• -Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 1.5 mg Natrium pro Durchstechflasche).
• -BLINCYTO Stabilisatorlösung: Citronensäure-Monohydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 18.35 mg Natrium pro Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke.
• +Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 1.5 mg Natrium pro Durchstechflasche).
• +BLINCYTO Stabilisatorlösung: Citronensäure-Monohydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 18.35 mg Natrium pro Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat und Stabilisatorlösung zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +BLINCYTO Pulver
• +Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.
• +Jede Durchstechflasche enthält 38.5 µg Blinatumomab. Nach der Rekonstitution mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt das daraus resultierende Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung 3.08 ml, wobei jeder ml 12.5 µg Blinatumomab enthält.
• +BLINCYTO Stabilisatorlösung
• +Farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH-Wert von 7.0.
• -BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-positiven B-Vorläufer-ALL mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber vorherigen Therapien, einschliesslich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-positiven B-Vorläufer-ALL mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber vorherigen Therapien, einschliesslich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -BLINCYTO kann angewendet werden für pädiatrische und adulte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer und CD19-positiver B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +BLINCYTO kann angewendet werden für pädiatrische und adulte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer und CD19-positiver B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Zur Einleitung der Behandlung der rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
• -Für die Behandlung der MRD-positiven B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
• -Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wurde) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.
• +Zur Einleitung der Behandlung der rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
• +Für die Behandlung der MRD-positiven B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
• +Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wurde) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.
• -BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mit konstanter Flussrate unter Verwendung einer Infusionspumpe verabreicht. BLINCYTO Infusionsbeutel oder Pumpkassetten sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).
• +BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mit konstanter Flussrate unter Verwendung einer Infusionspumpe verabreicht. BLINCYTO Infusionsbeutel oder Pumpkassetten sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt "Art der Anwendung" ).
• -Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
• -Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die empfohlene Tagesdosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Patienten mit mindestens 45 kg Körpergewicht erhalten eine feste Dosis. Bei Patienten unter 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
• +Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die empfohlene Tagesdosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Patienten mit mindestens 45 kg Körpergewicht erhalten eine feste Dosis. Bei Patienten unter 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.
• -Körpergewicht des Patienten Zyklus 1 14-tägiges behandlungsfreies Intervall (Tage 29-42) Nachfolgende Zyklen 14-tägiges behandlungsfreies Intervall (Tage 29-42)
• -Tage 1-7 Tage 8-28 Tage 1-28
• -Mindestens 45 kg (feste Dosis) 9 µg/Tag als Dauerinfusion 28 µg/Tag als Dauerinfusion 28 µg/Tag als Dauerinfusion
• -Unter 45 kg (Dosierung basierend auf der KOF) 5 µg/m2/Tag als Dauerinfusion (maximal 9 µg/Tag) 15 µg/m2/Tag als Dauerinfusion (maximal 28 µg/Tag) 15 µg/m2/Tag als Dauerinfusion (maximal 28 µg/Tag)
• +Körpergewicht des Zyklus 1 14-tägiges behandlun Nachfolgende Zyklen 14-tägiges behandlun
• +Patienten gsfreies Intervall(T gsfreies Intervall(T
• + age 29-42) age 29-42)
• +Tage 1-7 Tage 8-28 Tage 1-28
• +Mindestens 45 9 µg/Tag als Dauerin 28 µg/Tag als 28 µg/Tag als
• +kg(fixe Dosis) fusion Dauerinfusion Dauerinfusion
• +Unter 45 kg(Dosierun 5 µg/m2/Tag als 15 µg/m2/Tag als 15 µg/m2/Tag als
• +g basierend auf der Dauerinfusion(maxima Dauerinfusion(maxima Dauerinfusion(maxima
• +KOF) l 9 µg/Tag) l 28 µg/Tag) l 28 µg/Tag)
• + 
• +
• -Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten sollten 10 mg/m2 Dexamethason (20 mg dürfen nicht überschritten werden) oral oder intravenös 6 bis 12 Stunden vor dem Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden. Anschliessend sollten 5 mg/m2 Dexamethason oral oder intravenös innerhalb von 30 Minuten vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden.
• +Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten sollten 10 mg/m2 Dexamethason (20 mg dürfen nicht überschritten werden) oral oder intravenös 6 bis 12 Stunden vor dem Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden. Anschliessend sollten 5 mg/m2 Dexamethason oral oder intravenös innerhalb von 30 Minuten vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden.
• -Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder > 15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.
• +Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder > 15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.
• -Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
• -Die Patienten können 1 Zyklus als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten.
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
• +Die Patienten können 1 Zyklus als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten.
• -Körpergewicht des Patienten Behandlungszyklus/-zyklen
• -Tage 1-28 Tage 29-42
• -Mindestens 45 kg Gewicht 28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• -Unter 45 kg (Dosierung basierend auf der KOF) 15 µg/m2/Tag (maximal 28 µg/Tag) 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• +Körpergewicht des Patienten Behandlungszyklus/-zyklen
• +Tage 1-28 Tage 29-42
• +Mindestens 45 kg Gewicht(fixe Dosis) 28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies
• + Intervall
• +Unter 45 kg (Dosierung basierend auf 15 µg/m2/Tag (maximal 28 14-tägiges behandlungsfreies
• +der KOF) µg/Tag) Intervall
• + 
• +
• -In jedem Zyklus sollten eine Stunde vor Verabreichung der ersten Dosis BLINCYTO intravenös 100 mg Prednison oder ein gleichwertiges Präparat (z.B. 16 mg Dexamethason) als Prämedikation verabreicht werden.
• -Die Verabreichung eines fiebersenkenden Arzneimittels (z.B. Paracetamol) wird empfohlen, um das Fieber in den ersten 48 Stunden der einzelnen Behandlungszyklen zu senken.
• +In jedem Zyklus sollten eine Stunde vor Verabreichung der ersten Dosis BLINCYTO intravenös 100 mg Prednison oder ein gleichwertiges Präparat (z.B. 16 mg Dexamethason) als Prämedikation verabreicht werden.
• +Die Verabreichung eines fiebersenkenden Arzneimittels (z.B. Paracetamol) wird empfohlen, um das Fieber in den ersten 48 Stunden der einzelnen Behandlungszyklen zu senken.
• -Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen), gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall.
• -Die Patienten können im Rahmen einer Konsolidierungsbehandlung bis zu 4 Zyklen BLINCYTO erhalten.
• -Der nachstehenden Tabelle ist die empfohlene Tagesdosis nach Gewicht des Patienten zu entnehmen. Patienten, die mindestens 45 kg wiegen, erhalten eine feste Dosis, und für Patienten, die unter 45 kg wiegen, wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.
• +Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen), gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall.
• +Die Patienten können im Rahmen einer Konsolidierungsbehandlung bis zu 4 Zyklen BLINCYTO erhalten.
• +Der nachstehenden Tabelle ist die empfohlene Tagesdosis nach Gewicht des Patienten zu entnehmen. Patienten, die mindestens 45 kg wiegen, erhalten eine feste Dosis, und für Patienten, die unter 45 kg wiegen, wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.
• -Körpergewicht des Patienten Behandlungszyklus/-zyklen 1-4
• -Tage 1-28 Tage 29-42
• -Mindestens 45 kg (feste Dosis) 28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• -Unter 45 kg (Dosierung basierend auf der KOF) 15 µg/m2/Tag (maximal 28 µg/Tag) 14-tägiges behandlungsfreies Intervall
• +Körpergewicht des Patienten Behandlungszyklus/-zyklen
• + 1-4
• +Tage 1-28 Tage 29-42
• +Mindestens 45 kg (fixe Dosis) 28 µg/Tag 14-tägiges behandlungsfreies
• + Intervall
• +Unter 45 kg(Dosierung basierend auf 15 µg/m2/Tag(maximal 28 14-tägiges behandlungsfreies
• +der KOF) µg/Tag) Intervall
• + 
• +
• -Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten sollten vor Gabe der ersten BLINCYTO-Dosis im ersten Zyklus, vor einer Dosis der nächsten Dosisstufe (z.B. in Zyklus 1 Tag 8) sowie bei erneutem Beginn einer Infusion nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr im ersten Zyklus 5 mg/m2 Dexamethason bis zu einer Höchstdosis von 20 mg verabreicht werden.
• +Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten sollten vor Gabe der ersten BLINCYTO-Dosis im ersten Zyklus, vor einer Dosis der nächsten Dosisstufe (z.B. in Zyklus 1 Tag 8) sowie bei erneutem Beginn einer Infusion nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr im ersten Zyklus 5 mg/m2 Dexamethason bis zu einer Höchstdosis von 20 mg verabreicht werden.
• -Wenn nach einem unerwünschten Ereignis die Unterbrechung der Behandlung nicht länger als 7 Tage andauert, ist der Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschliesslich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen.
• -Toxizität Grad* Massnahme bei Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg Massnahme bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg
• -Zytokin-Freisetzungs-Syndrom Grad 3 BLINCYTO bis zum Abklingen unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, die Dosis nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. BLINCYTO bis zum Abklingen unterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, die Dosis nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.
• -Grad 4 BLINCYTO dauerhaft absetzen. BLINCYTO dauerhaft absetzen.
• -Neurologisches Ereignis, einschliesslich Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Krampfanfälle BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt. BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein Krampfanfall auftritt.
• -Grad 2 ICANS Verabreichen von Kortikosteroiden und/oder andere klinisch indizierte Massnahmen erwägen. Verabreichen von Kortikosteroiden und/oder andere klinisch indizierte Massnahmen erwägen.
• -Grad 3 Neurologische Ereignisse einschliesslich ICANS BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter bzw. für mindestens 3 Tage unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Bei Wiederaufnahme der Behandlung 24 mg Dexamethason als Prämedikation mit einer 4tägigen Ausschleichphase verabreichen. Als Sekundärprophylaxe ist eine adäquate antikonvulsive Medikation in Erwägung zu ziehen. Falls die Toxizität bei 9 µg/Tag auftrat oder falls die Toxizität länger als 7 Tage bis zur Erholung benötigt, BLINCYTO dauerhaft absetzen. BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter bzw. für mindestens 3 Tage unterbrechen, dann die Behandlung mit BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder aufnehmen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen. Wenn die Toxizität bei 5 µg/m2/Tag aufgetreten ist oder wenn diese bis zum Abklingen länger als 7 Tage benötigt, BLINCYTO dauerhaft absetzen.
• -Zusätzlich bei ICANS Kortikosteroide verabreichen und nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln. Zusätzlich bei ICANS Kortikosteroide verabreichen und nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• -Grad 4 Neurologische Ereignisse einschliesslich ICANS BLINCYTO dauerhaft absetzen. BLINCYTO dauerhaft absetzen.
• -Zusätzlich bei ICANS Kortikosteroide verabreichen und nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln. Zusätzlich bei ICANS Kortikosteroide verabreichen und nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• -Andere klinisch relevante unerwünschte Wirkungen Grad 3 BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. BLINCYTO bis zum Rückgang auf Grad 1 (leicht) oder darunter unterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder aufnehmen. Falls die Toxizität nicht erneut auftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.
• -Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO erwägen. Dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO erwägen.
• +Wenn nach einem unerwünschten Ereignis die Unterbrechung der Behandlung nicht länger als 7 Tage andauert, ist der Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschliesslich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen.
• +Toxizität Grad* Massnahme bei Patienten Massnahme bei
• + mit einem Gewicht von Patienten mit einem
• + mindestens 45 kg Gewicht von weniger
• + als 45 kg
• +Zytokin-Freisetzungs Grad 3 BLINCYTO bis zum Abklingen BLINCYTO bis zum
• +-Syndrom (Cytokine unterbrechen, dann Abklingen unterbrech
• +Release Syndrom, BLINCYTO mit 9 µg/Tag en, dann BLINCYTO
• +CRS) wieder beginnen. Falls die mit 5 µg/m2/Tag
• + Toxizität nicht erneut wieder beginnen.
• + auftritt, die Dosis nach 7 Falls die Toxizität
• + Tagen auf 28 µg/Tag nicht erneut auftrit
• + erhöhen. t, die Dosis nach 7
• + Tagen auf 15 µg/m2/T
• + ag erhöhen.
• +Grad 4 BLINCYTO dauerhaft BLINCYTO dauerhaft
• + absetzen. absetzen.
