein 1,4- bis 1,7-facher Anstieg der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.
• +Bei Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2) wurde ein 1,4- bis 1,7-facher Anstieg der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.
• -In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Nagetieren rief starker Blutdruckabfall als Folge der übersteigerten pharmakologischen Wirkung vorübergehende klinische Anzeichen sowie verringerte Futteraufnahme und Gewichtszunahme hervor. Bei erwachsenen und jugendlichen Hunden wurden Darm und Knochen/Knochenmark als die hauptsächlichen Zielorgane nach Behandlung mit Selexipag identifiziert. Bei unter 1 Jahr alten Hunden wurden sporadisch Darminvaginationen als Folge prostazyklinbedingter Wirkungen auf die Darmmotilität beobachtet. Diese Wirkung trat bei der fünffachen humanen Exposition (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 415-fach auf der Basis der Gesamtexposition) (aktiver Metabolit) auf. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) des aktiven Metaboliten, korrigiert hinsichtlich der Differenz der Potenz am Rezeptor zwischen Mensch und Hund, entsprach dem Zweifachen (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 180-fach auf der Basis der Gesamtexposition) der humanen Exposition unter einer Dosierung von 1600 µg Selexipag zweimal täglich. Dieser Befund wurde in den Toxizitätsstudien bei Mäusen oder Ratten nicht beobachtet. Aufgrund der speziesspezifischen Empfänglichkeit von Hunden für die Entwicklung von Darminvaginationen und des Sicherheitsabstands wird diese Beobachtung als nicht relevant für erwachsene Menschen erachtet.
• +In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Nagetieren rief starker Blutdruckabfall als Folge der übersteigerten pharmakologischen Wirkung vorübergehende klinische Anzeichen sowie verringerte Futteraufnahme und Gewichtszunahme hervor. Bei erwachsenen und jugendlichen Hunden wurden Darm und Knochen/Knochenmark als die hauptsächlichen Zielorgane nach Behandlung mit Selexipag identifiziert. Bei unter 1 Jahr alten Hunden wurden sporadisch Darminvaginationen als Folge prostazyklinbedingter Wirkungen auf die Darmmotilität beobachtet. Diese Wirkung trat bei der fünffachen humanen Exposition (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 415-fach auf der Basis der Gesamtexposition) (aktiver Metabolit) auf. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) des aktiven Metaboliten, korrigiert hinsichtlich der Differenz der Potenz am Rezeptor zwischen Mensch und Hund, entsprach dem Zweifachen (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 180-fach auf der Basis der Gesamtexposition) der humanen Exposition unter einer Dosierung von 1600 µg Selexipag zweimal täglich. Dieser Befund wurde in den Toxizitätsstudien bei Mäusen oder Ratten nicht beobachtet. Aufgrund der speziesspezifischen Empfänglichkeit von Hunden für die Entwicklung von Darminvaginationen und des Sicherheitsabstands wird diese Beobachtung als nicht relevant für erwachsene Menschen erachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Packungen mit 60 oder 140 (Titrationspackung) Filmtabletten zu 200 µg [B].
• -Packungen mit 60 Filmtabletten zu 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 oder 1600 µg [B].
• +Packungen mit 60 oder 140 (Titrationspackung) Filmtabletten zu 200 µg [B].
• +Packungen mit 60 Filmtabletten zu 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 oder 1600 µg [B].
• -Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.
• +Janssen-Cilag AG, Zug
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