• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Fulvestrantum.
• -Hilfsstoffe: Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum virginale q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Fertigspritze mit Injektionslösung à 250 mg/5 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Menopause, deren Erkrankung nach einer Hormontherapie fortgeschritten ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml wird am Tag 1, 15, 29 und dann monatlich durch Injektion von je 250 mg i.m. in beide Gesässhälften verabreicht. Die Injektion soll langsam über 1–2 Minuten erfolgen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patientinnen
• -Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde.
• -Patientinnen mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Patientinnen mit Leberinsuffizienz
• -Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen. Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml sollte nur mit Vorsicht bei diesen Patientinnen angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen mit Lebermetastasen und Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Leberinsuffizienz Child-Pugh C.
• -Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Fulvestrant einigen Patientinnen mit Erhöhung der Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der Erhöhung der Transaminasen. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit Erhöhung der Transaminasen war mit demjenigen von Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.
• -Wie bei allen i.m.-Verabreichungen sollte die Behandlung mit Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml bei Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder Behandlung mit Antikoagulantien mit Vorsicht erfolgen.
• -Thromboembolische Ereignisse wurden in den klinischen Studien beobachtet und sind bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs ein häufiges Ereignis. Bei der Behandlung mit Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml sollten entsprechende Risikofaktoren abgeklärt werden.
• -Langzeiteffekte von Fulvestrant auf den Knochen sind nicht untersucht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht ein potentielles Risiko einer Osteoporose.
• -Interaktionen
• -Keines der wichtigeren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Hemmer zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung, beeinflusste Fulvestrant in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung. In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im Rattenplasma gefunden. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml sollte daher bei schwangeren und stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Behandlung mit Fulvestrant wurde über Asthenie berichtet. Daher sollten Patientinnen, bei denen dieses Symptom auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Prüfungen ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.
• -Die in den klinischen Prüfungen beobachteten unerwünschten Wirkungen mit Fulvestrant 500 mg sind nachfolgend zusammengefasst:
• -Infektionen
• -Häufig: Urogenitale Infektionen, gewöhnlich leicht.
• -Immunsystem
• -Häufig: Hypersensibilitätsreaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen (meistens leicht), Schwindel.
• -Gelegentlich: cerebraler Insult.
• -Kardiovaskuläres System
• -Häufig: Hitzewallungen, tiefe Venenthrombosen.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Lungenembolie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Nausea (10,2%).
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie (normalerweise leicht).
• -Leber und Galle
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (ALT 16,7%, AST 18,8%, ALP 18,4%) mehrheitlich <2× oberer Normalwert.
• -Häufig: Erhöhung des Bilirubins.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT Werte, Hepatitis, Leberversagen.
• -Haut
• -Häufig: Hautausschlag, Rash (gewöhnlich leicht), Juckreiz.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Knochenschmerzen, Arthritis.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%) einschliesslich vorübergehender leichter Schmerzen und Entzündung, Asthenie (14,3%).
• -Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen.
• -Überdosierung
• -Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung vor. Tierstudien weisen darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen. Falls eine Überdosierung eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L02BA03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist, ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulation des Östrogen- und Progesteronrezeptors.
• -Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.
• -Wirkungen auf das in-vivo Gewebe des Mammakarzinoms
• -Klinische Studien bei postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität hat.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirkungen auf das fortgeschrittene Mammakarzinom
• -In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg verglichen. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Fulvestrant 500 mg war signifikant länger als diejenige für Fulvestrant 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68–0,94; p=0,006) zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Fulvestrant 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Fulvestrant 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Fulvestrant 500 mg im Vergleich zu Fulvestrant 250 mg verbunden war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p=0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Fulvestrant 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p= 0,795).
• -Kaplan-Meier-Kurve der aktualisierten Gesamtüberlebensdaten aus der CONFIRM-Studie
• +Composition
• +Principe actif: Fulvestrantum.
• +Excipients: Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg; Ricini oleum virginale q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Seringues pré-remplies avec une solution injectable de 250 mg/5 ml.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement du cancer du sein localement avancé avec tumeurs œstrogénoréceptrices positives ou avec métastases chez des femmes présentant une ménopause naturelle ou induite chez lesquelles la pathologie a progressé après une hormonothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml est administré par injection i.m. de 250 mg dans chaque fesse les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. L'injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.