• +Neurologisches Krampfanfälle BLINCYTO dauerhaft BLINCYTO dauerhaft
• +Ereignis,einschliess absetzen, falls mehr als absetzen, falls
• +lich Immuneffektorze ein Krampfanfall auftritt. mehr als ein Krampfa
• +llen-assoziiertes nfall auftritt.
• +Neurotoxizitätssyndr
• +om (ICANS)
• +Grad 2ICANS Verabreichen von Kortikoste Verabreichen von Kortikoste
• + roiden und/oder andere roiden und/oder andere
• + klinisch indizierte klinisch indizierte
• + Massnahmen erwägen. Massnahmen erwägen.
• +Grad 3Neurologische BLINCYTO bis zum Rückgang BLINCYTO bis zum Rückgang
• +Ereignisse einschlie auf Grad 1 (leicht) oder auf Grad 1 (leicht) oder
• +sslich ICANS darunter bzw. für darunter bzw. für
• + mindestens 3 Tage mindestens 3 Tage
• + unterbrechen, dann unterbrechen, dann die
• + BLINCYTO mit 9 µg/Tag Behandlung mit BLINCYTO
• + wieder beginnen. Falls die mit 5 µg/m2/Tag wieder
• + Toxizität nicht erneut aufnehmen. Falls die
• + auftritt, nach 7 Tagen auf Toxizität nicht erneut
• + 28 µg/Tag erhöhen. Bei auftritt, nach 7 Tagen auf
• + Wiederaufnahme der 15 µg/m2/Tag erhöhen. Wenn
• + Behandlung 24 mg Dexamethas die Toxizität bei 5
• + on als Prämedikation mit µg/m2/Tag aufgetreten ist
• + einer 4-tägigen Ausschleich oder wenn diese bis zum
• + phase verabreichen. Als Abklingen länger als 7
• + Sekundärprophylaxe ist Tage benötigt, BLINCYTO
• + eine adäquate antikonvulsiv dauerhaft absetzen.
• + e Medikation in Erwägung
• + zu ziehen. Falls die
• + Toxizität bei 9 µg/Tag
• + auftrat oder falls die
• + Toxizität länger als 7
• + Tage bis zur Erholung
• + benötigt, BLINCYTO
• + dauerhaft absetzen.
• +Zusätzlich bei Zusätzlich bei ICANS
• +ICANS Kortikosteroid Kortikosteroide verabreiche
• +e verabreichen und n und nach den aktuellen
• +nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• +Praxisleitlinien
• +behandeln.
• +Grad 4Neurologische BLINCYTO dauerhaft BLINCYTO dauerhaft
• +Ereignisse einschlie absetzen. absetzen.
• +sslich ICANS
• +Zusätzlich bei Zusätzlich bei ICANS
• +ICANS Kortikosteroid Kortikosteroide verabreiche
• +e verabreichen und n und nach den aktuellen
• +nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• +Praxisleitlinien
• +behandeln.
• +Andere klinisch Grad 3 BLINCYTO bis zum Rückgang BLINCYTO bis zum
• +relevante unerwünsch auf Grad 1 (leicht) oder Rückgang auf Grad 1
• +te Wirkungen darunter unterbrechen, (leicht) oder
• + dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag darunter unterbreche
• + wieder beginnen. Falls die n, dann BLINCYTO
• + Toxizität nicht erneut mit 5 µg/m2/Tag
• + auftritt, nach 7 Tagen auf wieder aufnehmen.
• + 28 µg/Tag erhöhen. Falls die Toxizität
• + nicht erneut auftrit
• + t, nach 7 Tagen auf
• + 15 µg/m2/Tag erhöhen
• + .
• +Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von Dauerhaftes Absetzen von
• + BLINCYTO erwägen. BLINCYTO erwägen.
• -* Gemäss der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwerwiegend und Grad 4 ist lebensbedrohlich.
• + 
• +* Gemäss der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwerwiegend und Grad 4 ist lebensbedrohlich.
• -Die vorliegenden Daten von 124 Patienten unter 18 Jahren, die mit BLINCYTO behandelt wurden, stammen aus dem laufenden pädiatrischen Prüfplan (PIP).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten unter 7 Monaten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die vorliegenden Daten von 124 Patienten unter 18 Jahren, die mit BLINCYTO behandelt wurden, stammen aus dem laufenden pädiatrischen Prüfplan (PIP).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten unter 7 Monaten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Dosierungsempfehlungen Kinder unterscheiden sich nicht von den Erwachsenen. Zu den vorliegenden Daten siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
• +Die Dosierungsempfehlungen Kinder unterscheiden sich nicht von den Erwachsenen. Zu den vorliegenden Daten siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" .
• -Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht-hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht-hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Anweisungen zur Handhabung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung sind unter der Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführt.
• -BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion bei einer konstanten Flussrate über eine Infusionspumpe über einen Zeitraum von 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht (Flussraten siehe unten).
• +Anweisungen zur Handhabung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung sind unter der Rubrik "Sonstige Hinweise" aufgeführt.
• +BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion bei einer konstanten Flussrate über eine Infusionspumpe über einen Zeitraum von 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht (Flussraten siehe unten).
• -·Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
• -·Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
• -·Infusionsrate von 3.3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
• -·Infusionsrate von 2.5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden
• +-Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
• +-Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
• +-Infusionsrate von 3.3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
• +-Infusionsrate von 2.5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden
• -Der Infusionsbeutel/ die Pumpkassette muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.
• +Der Infusionsbeutel/ die Pumpkassette muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt "Zusammensetzung" ).
• -Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse, einschliesslich ICANS beobachtet. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO und/oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei den Patienten, die eine neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkung erfuhren, trat das erste Ereignis im Median innert den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich nach adäquater Behandlung und es kam selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
• -Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert. Bei Patienten mit Down-Syndrom kann unter einer Blincyto-Therapie ein höheres Risiko für Krampfanfälle vorliegen; vor der Einleitung der Blincyto-Therapie bei diesen Patienten ist eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse, einschliesslich ICANS beobachtet. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO und/oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich sein (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei den Patienten, die eine neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkung erfuhren, trat das erste Ereignis im Median innert den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich nach adäquater Behandlung und es kam selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
• +Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert. Bei Patienten mit Down-Syndrom kann unter einer BLINCYTO-Therapie ein höheres Risiko für Krampfanfälle vorliegen; vor der Einleitung der BLINCYTO-Therapie bei diesen Patienten ist eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle in Betracht zu ziehen.
• -Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwerwiegende Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status < 2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
• -Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Beim Management von Infektionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -BLINCYTO darf nur von Personen zubereitet werden, die in der aseptischen Handhabung von onkologischen Arzneimitteln angemessen geschult wurden. Bei der Zubereitung der Infusionslösung (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise») und bei der routinemässigen Katheterversorgung ist auf strikte Einhaltung aseptischer Verfahren zu achten.
• +Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwerwiegende Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status < 2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
• +Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Beim Management von Infektionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +BLINCYTO darf nur von Personen zubereitet werden, die in der aseptischen Handhabung von onkologischen Arzneimitteln angemessen geschult wurden. Bei der Zubereitung der Infusionslösung (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" ) und bei der routinemässigen Katheterversorgung ist auf strikte Einhaltung aseptischer Verfahren zu achten.
• -Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde bei Patienten berichtet, die BLINCYTO erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
• -Um das Risiko eines CRS zu minimieren, ist es wichtig, BLINCYTO mit der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Anfangsdosis zu starten (Zyklus 1, Tage 1-7). Beim Management von CRS-Ereignissen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde bei Patienten berichtet, die BLINCYTO erhielten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) berichtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
• +Um das Risiko eines CRS zu minimieren, ist es wichtig, BLINCYTO mit der in Rubrik "Dosierung/Anwendung" empfohlenen Anfangsdosis zu starten (Zyklus 1, Tage 1-7). Beim Management von CRS-Ereignissen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Immuneffektorzell-assoziiertes Hämophagozytische Lymphohistiozytose-Syndrom (IEC-HS)
• +Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und Immuneffektorzell-assoziiertes Hämophagozytisches Lymphohistiozytose-Syndrom (IEC-HS), einschliesslich lebensbedrohlicher - Fälle, wurden bei mit BLINCYTO behandelten Patienten beobachtet. Anzeichen und Symptome von HLH/IEC-HS können Fieber, Hyperferritinämie, Splenomegalie, Koagulopathie mit Hypofibrinogenämie, Hypertriglyceridämie, Zytopenie, Beweis für Hämophagozytose im Knochenmark oder in Geweben und Transaminasenerhöhung umfassen. Patienten sollten engmaschig auf diese Anzeichen oder Symptome überwacht und entsprechend behandelt werden. Das Management von HLH/IEC-HS kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Infusionsreaktionen sind unter Umständen von Manifestationen des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) klinisch nicht zu unterscheiden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sind hinsichtlich Infusionsreaktionen, insbesondere während der ersten Infusion im ersten Zyklus, engmaschig zu überwachen und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln. Beim Management von Infusionsreaktionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Infusionsreaktionen sind unter Umständen von Manifestationen des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) klinisch nicht zu unterscheiden (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die Patienten sind hinsichtlich Infusionsreaktionen, insbesondere während der ersten Infusion im ersten Zyklus, engmaschig zu überwachen und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln. Beim Management von Infusionsreaktionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Während der Behandlung mit BLINCYTO sind angemessene prophylaktische Massnahmen zur Prävention eines TLS zu ergreifen, einschliesslich einer Hydratation. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden. Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Während der Behandlung mit BLINCYTO sind angemessene prophylaktische Massnahmen zur Prävention eines TLS zu ergreifen, einschliesslich einer Hydratation. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden. Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei der Behandlung mit BLINCYTO wurden Medikationsfehler beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Zubereitung (einschliesslich Rekonstitution und Verdünnung) und Verabreichung genau eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschliesslich Unter- und Überdosierung) zu vermeiden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Behandlung mit BLINCYTO wurden Medikationsfehler beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Zubereitung (einschliesslich Rekonstitution und Verdünnung) und Verabreichung genau eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschliesslich Unter- und Überdosierung) zu vermeiden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen von Leberenzymwerten assoziiert. Die Mehrzahl der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche mit BLINCYTO beobachtet und machte keinen Unterbruch der Behandlung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Beginn und während der Behandlung mit BLINCYTO sollten Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen von Leberenzymwerten assoziiert. Die Mehrzahl der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche mit BLINCYTO beobachtet und machte keinen Unterbruch der Behandlung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Vor Beginn und während der Behandlung mit BLINCYTO sollten Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut überwacht werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, müssen untersucht werden. Das Management einer Pankreatitis kann einen vorübergehenden Unterbruch oder einen Abbruch von BLINCYTO erfordern (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, müssen untersucht werden. Das Management einer Pankreatitis kann einen vorübergehenden Unterbruch oder einen Abbruch von BLINCYTO erfordern (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Wechsel der Linienzugehörigkeit («Lineage Switch») von ALL zu akuter myeloischer Leukämie (AML)
• +Wechsel der Linienzugehörigkeit ( "Lineage Switch" ) von ALL zu akuter myeloischer Leukämie (AML)
• -Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus mit BLINCYTO nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus mit BLINCYTO nicht empfohlen.
• -Die folgenden Patientengruppen waren von den klinischen Studien mit BLINCYTO ausgeschlossen: Erwachsene mit ECOG ≥2 und pädiatrische Patienten mit Karnofsky Performance Status < 50% (für Patienten ≥16 Jahre) und Lansky Performance Status < 50% (für Patienten < 16 Jahre). Zudem dienten die folgenden Bedingungen und Behandlungen zum Ausschluss von Patienten: klinisch relevante ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte, aktive ALL im ZNS oder Hoden, bestehende oder vorangegangene Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, autologe HSCT innerhalb von 6 Wochen vor BLINCYTO, allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor BLINCYTO, Graftversus-Host-Erkrankung (GvHD) (akut oder aktiv chronisch) und/oder -Behandlung, vorangegangene Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO (intrathekale Chemotherapie und Dexamethason erlaubt), Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor BLINCYTO, Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen oder Bestandteilen von BLINCYTO, abnormale Laborwerte für Nierenfunktion (Kreatinin ≥1.5 × ULN, Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) und Leberfunktion (AST/ALT und AP ≥5 × ULN), Hb ≤9 g/dl, Gesamtbilirubin ≥1.5 × ULN (ausser bei Gilbert- oder Meulengracht-Syndrom), Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor Beginn mit BLINCYTO (ausgenommen Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom insitu der Zervix), aktive unkontrollierte Infektion oder eine die Durchführung der Studie beeinträchtigende gleichzeitige Erkrankung, geschwächtes Immunsystem (z.B. HIV-Infektion), chronische Hepatitis-B-Infektion (HBsAg positiv) oder Hepatitis-C-Virus-Infektion (anti-HCV positiv), Vorgeschichte einer früheren BLINCYTO- oder Anti-CD19-Therapie.
• +Die folgenden Patientengruppen waren von den klinischen Studien mit BLINCYTO ausgeschlossen: Erwachsene mit ECOG ≥2 und pädiatrische Patienten mit Karnofsky Performance Status < 50% (für Patienten ≥16 Jahre) und Lansky Performance Status < 50% (für Patienten < 16 Jahre). Zudem dienten die folgenden Bedingungen und Behandlungen zum Ausschluss von Patienten: klinisch relevante ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte, aktive ALL im ZNS oder Hoden, bestehende oder vorangegangene Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, autologe HSCT innerhalb von 6 Wochen vor BLINCYTO, allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor BLINCYTO, Graftversus-Host-Erkrankung (GvHD) (akut oder aktiv chronisch) und/oder -Behandlung, vorangegangene Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO (intrathekale Chemotherapie und Dexamethason erlaubt), Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor BLINCYTO, Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen oder Bestandteilen von BLINCYTO, abnormale Laborwerte für Nierenfunktion (Kreatinin ≥1.5 × ULN, Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) und Leberfunktion (AST/ALT und AP ≥5 × ULN), Hb ≤9 g/dl, Gesamtbilirubin ≥1.5 × ULN (ausser bei Gilbert- oder Meulengracht-Syndrom), Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor Beginn mit BLINCYTO (ausgenommen Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom insitu der Zervix), aktive unkontrollierte Infektion oder eine die Durchführung der Studie beeinträchtigende gleichzeitige Erkrankung, geschwächtes Immunsystem (z.B. HIV-Infektion), chronische Hepatitis-B-Infektion (HBsAg positiv) oder Hepatitis-C-Virus-Infektion (anti-HCV positiv), Vorgeschichte einer früheren BLINCYTO- oder Anti-CD19-Therapie.
• -Dieses Arzneimittel liefert weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24-Stunden-Infusion, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel liefert weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24-Stunden-Infusion, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Einleitung der BLINCYTO-Behandlung führt jedoch zur vorübergehenden Freisetzung von Zytokinen, die möglicherweise die CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung besteht während der ersten 9 Tage im ersten Zyklus und während der ersten 2 Tage im zweiten Zyklus bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate, besonders solche mit engem therapeutischem Index, erhalten. Diese Patienten sind auf Toxizität (z.B. Warfarin) oder Wirkstoffkonzentrationen (z.B. Cyclosporin) zu überwachen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.
• +Die Einleitung der BLINCYTO-Behandlung führt jedoch zur vorübergehenden Freisetzung von Zytokinen, die möglicherweise die CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung besteht während der ersten 9 Tage im ersten Zyklus und während der ersten 2 Tage im zweiten Zyklus bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate, besonders solche mit engem therapeutischem Index, erhalten. Diese Patienten sind auf Toxizität (z.B. Warfarin) oder Wirkstoffkonzentrationen (z.B. Cyclosporin) zu überwachen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.
• -Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet, die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es gibt keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität von Blinatumomab.
• +Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet, die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es gibt keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität von Blinatumomab.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Da im Falle einer BLINCYTO-Exposition während der Schwangerschaft die Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten beim Neugeborenen besteht, sollten deren B-Lymphozyten kontrolliert werden, bevor sie einen viralen Lebendimpfstoff erhalten. Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen können verabreicht werden, wenn die Werte der B-Lymphozyten im normalen Bereich liegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Da im Falle einer BLINCYTO-Exposition während der Schwangerschaft die Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten beim Neugeborenen besteht, sollten deren B-Lymphozyten kontrolliert werden, bevor sie einen viralen Lebendimpfstoff erhalten. Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen können verabreicht werden, wenn die Werte der B-Lymphozyten im normalen Bereich liegen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das Stillen sollte während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO unterbrochen werden.
• +Das Stillen sollte während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO unterbrochen werden.
• -Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilität zu untersuchen. In Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilität zu untersuchen. In Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'192) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur (das jüngste Kind in den klinischen Studien war 5 Monate alt).
• +In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'192) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur (das jüngste Kind in den klinischen Studien war 5 Monate alt).
• -Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: Infektionen, Neutropenie/febrile Neutropenie, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und Tumorlyse-Syndrom.
• +Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: Infektionen, Neutropenie/febrile Neutropenie, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungs--Syndrom, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Immuneffektorzell-assoziiertes Hämophagozytische Lymphohistiozytose-Syndrom (IEC-HS) und Tumorlyse-Syndrom.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase (N = 1'192) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• -Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase (N = 1'192) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• +Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100).
• -Sehr häufig: Infektionen ohne spezifiziertes Pathogen (41.4%), bakterielle Infektionen (14.1%), Virusinfektionen (13.3%).
• +Sehr häufig: Infektionen ohne spezifiziertes Pathogen (41.4%), bakterielle Infektionen (14.1%), Virusinfektionen (13.3%).
• -7 Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin A im Blut, erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.
• +7 Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin A im Blut, erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.
• -22 Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff infusionsbedingte Reaktionen und die folgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤2 Tage anhielten: akute Nierenschädigung, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Gesichtsödem, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Tachypnoe.
• +22 Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff infusionsbedingte Reaktionen und die folgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤2 Tage anhielten: akute Nierenschädigung, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Gesichtsödem, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Tachypnoe.
• -Unter der Behandlung mit BLINCYTO traten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) bei 65% der Patienten eine oder mehrere neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen) auf, wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei 13.8% bzw. 13.3% der Patienten wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bzw. solche vom Grad ≥3 beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Krampfanfälle am häufigsten auftraten. In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie wurde über einen Fall einer fatalen Enzephalopathie berichtet und 13 weitere nichtfatale Fälle in der randomisierten Phase-III-Studie (insgesamt 14 Fälle = 3.1%). Im Median trat das erste neurologische Ereignis binnen den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die meisten neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (83.8%) waren klinisch reversibel. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) traten ZNS-UAWs gehäuft auf.
• -Der Ereignisbegriff «ICANS» war während der frühen Studien zu Blinatumomab nicht weitläufig anerkannt; auf der Grundlage einer Überprüfung der klinischen Daten können jedoch einige der gemeldeten Ereignisse ein ICANS widerspiegeln.
• +Unter der Behandlung mit BLINCYTO traten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) bei 65% der Patienten eine oder mehrere neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen) auf, wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei 13.8% bzw. 13.3% der Patienten wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bzw. solche vom Grad ≥3 beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Krampfanfälle am häufigsten auftraten. In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie wurde über einen Fall einer fatalen Enzephalopathie berichtet und 13 weitere nichtfatale Fälle in der randomisierten Phase-III-Studie (insgesamt 14 Fälle = 3.1%). Im Median trat das erste neurologische Ereignis binnen den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die meisten neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (83.8%) waren klinisch reversibel. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) traten ZNS-UAWs gehäuft auf.
• +Der Ereignisbegriff "ICANS" war während der frühen Studien zu Blinatumomab nicht weitläufig anerkannt; auf der Grundlage einer Überprüfung der klinischen Daten können jedoch einige der gemeldeten Ereignisse ein ICANS widerspiegeln.
• -Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden in der klinischen Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL Reaktivierungen von JC- und BK-Virusinfektionen beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status < 2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden in der klinischen Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL Reaktivierungen von JC- und BK-Virusinfektionen beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status < 2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 2.8% der erwachsenen Patienten über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 2.8% der erwachsenen Patienten über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 21.2% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über erhöhte Leberenzymwerte und die damit verbundene Zeichen und Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1.9% bzw. 13.3% der Patienten beobachtet. Das erste Ereignis trat im Median 3 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 21.2% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über erhöhte Leberenzymwerte und die damit verbundene Zeichen und Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1.9% bzw. 13.3% der Patienten beobachtet. Das erste Ereignis trat im Median 3 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 1.3% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über Überempfindlichkeit berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 wurden bei jeweils 0.5% der Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 1.3% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über Überempfindlichkeit berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 wurden bei jeweils 0.5% der Patienten beobachtet (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ).
• -Bei < 1% der Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bei < 1% der Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit Blinatumomab behandelt wurden, wurden weniger als 1% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103-205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.
• +In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit Blinatumomab behandelt wurden, wurden weniger als 1% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103-205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.
• -Im Rahmen einer einarmigen Studie (MT103-205) wurden 70 pädiatrische Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt.
• +Im Rahmen einer einarmigen Studie (MT103-205) wurden 70 pädiatrische Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt.
• -BLINCYTO wurde darüber hinaus in einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (20120215) an pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL untersucht, in der 54 Patienten im Alter zwischen 1 und 18 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema für das erste Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von BLINCYTO in Studie 20120215 entspricht dem Sicherheitsprofil, das für die pädiatrische Population mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL nachgewiesen wurde.
• -Darüber hinaus wurde BLINCYTO im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331) an pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie im Kindesalter mit erstem Rezidiv untersucht. Insgesamt erhielten 215 Patienten (≥1 bis < 18 Jahre alt) BLINCYTO. Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von BLINCYTO überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
• +BLINCYTO wurde darüber hinaus in einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (20120215) an pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL untersucht, in der 54 Patienten im Alter zwischen 1 und 18 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema für das erste Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von BLINCYTO in Studie 20120215 entspricht dem Sicherheitsprofil, das für die pädiatrische Population mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL nachgewiesen wurde.
• +Darüber hinaus wurde BLINCYTO im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331) an pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie im Kindesalter mit erstem Rezidiv untersucht. Insgesamt erhielten 215 Patienten (≥1 bis < 18 Jahre alt) BLINCYTO. Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von BLINCYTO überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
• -Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden jedoch häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.
• +Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden jedoch häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.
• -Es wurden Fälle von Überdosierungen beobachtet. Darunter war ein Patient, der innerhalb eines kurzen Zeitraums das 133fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von BLINCYTO erhielt. Die Überdosen führten zu Nebenwirkungen, die sich mit den Reaktionen deckten, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Dazu gehörten Fieber, Tremor und Kopfschmerzen. Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und der Patient überwacht werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit BLINCYTO mit der korrekten therapeutischen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wurden Fälle von Überdosierungen beobachtet. Darunter war ein Patient, der innerhalb eines kurzen Zeitraums das 133fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von BLINCYTO erhielt. Die Überdosen führten zu Nebenwirkungen, die sich mit den Reaktionen deckten, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Dazu gehörten Fieber, Tremor und Kopfschmerzen. Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und der Patient überwacht werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit BLINCYTO mit der korrekten therapeutischen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei den untersuchten Patienten wurden konsistente pharmakodynamische Reaktionen des Immunsystems beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über einen Zeitraum von 4 Wochen war die pharmakodynamische Reaktion durch eine Aktivierung und initiale Umverteilung der T-Zellen, eine schnelle Depletion der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Erhöhung der Zytokinkonzentration gekennzeichnet.
• -Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d.h. die Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder die Transmigration in das Gewebe) erfolgte nach Beginn der BLINCYTO-Infusion oder nach Dosiseskalation. Die T-Zellzahl ging anfangs innerhalb von 1 bis 2 Tagen zurück und erreichte dann bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Die Zahl der peripheren B-Zellen sank während der Behandlung mit Dosen von ≥5 µg/m2/Tag oder ≥9 µg/Tag bei der Mehrzahl der Patienten rasch auf nicht nachweisbare Werte. Während der zweiwöchigen medikationsfreien Phase zwischen den Behandlungszyklen mit BLINCYTO wurde keine Erholung der peripheren B-Zellzahl beobachtet.
• -Es wurden die Zytokinwerte gemessen, darunter IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα und IFNγ. Dabei waren IL-6, IL-10 und IFNγ am stärksten erhöht. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte wurde an den ersten beiden Tagen nach Beginn der BLINCYTO-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokin-Spiegel gingen während der Infusion innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück. In den darauffolgenden Behandlungszyklen kam es im Vergleich zu den ersten 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus bei weniger Patienten zu einer Erhöhung der Zytokinwerte und die Zunahme war weniger stark ausgeprägt.