• +Instructions spéciales de dosage
• +Patientes âgées
• +Chez les patientes âgées, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
• +Enfants et adolescents
• +L'administration chez les enfants et adolescents n'est pas conseillée, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été étudiées dans ce groupe d'âge.
• +Patientes souffrant d'insuffisance rénale
• +Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, il n'est pas conseillé d'ajuster la posologie. La sécurité et l'efficacité chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'ont pas été étudiées. Chez ces patientes, l'utilisation de
• +Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml requiert une prudence particulière.
• +Patientes souffrant d'insuffisance hépatique
• +Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B. L'utilisation de Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml auprès de ces patients se fera avec précaution (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation du fulvestrant chez les patients ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'a pas été étudiée et est contreindiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine, un ajustement posologique n'est pas recommandé.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à un adjuvant selon la composition.
• +Insuffisance hépatique Child-Pugh C.
• +Grossesse, allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Dans des études cliniques menées chez des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, le fulvestrant a été administré chez certaines patientes présentant une augmentation des transaminases (ALAT au-dessus de la valeur limite supérieure de la zone de référence normale, mais inférieure au double de la valeur limite supérieure). Le rapport entre la clairance du fulvestrant et l'augmentation des transaminases n'a pas été clairement établi. Le profil de sécurité des patientes ayant des transaminases élevées était comparable à celui des patientes présentant des taux hépatiques normaux.
• +Comme pour toutes les administrations par voie i.m., le traitement par Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombopénie ou d'un traitement par des anticoagulants.
• +Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Evaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml.
• +Les effets à long terme du fulvestrant sur les os n'ont pas été étudiés. Un risque potentiel d'ostéoporose existe en raison du mécanisme d'action.
• +Interactions
• +Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n'est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d'une étude clinique sur la pharmacocinétique dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n'exercent pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n'a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l'induction du CYP 3A4. Les résultats d'une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'ont pas révélé non plus de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.
• +Grossesse/Allaitement
• +Comme l'on pouvait s'y attendre pour un anti-œstrogène efficace, les expérimentations sur l'animal ont révélé une toxicité de reproduction. A des doses comparables à un dosage clinique, le fulvestrant a influencé, en raison de son effet anti-œstrogénique, la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal dans les essais sur l'animal. Dans le lait de la rate, le fulvestrant est retrouvé à des concentrations nettement plus élevées que dans le plasma des rats. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml ne devrait donc pas être utilisé chez la femme enceinte et pendant la période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Au cours du traitement par le fulvestrant, on a rapporté des cas d'asthénie. C'est pourquoi les patientes présentant ce symptôme devraient être particulièrement prudentes en conduisant ou en utilisant des machines.
• +Effets indésirables
• +Environ 47% des patientes ont présenté des effets indésirables; cependant, seuls 0,9% des patientes ont interrompu la thérapie pendant les études cliniques en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur, nausées et réactions au site d'injection, normalement de nature légère.
• +Les effets indésirables observés pendant les études cliniques sont résumés ci-dessous:
• +Infections
• +Fréquents: infections urogénitales, généralement de nature légère.
• +Système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité comprenant angio-œdèmes et urticaire.
• +Système nerveux
• +Fréquents: céphalées, généralement de nature légère, vertige.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral.
• +Système cardiovasculaire
• +Fréquents: bouffées de chaleur, thromboses veineuses profondes.
• +Organes respiratoires
• +Fréquents: dyspnée.
• +Occasionnels: embolie pulmonaire.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: nausées (10,2%).
• +Fréquents: vomissements, diarrhée et anorexie, normalement de nature légère.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (ALAT 16,7%, ASAT 18,8%, PAL 18,4%) en majorité <2× la limite supérieure de la normale.
• +Fréquents: élévation de la bilirubine.
• +Occasionnels: élévation des gamma-GT, hépatite, défaillance hépatique.
• +Troubles cutanés
• +Fréquents: éruption cutanée, rash (généralement de nature légère), prurit.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Fréquents: douleur osseuse, arthrite.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (18%), y compris légère douleur transitoire et inflammation, asthénie (14,3%).
• +Fréquents: fatigue, fièvre, douleurs.