• +Bei den untersuchten Patienten wurden konsistente pharmakodynamische Reaktionen des Immunsystems beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über einen Zeitraum von 4 Wochen war die pharmakodynamische Reaktion durch eine Aktivierung und initiale Umverteilung der T-Zellen, eine schnelle Depletion der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Erhöhung der Zytokinkonzentration gekennzeichnet.
• +Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d.h. die Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder die Transmigration in das Gewebe) erfolgte nach Beginn der BLINCYTO-Infusion oder nach Dosiseskalation. Die T-Zellzahl ging anfangs innerhalb von 1 bis 2 Tagen zurück und erreichte dann bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen wieder den Ausgangswert.
• +Die Zahl der peripheren B-Zellen sank während der Behandlung mit Dosen von ≥5 µg/m2/Tag oder ≥9 µg/Tag bei der Mehrzahl der Patienten rasch auf nicht nachweisbare Werte. Während der zweiwöchigen medikationsfreien Phase zwischen den Behandlungszyklen mit BLINCYTO wurde keine Erholung der peripheren B-Zellzahl beobachtet.
• +Es wurden die Zytokinwerte gemessen, darunter IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα und IFNγ. Dabei waren IL-6, IL-10 und IFNγ am stärksten erhöht. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte wurde an den ersten beiden Tagen nach Beginn der BLINCYTO-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokin-Spiegel gingen während der Infusion innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück. In den darauffolgenden Behandlungszyklen kam es im Vergleich zu den ersten 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus bei weniger Patienten zu einer Erhöhung der Zytokinwerte und die Zunahme war weniger stark ausgeprägt.
• -BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht (TOWER). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit > 5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase < 12 Monaten, nach späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
• -Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (< 35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.
• -BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.
• -Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 4). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
• -Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI: 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI: 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI: 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (TOWER)
• - BLINCYTO (N = 271) SOC-Chemotherapie (N = 134)
• +BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer "Standard of Care" (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht (TOWER). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit > 5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase < 12 Monaten, nach späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
• +Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (< 35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.
• +BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 4). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
• +Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI: 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI: 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI: 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (TOWER)
• + BLINCYTO(N = 271) SOC-Chemotherapie(N
• + = 134)
• -Median, Monate [95% KI] 7.7 [5.6, 9.6] 4.0 [2.9, 5.3]
• -HR [95% KI] 0.71 [0.55, 0.93]
• -p-Wert 0.012
• +Median, Monate [95% KI] 7.7 [5.6, 9.6] 4.0 [2.9, 5.3]
• +HR [95% KI] 0.71 [0.55, 0.93]
• +p-Wert 0.012
• -CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95% KI] 119 (43.9) [37.9, 50.0] 33 (24.6) [17.6, 32.8]
• -Behandlungsunterschied % [95% KI] 19.3 [9.9, 28.7]
• -p-Wert < 0.001
• -CR, n (%) [95% KI] 91 (33.6) [28.0, 39.5] 21 (15.7) [10.0, 23.0]
• -Behandlungsunterschied % [95% KI] 17.9 [9.6, 26.2]
• -p-Wert < 0.001
• +CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95% KI] 119 (43.9) [37.9, 33 (24.6) [17.6,
• + 50.0] 32.8]
• +Behandlungsunterschied % [95% KI] 19.3 [9.9, 28.7]
• +p-Wert < 0.001
• +CR, n (%) [95% KI] 91 (33.6) [28.0, 21 (15.7) [10.0,
• + 39.5] 23.0]
• +Behandlungsunterschied % [95% KI] 17.9 [9.6, 26.2]
• +p-Wert < 0.001
• -6-Monats-Schätzung % [95% KI] 30.7 [25.0, 36.5] 12.5 [7.2, 19.2]
• -HR [95% KI] 0.55 [0.43, 0.71]
• +6-Monats-Schätzung % [95% KI] 30.7 [25.0, 36.5] 12.5 [7.2, 19.2]
• +HR [95% KI] 0.55 [0.43, 0.71]
• -MRD-evaluierbare Patienten n/N (%) [95% KI]f 74/97 (76.3) [66.6, 84.3] 16/33 (48.5) [30.8, 66.5]
• +MRD-evaluierbare Patienten n/N (%) [95% KI]f 74/97 (76.3) [66.6, 16/33 (48.5) [30.8,
• + 84.3] 66.5]
• -AlloHSCT nach CR/CRh*/CRi innerhalb 12 Wochen nach Behandlungsbeginn ohne Antitumor-Therapie vor der alloHSCT - n (%) [95% KI] 38 (14.0) [10.1, 18.7] 12 (9.0) [4.7, 15.1]
• -Behandlungsunterschied % [95% KI] 5.1 [-1.3, 11.4]
• -
• -a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
• -b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
• -c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl oder ANC > 1'000/µl).
• -d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen.
• -e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry < 1 × 10-4.
• -f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.
• -BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht (MT103-211). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
• -Prämedikation, Anzahl BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase-III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, bei denen aber später ein Rezidiv auftrat, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
• -Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
• +AlloHSCT nach CR/CRh*/CRi innerhalb 12 Wochen nach 38 (14.0) [10.1, 12 (9.0) [4.7, 15.1]
• +Behandlungsbeginn ohne Antitumor-Therapie vor der 18.7]
• +alloHSCT - n (%) [95% KI]
• +Behandlungsunterschied % [95% KI] 5.1 [-1.3, 11.4]
• +
• + 
• +a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
• +b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
• +c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl oder ANC > 1'000/µl).
• +d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen.
• +e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry < 1 × 10-4.
• +f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.
• +BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht (MT103-211). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
• +Prämedikation, Anzahl BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase-III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, bei denen aber später ein Rezidiv auftrat, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
• +Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
• -In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1 × 10-4).
• +In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1 × 10-4).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurde in einer multizentrischen, einarmigen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (ALCANTARA). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven B-Vorläufer-ALL, bei denen ein Rezidiv aufgetreten war bzw. die refraktär gegenüber mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib); ODER intolerant gegenüber einem TKI der zweiten Generation und intolerant oder refraktär gegenüber Imatinib-Mesylat waren.
• -BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 45 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten; die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2.2.
• -Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. Sechzehn von 45 (35.6%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit einer CR/CRh* in den ersten beiden Zyklen erreichten 12 von 14 (85.7%) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100%) Patienten mit einer CRh* zudem ein komplettes MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 5). Zwei Patienten erreichten eine CRi (4.4%), 2 Patienten hatten eine partielle Remission (4.4%) und 3 Patienten hatten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (6.7%).
• -Zwei Patienten erreichten eine CR in den nachfolgenden Zyklen, womit die kumulative CR-Rate 35.6% betrug (16 von 45; 95% KI: 21.9, 51.2). Bei 5 von 16 (31.3%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurde in einer multizentrischen, einarmigen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (ALCANTARA). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven B-Vorläufer-ALL, bei denen ein Rezidiv aufgetreten war bzw. die refraktär gegenüber mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib); ODER intolerant gegenüber einem TKI der zweiten Generation und intolerant oder refraktär gegenüber Imatinib-Mesylat waren.
• +BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 45 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten; die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2.2.
• +Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. Sechzehn von 45 (35.6%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit einer CR/CRh* in den ersten beiden Zyklen erreichten 12 von 14 (85.7%) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100%) Patienten mit einer CRh* zudem ein komplettes MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 5). Zwei Patienten erreichten eine CRi (4.4%), 2 Patienten hatten eine partielle Remission (4.4%) und 3 Patienten hatten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (6.7%).
• +Zwei Patienten erreichten eine CR in den nachfolgenden Zyklen, womit die kumulative CR-Rate 35.6% betrug (16 von 45; 95% KI: 21.9, 51.2). Bei 5 von 16 (31.3%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
• - N = 45
• -Komplette Remission (CR)a/Komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh*)b innerhalb von 2 Behandlungszyklen, n (%) [95% KI] – primärer Endpunkt 16 (35.6) [21.9, 51.2]
• -Komplettes MRD-Ansprechenc, innerhalb von 2 Behandlungszyklen, n (%) [95% KI] 18d (40.0) [25.7, 55.7]
• -Medianes rezidivfreiese Überleben (relapse-free survival, RFS) für CR/CRh* [95% KI] 6.7 Monate [4.4, NEf]
• -Medianes Gesamtüberleben [95% KI] 7.1 Monate [5.6, NEf]
• -
• -a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
• -b CRh* wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
• + N = 45
• +Komplette Remission (CR)a/Komplette Remission mit partieller hämatologischer 16 (35.6) [21.9,
• +Erholung (CRh*)b innerhalb von 2 Behandlungszyklen, n (%) [95% KI] – primärer 51.2]
• +Endpunkt
• +Komplettes MRD-Ansprechenc, innerhalb von 2 Behandlungszyklen, n (%) [95% KI] 18d (40.0) [25.7,
• + 55.7]
• +Medianes rezidivfreiese Überleben (relapse-free survival, RFS) für CR/CRh* 6.7 Monate [4.4,
• +[95% KI] NEf]
• +Medianes Gesamtüberleben [95% KI] 7.1 Monate [5.6,
• + NEf]
• +
• + 
• +a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
• +b CRh* wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
• -d MRD-Ansprechen schliesst Patienten mit einer CRi (n = 1) und einem blastenfreien hypoplastischen oder aplastischen Knochenmark (n = 3) ein.
• -e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (> 5% Blasten im Knochenmark nach CR) oder extramedulläres Rezidiv.
• -f NE = nicht bestimmbar (not estimable).
• +d MRD-Ansprechen schliesst Patienten mit einer CRi (n = 1) und einem blastenfreien hypoplastischen oder aplastischen Knochenmark (n = 3) ein.
• +e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (> 5% Blasten im Knochenmark nach CR) oder extramedulläres Rezidiv.
• +f NE = nicht bestimmbar (not estimable).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (BLAST). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1'000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten eine MRD-Persistenz oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10-3).
• -BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die Patienten erhielten in allen Behandlungszyklen BLINCYTO mit einer konstanten Dosierung von 15 µg/m2/Tag (entsprechend der empfohlenen Dosierung von 28 µg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 116 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2 (Bereich: 1 bis 4).
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in einem BLINCYTO-Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen zeigten. 88 von 113 (77.9%) Patienten zeigten nach einem Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen. Weitere 2 Patienten zeigten nach 2 Behandlungszyklen ein MRD-Ansprechen und kein Patient nach 3 oder 4 Behandlungszyklen. Die MRD-Ansprechraten in den Untergruppen nach Alter und Baseline-MRD-Level waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation konsistent.
• -Das rezidivfreie Überleben von 110 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer Erkrankung und weniger als 5% Blasten im Knochenmark zu Beginn der Studie betrug nach 18 Monaten (mit oder ohne Zensierung zum Zeitpunkt von HSCT oder Chemotherapie nach BLINCYTO) 54% (33%, 70%). Das geschätzte mediane Überleben betrug 36.5 Monate, das Langzeitüberleben (5 Jahre) wurde jedoch noch nicht gezeigt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (BLAST). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1'000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten eine MRD-Persistenz oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10-3).
• +BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die Patienten erhielten in allen Behandlungszyklen BLINCYTO mit einer konstanten Dosierung von 15 µg/m2/Tag (entsprechend der empfohlenen Dosierung von 28 µg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 116 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2 (Bereich: 1 bis 4).
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in einem BLINCYTO-Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen zeigten. 88 von 113 (77.9%) Patienten zeigten nach einem Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen. Weitere 2 Patienten zeigten nach 2 Behandlungszyklen ein MRD-Ansprechen und kein Patient nach 3 oder 4 Behandlungszyklen. Die MRD-Ansprechraten in den Untergruppen nach Alter und Baseline-MRD-Level waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation konsistent.
• +Das rezidivfreie Überleben von 110 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer Erkrankung und weniger als 5% Blasten im Knochenmark zu Beginn der Studie betrug nach 18 Monaten (mit oder ohne Zensierung zum Zeitpunkt von HSCT oder Chemotherapie nach BLINCYTO) 54% (33%, 70%). Das geschätzte mediane Überleben betrug 36.5 Monate, das Langzeitüberleben (5 Jahre) wurde jedoch noch nicht gezeigt.
• -In Studie (E1910 [20129152]) wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL untersucht. Zur Studie zugelassene Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie. Nach der Induktion setzten Patienten, die eine komplette hämatologische Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) im peripheren Blut erreicht hatten, die Studie fort und erhielten eine Intensivierungschemotherapie. Nach der Intensivierungstherapie erhielten 286 Patienten nach Randomisierung oder Zuweisung BLINCYTO abwechselnd mit Chemotherapie (n = 152) oder nur Standard of Care (SOC)-Konsolidierungschemotherapie (n = 134). In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Erhaltungschemotherapie. Die Randomisierung war nach MRD-Status (MRD-Negativität definiert als < 1 × 10-4), Alter (< 55 Jahre vs. ≥55 Jahre), CD20-Status, Anwendung von Rituximab und Absicht des Erhalts einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) stratifiziert.
• -Der BLINCYTO-Arm der Studie umfasste 2 Zyklen mit BLINCYTO (jeder Zyklus umfasste 28 µg BLINCYTO pro Tag, verabreicht als intravenöse Dauerinfusion über einen Zeitraum von 28 Tagen, mit einem 14-tägigen behandlungsfreien Intervall zwischen den Zyklen), gefolgt von 3 Zyklen Konsolidierungschemotherapie, einem weiteren Zyklus mit BLINCYTO (dritter Zyklus mit BLINCYTO), gefolgt von einem weiteren Zyklus Konsolidierungschemotherapie und anschliessend einem vierten Zyklus mit BLINCYTO. Der SOC-Arm der Studie umfasste 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Anzahl von Zyklen und Dosen Konsolidierungs-chemotherapie. Patienten, die nach Randomisierung dem SOC-Arm zugeteilt wurden, konnten direkt zur allogenen SCT oder zur Konsolidierungschemotherapie übergehen. Patienten, die nach Randomisierung oder Zuweisung dem BLINCYTO-Arm zugeteilt wurden, erhielten 2 Zyklen mit BLINCYTO und konnten anschliessend zur allogenen SCT übergehen oder die Studie mit dem Erhalt von 2 weiteren Zyklen mit BLINCYTO fortsetzen.
• -Die demografischen Daten und Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den 2 Behandlungsarmen ausgewogen. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren 45.4% bzw. 52.2% der Patienten männlich und 54.6% bzw. 47.8% der Patienten weiblich. Das mediane Alter bei der Aufnahme lag bei 51 Jahren bzw. 50.5 Jahren. Insgesamt waren 58.7% der Patienten < 55 Jahre alt und 41.3% der Patienten waren > 55 Jahre alt. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren von den Patienten mit Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit 77.0% bzw. 82.15% Weisse, 7.9% bzw. 3.7% Schwarze oder Afroamerikaner, 2.6% bzw. 1.5% Asiaten, 1.3% bzw. 0.7% Ureinwohner Amerikas oder Alaskas und 0.7% bzw. 0.0%, Ureinwohners Hawaiis bzw. sonstige pazifische Insulaner. Von den Patienten, die ihre ethnische Herkunft angegeben hatten, waren 82.2% bzw. 82.8%, nicht Hispanoamerikaner oder Latino und 13.8% bzw. 11.2% Hispanoamerikaner oder Latino. Insgesamt lag der mediane Prozentanteil von Blasten im Knochenmark bei 1.0%. Bei den meisten Patienten betrug der ECOG Performance Status 0 (37.1%) oder 1 (58.7%).
• +In Studie (E1910 [20129152]) wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL untersucht. Zur Studie zugelassene Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie. Nach der Induktion setzten Patienten, die eine komplette hämatologische Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) im peripheren Blut erreicht hatten, die Studie fort und erhielten eine Intensivierungschemotherapie. Nach der Intensivierungstherapie erhielten 286 Patienten nach Randomisierung oder Zuweisung BLINCYTO abwechselnd mit Chemotherapie (n = 152) oder nur Standard of Care (SOC)-Konsolidierungschemotherapie (n = 134). In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Erhaltungschemotherapie. Die Randomisierung war nach MRD-Status (MRD-Negativität definiert als < 1 × 10-4), Alter (< 55 Jahre vs. ≥55 Jahre), CD20-Status, Anwendung von Rituximab und Absicht des Erhalts einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) stratifiziert.
• +Der BLINCYTO-Arm der Studie umfasste 2 Zyklen mit BLINCYTO (jeder Zyklus umfasste 28 µg BLINCYTO pro Tag, verabreicht als intravenöse Dauerinfusion über einen Zeitraum von 28 Tagen, mit einem 14-tägigen behandlungsfreien Intervall zwischen den Zyklen), gefolgt von 3 Zyklen Konsolidierungschemotherapie, einem weiteren Zyklus mit BLINCYTO (dritter Zyklus mit BLINCYTO), gefolgt von einem weiteren Zyklus Konsolidierungschemotherapie und anschliessend einem vierten Zyklus mit BLINCYTO. Der SOC-Arm der Studie umfasste 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Anzahl von Zyklen und Dosen Konsolidierungs-chemotherapie. Patienten, die nach Randomisierung dem SOC-Arm zugeteilt wurden, konnten direkt zur allogenen SCT oder zur Konsolidierungschemotherapie übergehen. Patienten, die nach Randomisierung oder Zuweisung dem BLINCYTO-Arm zugeteilt wurden, erhielten 2 Zyklen mit BLINCYTO und konnten anschliessend zur allogenen SCT übergehen oder die Studie mit dem Erhalt von 2 weiteren Zyklen mit BLINCYTO fortsetzen.
• +Die demografischen Daten und Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den 2 Behandlungsarmen ausgewogen. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren 45.4% bzw. 52.2% der Patienten männlich und 54.6% bzw. 47.8% der Patienten weiblich. Das mediane Alter bei der Aufnahme lag bei 51 Jahren bzw. 50.5 Jahren. Insgesamt waren 58.7% der Patienten < 55 Jahre alt und 41.3% der Patienten waren > 55 Jahre alt. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren von den Patienten mit Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit 77.0% bzw. 82.15% Weisse, 7.9% bzw. 3.7% Schwarze oder Afroamerikaner, 2.6% bzw. 1.5% Asiaten, 1.3% bzw. 0.7% Ureinwohner Amerikas oder Alaskas und 0.7% bzw. 0.0%, Ureinwohners Hawaiis bzw. sonstige pazifische Insulaner. Von den Patienten, die ihre ethnische Herkunft angegeben hatten, waren 82.2% bzw. 82.8%, nicht Hispanoamerikaner oder Latino und 13.8% bzw. 11.2% Hispanoamerikaner oder Latino. Insgesamt lag der mediane Prozentanteil von Blasten im Knochenmark bei 1.0%. Bei den meisten Patienten betrug der ECOG Performance Status 0 (37.1%) oder 1 (58.7%).
• -Die Studie zeigte eine Verbesserung von OS. Die stratifizierten Hazard Ratios und die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzungen für OS bei Patienten, die MRD-negativ waren, sind in Tabelle 6 angegeben.
• +Die Studie zeigte eine Verbesserung von OS. Die stratifizierten Hazard Ratios und die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzungen für OS bei Patienten, die MRD-negativ waren, sind in Tabelle 6 angegeben.
• - BLINCYTO-Arm SOC-Arm
• -MRDnegativ
• -Anzahl Patienten 112 112
• -Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)a, b 4.5 4.5
• + BLINCYTO-Arm SOC-Arm
• +MRD-negativ
• +Anzahl Patienten 112 112
• +Mediane Nachbeobachtungszeit (Jahre)a, b 4.5 4.5
• -5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung (%) [95% KI] 82.4 [73.7, 88.4] 62.5 [52.0, 71.3]
• -Hazard Ratio [95% KI]c 0.44 [0.25, 0.76]
• -p-Wert 0.003
• -
• -Der vollständige Analysedatensatz umfasst alle randomisierten oder zugewiesenen Patienten, die bei zentraler Bewertung nach Induktions- und Intensivierungschemotherapie als MRD-negativ eingestuft wurden. KI = Konfidenzintervall. Das Gesamtüberleben (OS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet.
• -MRD-negativ ist definiert als MRD-Wert < 1 × 10-4.
• +5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung (%) [95% KI] 82.4 [73.7, 88.4] 62.5 [52.0, 71.3]
• +Hazard Ratio [95% KI]c 0.44 [0.25, 0.76]
• +p-Wert 0.003
• +
• + 
• +Der vollständige Analysedatensatz umfasst alle randomisierten oder zugewiesenen Patienten, die bei zentraler Bewertung nach Induktions- und Intensivierungschemotherapie als MRD-negativ eingestuft wurden. KI = Konfidenzintervall. Das Gesamtüberleben (OS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet.
• +MRD-negativ ist definiert als MRD-Wert < 1 × 10-4.
• -c Die Schätzungen der Hazard Ratio wurden anhand eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells zum Zeitpunkt der dritten Zwischenanalyse ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 zeigt eine niedrigere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben bei Patienten im BLINCYTO-Arm im Vergleich zu Patienten im SOC-Arm an.
• +c Die Schätzungen der Hazard Ratio wurden anhand eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells zum Zeitpunkt der dritten Zwischenanalyse ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 zeigt eine niedrigere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben bei Patienten im BLINCYTO-Arm im Vergleich zu Patienten im SOC-Arm an.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zur «Standard of Care» (SOC)- Chemotherapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Open-Label-Studie (20120215) untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter zwischen 28 Tagen und 18 Jahren mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-Philadelphia-Chromosomnegativen B-Vorläufer-ALL und mit < 25% Blasten im Knochenmark. Die Patienten wurden nach Induktion und 2 Blöcken einer Konsolidierungschemotherapie in die Studie eingeschlossen.
• -Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Chemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (1 bis 9 Jahre, < 1 Jahr und > 9 Jahre, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Chemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion). Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zur "Standard of Care" (SOC)- Chemotherapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Open-Label-Studie (20120215) untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter zwischen 28 Tagen und 18 Jahren mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-Philadelphia-Chromosomnegativen B-Vorläufer-ALL und mit < 25% Blasten im Knochenmark. Die Patienten wurden nach Induktion und 2 Blöcken einer Konsolidierungschemotherapie in die Studie eingeschlossen.
• +Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Chemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (1 bis 9 Jahre, < 1 Jahr und > 9 Jahre, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Chemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion). Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.
• -Etwa die Hälfte der Patienten waren Mädchen (52.3%), die überwiegende Zahl der Patienten waren Weisse (86.5%). Das mediane Alter (Bereich) betrug 5.0 (1, 17) Jahre, und die Mehrheit der Patienten war in der Altersgruppe von 1 bis 9 Jahren (72.1%). Wichtige Baseline-Charakteristika der Erkrankung, einschliesslich günstiger und ungünstiger Zytogenetik, Zeit von der Diagnose bis zum Rezidiv, Tumorlast des Knochenmarks, MRD-Bewertung mit PCR und Durchflusszytometrie und Anzahl der weissen Blutkörperchen waren vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.
• -Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Chemotherapie. Die mediane Gesamt-Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das EFS betrug 51.9 Monate (95% KI: 47.2 bis 62.1 Monate). Bei Patienten, die die SOC-Chemotherapie erhielten, betrug die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung des EFS 27.6% (95% KI: 16.2%, 40.3%), verglichen mit 57.8% (95% KI: 42.5% bis 70.4%) bei Patienten, die BLINCYTO erhielten. Die EFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.35 (95% KI: 0.20, 0.61). Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 6 ist aus Tabelle 7 zu entnehmen.
• +Etwa die Hälfte der Patienten waren Mädchen (52.3%), die überwiegende Zahl der Patienten waren Weisse (86.5%). Das mediane Alter (Bereich) betrug 5.0 (1, 17) Jahre, und die Mehrheit der Patienten war in der Altersgruppe von 1 bis 9 Jahren (72.1%). Wichtige Baseline-Charakteristika der Erkrankung, einschliesslich günstiger und ungünstiger Zytogenetik, Zeit von der Diagnose bis zum Rezidiv, Tumorlast des Knochenmarks, MRD-Bewertung mit PCR und Durchflusszytometrie und Anzahl der weissen Blutkörperchen waren vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.