• +Surdosage
• +Aucune expérience avec un surdosage n'est disponible chez l'homme. Des expérimentations sur l'animal suggèrent que sous des doses de fulvestrant plus élevées, les effets sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l'effet anti-œstrogénique. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L02BA03
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Le fulvestrant, un stéroïde synthétique, est un antagoniste des récepteurs œstrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type œstrogénique). Il se lie de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol, aux récepteurs œstrogéniques. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (downregulation) dose-dépendante du récepteur œstrogénique et du récepteur de la progestérone.
• +In vitro, le fulvestrant inhibe, de manière réversible, la croissance de cellules mammaires cancéreuses humaines sensibles à l'œstrogène et in vivo le développement de tumeurs de xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses humaines chez les souris nudes. Le fulvestrant inhibe in vitro la croissance de cellules mammaires cancéreuses résistantes au tamoxifène et in vivo la croissance de tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène.
• +Effets sur le tissu du cancer du sein in vivo
• +Des études cliniques auprès de femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant réduit significativement la protéine des récepteurs œstrogéniques de façon dépendante de la dose dans les tumeurs à récepteurs œstrogéniques positifs. On a également observé une réduction significative des récepteurs de la progestérone (PR, marqueurs de l'activité œstrogénique). Ces résultats sont en accord avec les résultats précliniques ayant montré que le fulvestrant ne présente pas d'activité œstrogénique intrinsèque.
• +Efficacité clinique
• +Effets sur le cancer du sein avancé
• +Dans l'étude CONFIRM, 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé avec récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante, ou avec progression à la suite d'une hormonothérapie, ont été traitées. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe AI). Dans cette étude, l'efficacité et la sécurité du fulvestrant 500 mg versus fulvestrant 250 mg ont été comparées.
• +Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour le fulvestrant 500 mg a été significativement plus longue que celle pour le fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mois (HR = 0,80; CI 0,68-0,94; p=0,006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale moyenne de 26.4 sous fulvestrant 500 mg versus 22.3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement au fulvestrant 250 mg [HR = 81; 95% CI 0.69-0.96; p=0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité). Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 250 mg et 500 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57, 1,55; p=0,795).
• +Courbe Kaplan-Meier des données actualisées de survie globale de l'étude CONFIRM
• -Zwei klinische Phase III Studien wurden mit insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder eine Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.
• -Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1× monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.
• -Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium
• -Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie mit postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 μg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.
• -Pharmakokinetik
• +Deux études cliniques de phase III ont été effectuées auprès d'un total de 851 femmes en post-ménopause avec un cancer du sein avancé ayant développé une récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression sous hormonothérapie.
• +Dans les deux études, le fulvestrant 250 mg 1× par mois a été comparé à l'anastrozole 1 mg. Le fulvestrant 250 mg était au moins aussi efficace que l'anastrozole en ce qui concerne la réponse objective, le bénéfice clinique (CR, PR et SD), le délai jusqu'à la progression, la durée jusqu'à l'échec thérapeutique et la qualité de vie.
• +Effets sur l'endomètre post-ménopausique
• +Les données précliniques permettent de supposer que le fulvestrant n'exerce pas d'effet stimulant sur l'endomètre post-ménopausique. Dans une étude menée chez des volontaires sains en post-ménopause recevant 20 μg d'éthinylestradiol par jour, un prétraitement par 250 mg de fulvestrant a réduit la stimulation de l'endomètre de manière significative par rapport au placebo. Cela signifie que le fulvestrant exerce un puissant effet anti-œstrogène sur l'endomètre post-ménopausique.
• +Pharmacocinétique
• -Bei intramuskulärer Injektion von Fulvestrant beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während einem Zeitraum von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Fulvestrant 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.
• -Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.
• +Lors d'une injection intramusculaire de fulvestrant la biodisponibilité est de 90%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après env. 7 jours après une injection unique. En raison de l'absorption lente à partir du site d'injection, les concentrations plasmatiques du fulvestrant varient par contre dans une zone restreinte pendant au moins 28 jours après l'injection (variations de la concentration d'un facteur allant jusqu'à 3). Lors de l'administration de fulvestrant 500 mg, les concentrations de l'ordre de grandeur de l'état stationnaire sont obtenues au cours du premier mois d'administration.
• +Le profil pharmacocinétique du fulvestrant est indépendant du groupe ethnique.
• -Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-binding globulin) konnte nicht bestimmt werden.