• +Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Chemotherapie. Die mediane Gesamt-Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das EFS betrug 51.9 Monate (95% KI: 47.2 bis 62.1 Monate). Bei Patienten, die die SOC-Chemotherapie erhielten, betrug die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung des EFS 27.6% (95% KI: 16.2%, 40.3%), verglichen mit 57.8% (95% KI: 42.5% bis 70.4%) bei Patienten, die BLINCYTO erhielten. Die EFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.35 (95% KI: 0.20, 0.61). Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 6 ist aus Tabelle 7 zu entnehmen.
• - BLINCYTO (N = 54) SOC-Chemotherapie (N = 57)
• + BLINCYTO(N = 54) SOC-Chemotherapie(N = 57)
• -Ereignisse, n (%) 21 (38.9) 37 (64.9)
• -Median, Monate [95% KI]a NEb [24.8, NEb] 7.8 [5.8, 13.4]
• -5-Jahres-KM-Schätzung (%) [95% KI]a 57.8 [42.5, 70.4] 27.6 [16.2, 40.3]
• -Hazard Ratio [95% KI]b, c 0.35 [0.20, 0.61]
• -p-Wertd < 0.001
• -
• -Anmerkung: Wirksamkeitsergebnisse der Abschlussanalyse (21. November 2022).
• -NE = nicht bestimmbar [not estimable]. KI = Konfidenzintervall.
• +Ereignisse, n (%) 21 (38.9) 37 (64.9)
• +Median, Monate [95% KI]a NEb [24.8, NEb] 7.8 [5.8, 13.4]
• +5-Jahres-KM-Schätzung (%) [95% KI]a 57.8 [42.5, 70.4] 27.6 [16.2, 40.3]
• +Hazard Ratio [95% KI]b, c 0.35 [0.20, 0.61]
• +p-Wertd < 0.001
• +
• + 
• +Anmerkung: Wirksamkeitsergebnisse der Abschlussanalyse (21. November 2022).
• +NE = nicht bestimmbar [not estimable]. KI = Konfidenzintervall.
• -b Die Stratifizierungsfaktoren waren: Alter (1 bis 9 Jahre vs. Sonstige [< 1 Jahr und > 9 Jahre]) und Knochenmark-/MRD-Status (M1 mit MRD-Level < 10-3 vs. M1 mit MRD-Level ≥10-3 vs. M2).
• -c Die Schätzungen der Hazard Ratio wurden anhand des proportionalen Cox-Hazard-Modells ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 deutete auf eine niedrigere durchschnittliche Ereignisrate und ein längeres EFS bei BLINCYTO im Vergleich zur SOC-Chemotherapie hin.
• +b Die Stratifizierungsfaktoren waren: Alter (1 bis 9 Jahre vs. Sonstige [< 1 Jahr und > 9 Jahre]) und Knochenmark-/MRD-Status (M1 mit MRD-Level < 10-3 vs. M1 mit MRD-Level ≥10-3 vs. M2).
• +c Die Schätzungen der Hazard Ratio wurden anhand des proportionalen Cox-Hazard-Modells ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 deutete auf eine niedrigere durchschnittliche Ereignisrate und ein längeres EFS bei BLINCYTO im Vergleich zur SOC-Chemotherapie hin.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit für den sekundären Endpunkt OS betrug für die Gesamtpopulation 55.2 Monate. Die OS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.33 (95% KI: 0.16 bis 0.66). Das mediane OS betrug 25.6 Monate (95% KI: 17.5 Monate bis NE) im SOC-Chemotherapie-Arm und wurde im BLINCYTO-Arm noch nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung des Überlebens nach 5 Jahren betrug 41.4% (95% KI: 26.3% bis 55.9%) im SOC-Chemotherapie-Arm und 78.4% (95% KI: 64.2% bis 87.4%) im BLINCYTO Konsolidierungsarm.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden darüber hinaus in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie > 25% Blasten im Knochenmark) untersucht (MT103-205). Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II-Teil der Studie, in dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
• -BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1-7 und 15 µg/m2/Tag (max. 28 µg/Tag) an den Tagen 8-28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag (max. 28 µg/Tag) an den Tagen 1-28 in den nachfolgenden Zyklen.
• -Die behandelte Population (im Dosisfindungs- und im Phase-II-Teil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion mit der empfohlenen Dosis erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1 (Spanne: 1-5). In der Studie waren 20 Patienten 12 bis < 18 Jahre alt, 20 Patienten waren 6 bis < 12 Jahre alt, 20 Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt und 10 Patienten waren < 2 Jahre alt. Das jüngste untersuchte Alter war 7 Monate. Bei 40 von 70 (57.1%) war vor dem Erhalt von BLINCYTO eine allogene HSCT durchgeführt worden und bei 39 von 70 (55.7%) war die Erkrankung refraktär. Die meisten Patienten hatten bei Studienbeginn eine hohe Tumorlast (≥50% leukämische Blasten im Knochenmark); der Median lag bei 75.5% Blasten im Knochenmark.
• -Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1 × 10-4).
• -1 Eine CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/Mikroliter). Eine CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/Mikroliter und ANC > 500/Mikroliter).
• -Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331 [20139021]) an pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (≥1 bis < 31 Jahre) mit Philadelphia-Chromosom- negativer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) im ersten Rezidiv untersucht. Die aufgenommenen Patienten erhielten eine Reinduktionschemotherapie und wurden nach Abschluss entweder als High-Risk (HR), Intermediate-Risk (IR) oder Low-Risk (LR) in Bezug auf ein Rezidiv oder Behandlungsversagen eingestuft. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Ort des Rezidivs, der Zeit bis zum Rezidiv, der Knochenmarkmorphologie am Ende der Reinduktion und den MRD-Leveln. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit. BLINCYTO wurde mittels intravenöser Dauerinfusion mit einer Dosierung von 15 µg/m2/Tag verabreicht. Jeder BLINCYTO-Zyklus dauerte 5 Wochen (intravenöse Dauerinfusion über 28 Tage, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 7 Tagen).
• -In der HR/IR-Gruppe wurden 103 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 105 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 2 Zyklen BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der HR/IR-Gruppe betrug 5.2 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 49.4% (95% KI: 39.5%, 58.5%) im BLINCYTO-Arm und 38.5% (95% KI: 29.0%, 48.0%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.064). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.75 (95% KI: 0.52, 1.09).
• -In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 3 Zyklen BLINCYTO, im Wechsel mit Chemotherapie zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 4.6 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 59.7% (95% KI: 49.6%, 68.4%) im BLINCYTO-Arm und 43.2% (95% KI: 33.7%, 52.2%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.020). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.68 (95% KI: 0.47, 0.99).
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit für den sekundären Endpunkt OS betrug für die Gesamtpopulation 55.2 Monate. Die OS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.33 (95% KI: 0.16 bis 0.66). Das mediane OS betrug 25.6 Monate (95% KI: 17.5 Monate bis NE) im SOC-Chemotherapie-Arm und wurde im BLINCYTO-Arm noch nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung des Überlebens nach 5 Jahren betrug 41.4% (95% KI: 26.3% bis 55.9%) im SOC-Chemotherapie-Arm und 78.4% (95% KI: 64.2% bis 87.4%) im BLINCYTO Konsolidierungsarm.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden darüber hinaus in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie > 25% Blasten im Knochenmark) untersucht (MT103-205). Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II-Teil der Studie, in dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
• +BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1-7 und 15 µg/m2/Tag (max. 28 µg/Tag) an den Tagen 8-28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag (max. 28 µg/Tag) an den Tagen 1-28 in den nachfolgenden Zyklen.
• +Die behandelte Population (im Dosisfindungs- und im Phase-II-Teil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion mit der empfohlenen Dosis erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1 (Spanne: 1-5). In der Studie waren 20 Patienten 12 bis < 18 Jahre alt, 20 Patienten waren 6 bis < 12 Jahre alt, 20 Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt und 10 Patienten waren < 2 Jahre alt. Das jüngste untersuchte Alter war 7 Monate. Bei 40 von 70 (57.1%) war vor dem Erhalt von BLINCYTO eine allogene HSCT durchgeführt worden und bei 39 von 70 (55.7%) war die Erkrankung refraktär. Die meisten Patienten hatten bei Studienbeginn eine hohe Tumorlast (≥50% leukämische Blasten im Knochenmark); der Median lag bei 75.5% Blasten im Knochenmark.
• +Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1 × 10-4).
• +1 Eine CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl). Eine CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
• +Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331 [20139021]) an pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (≥1 bis < 31 Jahre) mit Philadelphia-Chromosom- negativer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) im ersten Rezidiv untersucht. Die aufgenommenen Patienten erhielten eine Reinduktionschemotherapie und wurden nach Abschluss entweder als High-Risk (HR), Intermediate-Risk (IR) oder Low-Risk (LR) in Bezug auf ein Rezidiv oder Behandlungsversagen eingestuft. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Ort des Rezidivs, der Zeit bis zum Rezidiv, der Knochenmarkmorphologie am Ende der Reinduktion und den MRD-Leveln. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit. BLINCYTO wurde mittels intravenöser Dauerinfusion mit einer Dosierung von 15 µg/m2/Tag verabreicht. Jeder BLINCYTO-Zyklus dauerte 5 Wochen (intravenöse Dauerinfusion über 28 Tage, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 7 Tagen).
• +In der HR/IR-Gruppe wurden 103 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 105 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 2 Zyklen BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der HR/IR-Gruppe betrug 5.2 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 49.4% (95% KI: 39.5%, 58.5%) im BLINCYTO-Arm und 38.5% (95% KI: 29.0%, 48.0%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.064). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.75 (95% KI: 0.52, 1.09).
• +In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 3 Zyklen BLINCYTO, im Wechsel mit Chemotherapie zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 4.6 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 59.7% (95% KI: 49.6%, 68.4%) im BLINCYTO-Arm und 43.2% (95% KI: 33.7%, 52.2%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.020). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.68 (95% KI: 0.47, 0.99).
• -Bei erwachsenen Patienten war die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml respektive bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL und bei erwachsenen Patienten mit B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase war vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL.
• +Bei erwachsenen Patienten war die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml respektive bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL und bei erwachsenen Patienten mit B-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase war vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL.
• -Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase 5.27 (4.37) l.
• +Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase 5.27 (4.37) l.
• -Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 3.10 (2.94) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.20 (1.34) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.
• +Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 3.10 (2.94) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.20 (1.34) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.
• -Auf der Grundlage von Alter (0.6 bis 80 Jahre alt), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (72% Weisse, 17% Asiaten, 3% Schwarze oder afrikanischer Abstammung), oder Philadelphia-Chromosom-Status wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung anderer ethnischer Zugehörigkeiten auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab ist nicht bekannt.
• -Die Körperoberfläche (0.4 bis 2.9 m2) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab, was die KOF-basierte Dosierung bei Patienten über einem Gewicht von < 45 kg stützt.
• +Auf der Grundlage von Alter (0.6 bis 80 Jahre alt), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (72% Weisse, 17% Asiaten, 3% Schwarze oder afrikanischer Abstammung), oder Philadelphia-Chromosom-Status wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung anderer ethnischer Zugehörigkeiten auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab ist nicht bekannt.
• +Die Körperoberfläche (0.4 bis 2.9 m2) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab, was die KOF-basierte Dosierung bei Patienten über einem Gewicht von < 45 kg stützt.
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Clearance von Blinatumomab wurde mittels populationspharmakokinetischer Analyse bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST, N = 275) und mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und beliebige AST, N = 11) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu normaler Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Funktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nicht untersucht.
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Clearance von Blinatumomab wurde mittels populationspharmakokinetischer Analyse bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST, N = 275) und mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und beliebige AST, N = 11) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu normaler Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Funktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nicht untersucht.
• -Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer moderaten Nierenfunktionsstörung (CrCL von 30 bis 59 ml/min, N = 49) und einer normalen Nierenfunktion (CrCL > 90 ml/min, N = 674) einen etwa 2fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 98.4%) und die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.
• +Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer moderaten Nierenfunktionsstörung (CrCL von 30 bis 59 ml/min, N = 49) und einer normalen Nierenfunktion (CrCL > 90 ml/min, N = 674) einen etwa 2fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 98.4%) und die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.
• -Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 4.14 (3.32) l/m2, 1.65 (1.62) l/h/m2 und 2.14 (1.44) Stunden. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei pädiatrischen Patienten mit B-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich wie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
• +Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 4.14 (3.32) l/m2, 1.65 (1.62) l/h/m2 und 2.14 (1.44) Stunden. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei pädiatrischen Patienten mit B-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich wie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• -BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit <EXP> bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen mit BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung während bis zu 8 Stunden bei max. 27°C im Originalbehälter gelagert werden (nicht einfrieren).
• +BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen mit BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung während bis zu 8 Stunden bei max. 27°C im Originalbehälter gelagert werden (nicht einfrieren).
• -Maximale Lagerzeit von BLINCYTO nach Rekonstitution* Maximale Lagerzeit des zubereiteten Infusionsbeutels mit BLINCYTO-Infusionslösung
• -Bei max. 27°C lagern** 2°C – 8°C Bei max. 27°C lagern** 2°C – 8°C
• -4 Stunden 24 Stunden 96 Stunden*** 10 Tage***
• -* Während der Lagerung BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung vor Licht schützen. ** Nicht einfrieren. *** Falls der Infusionsbeutel mit der BLINCYTO-Infusionslösung nicht in den für die jeweiligen Temperaturen angegebenen Zeiträumen verabreicht wird, muss er verworfen werden. Er darf nicht wieder gekühlt werden.
• +Maximale Lagerzeit von BLINCYTO Maximale Lagerzeit
• +nach Rekonstitution* des zubereiteten
• + Infusionsbeutels
• + mit BLINCYTO-Infusio
• + nslösung
• +Bei max. 27°C lagern** 2°C – 8°C Bei max. 27°C 2°C – 8°C
• + lagern**
• +4 Stunden 24 Stunden 96 Stunden*** 10 Tage***
• +* Während der Lagerung BLINCYTO
• +und BLINCYTO Stabilisatorlösung
• +vor Licht schützen.** Nicht
• +einfrieren.*** Falls der
• +Infusionsbeutel mit der
• +BLINCYTO-Infusionslösung nicht in
• +den für die jeweiligen
• +Temperaturen angegebenen
• +Zeiträumen verabreicht wird, muss
• +er verworfen werden. Er darf
• +nicht wieder gekühlt werden.
• + 
• +
• -BLINCYTO und die BLINCYTO Stabilisatorlösung müssen im Kühlschrank (2°C – 8°C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• -Für die Anwendung zu Hause in einer temperaturkontrollierten (2°C – 8°C) Verpackung lagern und transportieren. Nicht einfrieren.
• -Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnen des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• +BLINCYTO und die BLINCYTO Stabilisatorlösung müssen im Kühlschrank (2°C – 8°C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• +Für die Anwendung zu Hause in einer temperaturkontrollierten (2°C – 8°C) Verpackung lagern und transportieren. Nicht einfrieren.
• +Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnen des Arzneimittels siehe Abschnitt "Haltbarkeit" .
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats mit Wasser für Injektionszwecke. Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
• -·Zur Entlüftung der intravenösen Infusionsleitung nur die Lösung in dem Beutel verwenden, der die FERTIG zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung enthält. Entlüften Sie diese nicht mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%)-Injektionslösung.
• -·Das Gesamtvolumen des rekonstituierten und verdünnten BLINCYTO übersteigt das dem Patienten verabreichten Volumen (240 ml), um Verluste durch die Infusionsleitung auszugleichen und um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis BLINCYTO erhält.
• +-Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats mit Wasser für Injektionszwecke. Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
• +-Zur Entlüftung der intravenösen Infusionsleitung nur die Lösung in dem Beutel verwenden, der die FERTIG zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung enthält. Entlüften Sie diese nicht mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%)-Injektionslösung.
• +-Das Gesamtvolumen des rekonstituierten und verdünnten BLINCYTO übersteigt das dem Patienten verabreichten Volumen (240 ml), um Verluste durch die Infusionsleitung auszugleichen und um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis BLINCYTO erhält.
• -·BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• -·Am Ende der Infusion sind nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle gemäss den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• +-BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• +-Am Ende der Infusion sind nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle gemäss den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -·Sterile Einwegspritzen
• -·21-23 Gauge Nadel(n) (empfohlen)
• -·Konservierungsmittelfreies, steriles Wasser für Injektionszwecke
• -·Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung;
• -·Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung für die Herstellung in 250 ml-Infusionsbeuteln.
• -·Verwenden Sie nur Infusionsbeutel/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• -·Infusionsleitung aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder EVA mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung.
• -·Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.
• +-Sterile Einwegspritzen
• +-21-23 Gauge Nadel(n) (empfohlen)
• +-Konservierungsmittelfreies, steriles Wasser für Injektionszwecke
• +-Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung;
• +-Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung für die Herstellung in 250 ml-Infusionsbeuteln.
• +-Verwenden Sie nur Infusionsbeutel/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• +-Infusionsleitung aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder EVA mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung.
• +-Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.
• -2.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats unter Verwendung einer Spritze mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke. Leiten Sie das Wasser für Injektionszwecke entlang der Wände der BLINCYTO Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
• -·Durch die Zugabe von Wasser für Injektionszwecke zum Pulver zur Herstellung eines Konzentrats ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.08 ml und eine BLINCYTO-Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• +2.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats unter Verwendung einer Spritze mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke. Leiten Sie das Wasser für Injektionszwecke entlang der Wände der BLINCYTO Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver.
• +-Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
• +-Durch die Zugabe von Wasser für Injektionszwecke zum Pulver zur Herstellung eines Konzentrats ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.08 ml und eine BLINCYTO-Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
• -·Durchstechflasche nicht schütteln.
• -4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Zubereitung des Infusionsbeutels visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein.
• -·Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• +-Durchstechflasche nicht schütteln.
• +4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution, vor der Zubereitung des Infusionsbeutels und vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein.
• +-Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
• -Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO Infusionsbeutel. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 8 und 9 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung des BLINCYTO Infusionsbeutels.
• -·Tabelle 8 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• -·Tabelle 9 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• -1.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml (übliches Überfüllungsvolumen) enthält.
• -2.Um den Infusionsbeutel zu beschichten, überführen Sie 5.5 ml der Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die restliche Stabilisatorlösung.
• -3.Überführen Sie die nötige Menge der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel, der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%)-Injektionslösung und die Stabilisatorlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von ≥45 kg finden Sie in Tabelle 8.
• -·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von < 45 kg (Dosis basierend auf KOF) finden Sie in Tabelle 9.
• -·Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit nicht verbrauchter rekonstituierter BLINCYTO-Lösung.
• +Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO Infusionsbeutel. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 8 und 9 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung des BLINCYTO Infusionsbeutels.
• +1.Tabelle 8 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• +2.Tabelle 9 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• +3.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml (übliches Überfüllungsvolumen) enthält.
• +2.Um den Infusionsbeutel zu beschichten, überführen Sie 5.5 ml der Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die restliche Stabilisatorlösung.
• +3.Überführen Sie die nötige Menge der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel, der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%)-Injektionslösung und die Stabilisatorlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• +-Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von ≥45 kg finden Sie in Tabelle 8.
• +-Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von < 45 kg (Dosis basierend auf KOF) finden Sie in Tabelle 9.
• +-Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit nicht verbrauchter rekonstituierter BLINCYTO-Lösung.
• -Tabelle 8: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• -Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung (Anfangsvolumen) 250 ml (übliches Überfüllungsvolumen 265 bis 275 ml)
• -Stabilisatorlösung (fixes Volumen für Infusionsdauern von 24, 48, 72 und 96 Stunden) 5.5 ml
• -Infusionsdauer Dosis Infusionsrate Rekonstituiertes BLINCYTO
• -Volumen Durchstechflaschen
• -24 Stunden 9 µg/Tag 10 ml/Stunde 0.83 ml 1
• -28 µg/Tag 10 ml/Stunde 2.6 ml 1
• -48 Stunden 9 µg/Tag 5 ml/Stunde 1.7 ml 1
• -28 µg/Tag 5 ml/Stunde 5.2 ml 2
• -72 Stunden 9 µg/Tag 3.3 ml/Stunde 2.5 ml 1
• -28 µg/Tag 3.3 ml/Stunde 8 ml 3
• -96 Stunden 9 µg/Tag 2.5 ml/Stunde 3.3 ml 2
• -28 µg/Tag 2.5 ml/Stunde 10.7 ml 4
• -
• -Tabelle 9: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg Volumina der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung, der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• -(Die hier angegeben Volumina der rekonstituierten Blincyto-Lösung dienen nur als Orientierung. Eine Herstellung sollte gemäss akkurater Köperoberfläche des Patienten erfolgen).
• -Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung (Anfangsvolumen) 250 ml (übliches Überfüllungsvolumen 265 bis 275 ml)
• -Stabilisatorlösung (fixes Volumen für Infusionsdauern von 24, 48, 72 und 96 Stunden) 5.5 ml
• -Infusionsdauer Dosis Infusionsrate KOF* (m2) Rekonstituiertes BLINCYTO
• -Volumen Durchstechflaschen
• -24 Stunden 5 µg/m2/Tag 10 ml/Stunde 1.5 - 1.59 0.7 ml 1
• -1.4 - 1.49 0.66 ml 1
• -1.3 - 1.39 0.61 ml 1
• -1.2 - 1.29 0.56 ml 1
• -1.1 - 1.19 0.52 ml 1
• -1 - 1.09 0.47 ml 1
• -0.9 - 0.99 0.43 ml 1
• -0.8 - 0.89 0.38 ml 1
• -0.7 - 0.79 0.33 ml 1
• -0.6 - 0.69 0.29 ml 1
• -0.5 - 0.59 0.24 ml 1
• -0.4 - 0.49 0.2 ml 1
• -24 Stunden 15 µg/m2/Tag 10 ml/Stunde 1.5 - 1.59 2.1 ml 1
• -1.4 - 1.49 2 ml 1
• -1.3 - 1.39 1.8 ml 1
• -1.2 - 1.29 1.7 ml 1
• -1.1 - 1.19 1.6 ml 1
• -1 - 1.09 1.4 ml 1
• -0.9 - 0.99 1.3 ml 1
• -0.8 - 0.89 1.1 ml 1
• -0.7 - 0.79 1 ml 1
• -0.6 - 0.69 0.86 ml 1
• -0.5 - 0.59 0.72 ml 1
• -0.4 - 0.49 0.59 ml 1
• -48 Stunden 5 µg/m2/Tag 5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 1.4 ml 1
• -1.4 - 1.49 1.3 ml 1
• -1.3 - 1.39 1.2 ml 1
• -1.2 - 1.29 1.1 ml 1
• -1.1 - 1.19 1 ml 1
• -1 - 1.09 0.94 ml 1
• -0.9 - 0.99 0.85 ml 1
• -0.8 - 0.89 0.76 ml 1
• -0.7 - 0.79 0.67 ml 1
• -0.6 - 0.69 0.57 ml 1
• -0.5 - 0.59 0.48 ml 1
• -0.4 - 0.49 0.39 ml 1
• -48 Stunden 15 µg/m2/Tag 5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 4.2 ml 2
• -1.4 - 1.49 3.9 ml 2
• -1.3 - 1.39 3.7 ml 2
• -1.2 - 1.29 3.4 ml 2
• -1.1 - 1.19 3.1 ml 2
• -1 - 1.09 2.8 ml 1
• -0.9 - 0.99 2.6 ml 1
• -0.8 - 0.89 2.3 ml 1
• -0.7 - 0.79 2 ml 1
• -0.6 - 0.69 1.7 ml 1
• -0.5 - 0.59 1.4 ml 1
• -0.4 - 0.49 1.2 ml 1
• -72 Stunden 5 µg/m2/Tag 3.3 ml/Stunde 1.5 - 1.59 2.1 ml 1
• -1.4 - 1.49 2 ml 1
• -1.3 - 1.39 1.8 ml 1
• -1.2 - 1.29 1.7 ml 1
• -1.1 - 1.19 1.6 ml 1
• -1 - 1.09 1.4 ml 1
• -0.9 - 0.99 1.3 ml 1
• -0.8 - 0.89 1.1 ml 1
• -0.7 - 0.79 1 ml 1
• -0.6 - 0.69 0.86 ml 1
• -0.5 - 0.59 0.72 ml 1
• -0.4 - 0.49 0.59 ml 1
• -72 Stunden 15 µg/m2/Tag 3.3 ml/Stunde 1.5 - 1.59 6.3 ml 3
• -1.4 - 1.49 5.9 ml 3
• -1.3 - 1.39 5.5 ml 2
• -1.2 - 1.29 5.1 ml 2
• -1.1 - 1.19 4.7 ml 2
• -1 - 1.09 4.2 ml 2
• -0.9 - 0.99 3.8 ml 2
• -0.8 - 0.89 3.4 ml 2
• -0.7 - 0.79 3 ml 2
• -0.6 - 0.69 2.6 ml 1
• -0.5 - 0.59 2.2 ml 1
• -0.4 - 0.49 1.8 ml 1
• -96 Stunden 5 µg/m2/Tag 2.5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 2.8 ml 1
• -1.4 - 1.49 2.6 ml 1
• -1.3 - 1.39 2.4 ml 1
• -1.2 - 1.29 2.3 ml 1
• -1.1 - 1.19 2.1 ml 1
• -1 - 1.09 1.9 ml 1
• -0.9 - 0.99 1.7 ml 1
• -0.8 - 0.89 1.5 ml 1
• -0.7 - 0.79 1.3 ml 1
• -0.6 - 0.69 1.2 ml 1
• -0.5 - 0.59 0.97 ml 1
• -0.4 - 0.49 0.78 ml 1
• -96 Stunden 15 µg/m2/Tag 2.5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 8.4 ml 3
• -1.4 - 1.49 7.9 ml 3
• -1.3 - 1.39 7.3 ml 3
• -1.2 - 1.29 6.8 ml 3
• -1.1 - 1.19 6.2 ml 3
• -1 - 1.09 5.7 ml 3
• -0.9 - 0.99 5.1 ml 2
• -0.8 - 0.89 4.6 ml 2
• -0.7 - 0.79 4 ml 2
• -0.6 - 0.69 3.4 ml 2
• -0.5 - 0.59 2.9 ml 1
• -0.4 - 0.49 2.3 ml 1
• -
• -KOF = Körperoberfläche
• -* Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von BLINCYTO bei einer KOF von weniger als 0.4 m2 wurde nicht untersucht.