• -Metabolismus
• -Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes und Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger wirksam oder zeigen eine ähnliche Wirksamkeit wie Fulvestrant. Studien mit menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.
• +Le fulvestrant subit une distribution extensive et rapide. Le volume de distribution apparent à l'état stationnaire est important (environ 3 à 5 l/kg). Le fulvestrant est lié dans une large mesure aux protéines plasmatiques (99%). Des fractions de lipoprotéines VLDL, LDL et HDL semblent être les principaux partenaires de liaison. Le rôle de la SHBG (sex hormone-binding globulin) n'a pas pu être déterminé.
• +Métabolisme
• +Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucurono-conjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Dans des modèles anti-œstrogènes, les métabolites identifiés sont, soit moins puissants, ou ils montrent une efficacité comparable à celle du fulvestrant. Des études sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant, toutefois des voies de biotransformation non dépendantes de la P450 semblent prédominer in vivo.
• -Die Halbwertszeit beträgt 40–50 Tage und wird durch die langsame Absorption determiniert. Die Ausscheidung erfolgt in Form von Metaboliten über die Fäzes. Die renale Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 1%).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patientinnen: Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt (Altersbereich 33 bis 89 Jahre).
• -Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
• -Leberinsuffizienz: Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A respektive B war die mittlere Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C wurden nicht untersucht.
• -Bei Patientinnen mit einer Erhöhung der Transaminasen ist die Clearance von Fulvestrant unverändert.
• -Präklinische Daten
• -Akute und chronische Toxizität
• -Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Fortpflanzungssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien mit Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).
• -Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und Myositis an der Injektionsstelle.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen und bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.
• -Mutagenität
• -Fulvestrant hat kein genotoxisches Potential gezeigt.
• -Karzinogenität
• -Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten von benignen und malignen Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom angesehen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Originalverpackung enthält eine oder zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Schale zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlide®)
• -Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.
• -Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die SafetyGlide Nadel darf vor Gebrauch nicht autoklaviert werden.
• -Handhabung für die SafetyGlide Spritze:
• -Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Schale und prüfen Sie, ob sie nicht beschädigt ist.
• -Entfernen (drehen) Sie die graue Gummikappe von der Spritze, ohne die Spritzenöffnung zu berühren.
• +La demi-vie est de 40–50 jours et est déterminée par l'absorption lente. L'élimination se produit sous forme de métabolites par les fèces. L'élimination rénale est négligeable (moins de 1%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patientes âgées: aucune différence due à l'âge n'a été constatée dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant (âge compris entre 33 et 89 ans).
• +Insuffisance rénale: chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, la clairance du fulvestrant est inchangée. Aucune donnée sur la pharmacocinétique n'est disponible chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• +Insuffisance hépatique: La clairance moyenne était réduite de 30% resp. 50% chez les volontaires atteintes d'une insuffisance hépatique Child-Pugh A resp. B. Les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'ont pas été étudiées.
• +Chez les patientes présentant une augmentation des transaminases, la clairance du fulvestrant est inchangée.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë et chronique
• +Le fulvestrant a été bien toléré par toutes les espèces animales sur lesquelles il a été testé. Dans des études de toxicité avec des doses intramusculaires répétées chez des rats et des chiens, la plupart des effets observés étaient dus à l'effet anti-œstrogène du fulvestrant, en particulier les effets sur le système de reproduction de la femelle, mais également les autres organes sensibles aux hormones des mâles et des femelles. Dans des études menées sur des chiens, des effets sur le système cardiovasculaire ont été observés après l'administration orale et intraveineuse de doses élevées (Cmax >15 fois) (légère surélévation du segment S-T dans l'ECG [orale] et arrêt sinusal chez un chien [intraveineuse]).
• +Des études de tolérance locale sur des lapins ont montré de légères nécroses musculaires réversibles et une myosite au site d'injection.
• +Toxicité de reproduction
• +Chez des rats, le fulvestrant a entraîné une diminution réversible de la fertilité de la femelle et du taux de survie des embryons à une dose de 0,01 mg/kg/jour et à des doses plus élevées une dystocie et une apparition accrue de malformations fœtales, y compris des flexions tarsiennes. Chez les lapins ayant reçu des doses de fulvestrant de ≥1 mg/kg/jour, la gestation n'a pas été maintenue et à des doses allant jusqu'à 0,25 mg/kg/jour, une augmentation du poids placentaire et des pertes après l'implant ont été observées, mais pas d'effets sur le développement fœtal.
• +Mutagénicité
• +Le fulvestrant n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (application intramusculaire) a montré une incidence majorée de tumeurs bénignes de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l'administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une survenue accrue de tumeurs stromales ovariennes bénignes et malignes. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L'induction de ces tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotropine dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l'anti-œstrogène chez les animaux avec cycle. C'est pourquoi ce résultat n'est pas considéré comme important pour l'application de fulvestrant chez des femmes en post-ménopause souffrant d'un cancer du sein avancé.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études sur l'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres préparations.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2–8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +L'emballage d'origine contient une ou deux seringues pré-remplies de 5 ml en verre avec piston en polystyrène, placées dans une coupelle, accompagnées chacune d'une aiguille avec système de sécurité (SafetyGlide®).
• +La seringue pré-remplie contient une solution claire, incolore à jaunâtre, visqueuse.
• +La seringue pré-remplie est réservée à l'usage unique.
• +Ne pas autoclaver l'aiguille SafetyGlide avant l'emploi.
• +Manipulation pour chaque seringue
• +Retirez la seringue pré-remplie de la coupelle et vérifiez qu'elle n'est pas endommagée.
• +Retirez (en tournant) le gris capuchon de caoutchouc de la seringue sans toucher l'extrémité de la seringue.
• -Abbildung 1
• -Entnehmen Sie das SafetyGlide Sicherheitssystem aus der Packung und schrauben Sie es fest auf das Luer-lock-System.
• -Entfernen Sie die Hülle des Sicherheitssystems, ohne die Nadel zu beschädigen (Siehe Abbildung 1).
• -Parenterale Lösungen müssen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden. Entfernen Sie die überschüssige Luft aus der Spritze. Führen Sie die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle.
• +Figure 1
• +Prenez le système de sécurité SafetyGlide dans l'emballage et vissez-le solidement sur le système Luer-lock.
• +Retirez l'enveloppe du système de sécurité sans endommager l'aiguille. (voir figure 1)
• +Les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter d'éventuelles particules ou changements de couleur. Chassez l'excès d'air de la seringue. Dirigez la seringue remplie vers le site d'administration.
• -Abbildung 2
• -Verabreichen Sie die Lösung langsam (1–2 Min/Injektion) intramuskulär ins Gesäss.
• -Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 2 gezeigt.
• +Figure 2
• +Administrez la solution lentement par voie intramusculaire dans la fesse (1 à 2 minutes par injection).
• +Pour faciliter l'utilisation, le côté biseauté de l'aiguille est orienté vers le bras de levier, voir figure 2.
• -Abbildung 3
• -Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 3).
• -Hinweis: Aktivieren Sie das Sicherheitssystem immer mit der Nadelspitze von sich und anderen wegweisend. Sie hören ein Klicken. Überzeugen Sie sich, dass die Nadelspitze ganz abgedeckt ist.
• -Entsorgen Sie die Spritze nach der einmaligen Anwendung in einen dafür vorgesehenen Behälter.
• -SafetyGlide ist ein für Becton Dickinson and Company registriertes Warenzeichen.
• -Autorisierte Vertretung: Becton Dickinson, Laagstraat 57, B-9140 Temse.
• -Zulassungsnummer
• +Figure 3
• +Immédiatement après avoir retiré l'aiguille, activez le système de sécurité d'une pression du doigt vers l'avant (voir figure 3).
• +Conseil: en activant le système de sécurité, évitez de pointer l'aiguille vers vous ou vers d'autres personnes. Le système s'enclenche avec un clic sonore. Assurez-vous alors que la pointe de l'aiguille est bien entièrement couverte.
• +Eliminez la seringue après un emploi unique en la plaçant dans un collecteur destiné à cet usage.
• +SafetyGlide est une marque déposée de Becton Dickinson and Company.
• +Représentation autorisée: Becton Dickinson, Laagstraat 57, B-9140 Temse.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Fertigspritze zu 250 mg/5 ml. [B]
• -2 Fertigspritzen zu je 250 mg/5 ml. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Juli 2014.
• +Présentation
• +1 seringue pré-remplie de 250 mg/5 ml. [B]
• +2 seringues pré-remplies, chacune de 250 mg/5 ml. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2014.