• -Für Anweisungen zur Anwendung siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Tabelle 8: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• +Natriumchlorid 9 250 ml(übliches
• +mg/ml (0.9%) Injekti Überfüllungsvolumen
• +onslösung (Anfangsvo 265 bis 275 ml)
• +lumen)
• +Stabilisatorlösung 5.5 ml
• +(fixes Volumen für
• +Infusionsdauern von
• +24, 48, 72 und 96
• +Stunden)
• +Infusionsdauer Dosis Infusionsrate Rekonstituiertes
• + BLINCYTO
• +Volumen Durchstechflaschen
• +24 Stunden 9 µg/Tag 10 ml/Stunde 0.83 ml 1
• +28 µg/Tag 10 ml/Stunde 2.6 ml 1
• +48 Stunden 9 µg/Tag 5 ml/Stunde 1.7 ml 1
• +28 µg/Tag 5 ml/Stunde 5.2 ml 2
• +72 Stunden 9 µg/Tag 3.3 ml/Stunde 2.5 ml 1
• +28 µg/Tag 3.3 ml/Stunde 8 ml 3
• +96 Stunden 9 µg/Tag 2.5 ml/Stunde 3.3 ml 2
• +28 µg/Tag 2.5 ml/Stunde 10.7 ml 4
• +
• + 
• +Tabelle 9: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg Volumina der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung, der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel
• +(Die hier angegeben Volumina der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung dienen nur als Orientierung. Eine Herstellung sollte gemäss akkurater Köperoberfläche des Patienten erfolgen).
• +Natriumchlorid 9 250 ml(übliches
• +mg/ml (0.9%) Injekti Überfüllungsvolumen
• +onslösung (Anfangsvo 265 bis 275 ml)
• +lumen)
• +Stabilisatorlösung 5.5 ml
• +(fixes Volumen für
• +Infusionsdauern von
• +24, 48, 72 und 96
• +Stunden)
• +Infusionsdauer Dosis Infusionsrate KOF* (m2) Rekonstituiertes
• + BLINCYTO
• +Volumen Durchstechflaschen
• +24 Stunden 5 µg/m2/Tag 10 ml/Stunde 1.5 - 1.59 0.7 ml 1
• +1.4 - 1.49 0.66 ml 1
• +1.3 - 1.39 0.61 ml 1
• +1.2 - 1.29 0.56 ml 1
• +1.1 - 1.19 0.52 ml 1
• +1 - 1.09 0.47 ml 1
• +0.9 - 0.99 0.43 ml 1
• +0.8 - 0.89 0.38 ml 1
• +0.7 - 0.79 0.33 ml 1
• +0.6 - 0.69 0.29 ml 1
• +0.5 - 0.59 0.24 ml 1
• +0.4 - 0.49 0.2 ml 1
• +0.35 - 0.39 0.17 ml 1
• +0.3 - 0.34 0.15 ml 1
• +0.25 - 0.29 0.12 ml 1
• +0.2 - 0.24 0.1 ml 1
• +24 Stunden 15 µg/m2/Tag 10 ml/Stunde 1.5 - 1.59 2.1 ml 1
• +1.4 - 1.49 2 ml 1
• +1.3 - 1.39 1.8 ml 1
• +1.2 - 1.29 1.7 ml 1
• +1.1 - 1.19 1.6 ml 1
• +1 - 1.09 1.4 ml 1
• +0.9 - 0.99 1.3 ml 1
• +0.8 - 0.89 1.1 ml 1
• +0.7 - 0.79 1 ml 1
• +0.6 - 0.69 0.86 ml 1
• +0.5 - 0.59 0.72 ml 1
• +0.4 - 0.49 0.59 ml 1
• +0.35 - 0.39 0.51 ml 1
• +0.3 - 0.34 0.44 ml 1
• +0.25 - 0.29 0.37 ml 1
• +0.2 - 0.24 0.3 ml 1
• +48 Stunden 5 µg/m2/Tag 5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 1.4 ml 1
• +1.4 - 1.49 1.3 ml 1
• +1.3 - 1.39 1.2 ml 1
• +1.2 - 1.29 1.1 ml 1
• +1.1 - 1.19 1 ml 1
• +1 - 1.09 0.94 ml 1
• +0.9 - 0.99 0.85 ml 1
• +0.8 - 0.89 0.76 ml 1
• +0.7 - 0.79 0.67 ml 1
• +0.6 - 0.69 0.57 ml 1
• +0.5 - 0.59 0.48 ml 1
• +0.4 - 0.49 0.39 ml 1
• +0.35 - 0.39 0.34 ml 1
• +0.3 - 0.34 0.29 ml 1
• +0.25 - 0.29 0.25 ml 1
• +0.2 - 0.24 0.20 ml 1
• +48 Stunden 15 µg/m2/Tag 5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 4.2 ml 2
• +1.4 - 1.49 3.9 ml 2
• +1.3 - 1.39 3.7 ml 2
• +1.2 - 1.29 3.4 ml 2
• +1.1 - 1.19 3.1 ml 2
• +1 - 1.09 2.8 ml 1
• +0.9 - 0.99 2.6 ml 1
• +0.8 - 0.89 2.3 ml 1
• +0.7 - 0.79 2 ml 1
• +0.6 - 0.69 1.7 ml 1
• +0.5 - 0.59 1.4 ml 1
• +0.4 - 0.49 1.2 ml 1
• +0.35 - 0.39 1 ml 1
• +0.3 - 0.34 0.88 ml 1
• +0.25 - 0.29 0.75 ml 1
• +0.2 - 0.24 0.61 ml 1
• +72 Stunden 5 µg/m2/Tag 3.3 ml/Stunde 1.5 - 1.59 2.1 ml 1
• +1.4 - 1.49 2 ml 1
• +1.3 - 1.39 1.8 ml 1
• +1.2 - 1.29 1.7 ml 1
• +1.1 - 1.19 1.6 ml 1
• +1 - 1.09 1.4 ml 1
• +0.9 - 0.99 1.3 ml 1
• +0.8 - 0.89 1.1 ml 1
• +0.7 - 0.79 1 ml 1
• +0.6 - 0.69 0.86 ml 1
• +0.5 - 0.59 0.72 ml 1
• +0.4 - 0.49 0.59 ml 1
• +0.35 - 0.39 0.51 ml 1
• +0.3 - 0.34 0.45 ml 1
• +0.25 - 0.29 0.37 ml 1
• +0.2 - 0.24 0.31 ml 1
• +72 Stunden 15 µg/m2/Tag 3.3 ml/Stunde 1.5 - 1.59 6.3 ml 3
• +1.4 - 1.49 5.9 ml 3
• +1.3 - 1.39 5.5 ml 2
• +1.2 - 1.29 5.1 ml 2
• +1.1 - 1.19 4.7 ml 2
• +1 - 1.09 4.2 ml 2
• +0.9 - 0.99 3.8 ml 2
• +0.8 - 0.89 3.4 ml 2
• +0.7 - 0.79 3 ml 2
• +0.6 - 0.69 2.6 ml 1
• +0.5 - 0.59 2.2 ml 1
• +0.4 - 0.49 1.8 ml 1
• +0.35 - 0.39 1.6 ml 1
• +0.3 - 0.34 1.3 ml 1
• +0.25 - 0.29 1.1 ml 1
• +0.2 - 0.24 0.92 ml 1
• +96 Stunden 5 µg/m2/Tag 2.5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 2.8 ml 1
• +1.4 - 1.49 2.6 ml 1
• +1.3 - 1.39 2.4 ml 1
• +1.2 - 1.29 2.3 ml 1
• +1.1 - 1.19 2.1 ml 1
• +1 - 1.09 1.9 ml 1
• +0.9 - 0.99 1.7 ml 1
• +0.8 - 0.89 1.5 ml 1
• +0.7 - 0.79 1.3 ml 1
• +0.6 - 0.69 1.2 ml 1
• +0.5 - 0.59 0.97 ml 1
• +0.4 - 0.49 0.78 ml 1
• +0.35 - 0.39 0.68 ml 1
• +0.3 - 0.34 0.59 ml 1
• +0.25 - 0.29 0.50 ml 1
• +0.2 - 0.24 0.40 ml 1
• +96 Stunden 15 µg/m2/Tag 2.5 ml/Stunde 1.5 - 1.59 8.4 ml 3
• +1.4 - 1.49 7.9 ml 3
• +1.3 - 1.39 7.3 ml 3
• +1.2 - 1.29 6.8 ml 3
• +1.1 - 1.19 6.2 ml 3
• +1 - 1.09 5.7 ml 3
• +0.9 - 0.99 5.1 ml 2
• +0.8 - 0.89 4.6 ml 2
• +0.7 - 0.79 4 ml 2
• +0.6 - 0.69 3.4 ml 2
• +0.5 - 0.59 2.9 ml 1
• +0.4 - 0.49 2.3 ml 1
• +0.35 - 0.39 2.1 ml 1
• +0.3 - 0.34 1.8 ml 1
• +0.25 - 0.29 1.5 ml 1
• +0.2 - 0.24 1.2 ml 1
• +
• + 
• +KOF = Körperoberfläche
• +Für Anweisungen zur Anwendung siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• -Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jede BLINCYTO-Kassette. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 10 und 11 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung der BLINCYTO-Kassette.
• -·Tabelle 10 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• -·Tabelle 11 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• -1.Überführen Sie steriles 0.9%iges Natriumchlorid unter aseptischen Bedingungen in die Kassette. Das zu überführende Volumen sollte 250 ml minus 5 ml Stabilisatorlösung und das hinzuzufügende rekonstituierte BLINCYTO betragen. Zum Beispiel: Für eine Kassette, mit der 9 Mikrogramm/Tag über einen Zeitraum von 96 Stunden verabreicht werden, laden Sie 242 ml 0.9%iges Natriumchlorid in die Kassette (250 ml minus 5 ml Stabilisatorlösung minus 3 ml rekonstituiertes BLINCYTO für ein Gesamtvolumen von 242 ml). Das endgültige Volumen der Lösung sollte 250 ml betragen.
• -2.Überführen Sie 5 ml Stabilisatorlösung in die Kassette. Mischen Sie den Inhalt der Kassette vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem unbenutzten Stabilisatorlösung.
• -3.Die erwartete Anzahl an BLINCYTO-Durchstechflaschen, die zur Zubereitung der erforderlichen BLINCYTO-Dosis für die Infusionsdauer benötigt werden, ist den Tabellen 10 und 11 zu entnehmen. Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder BLINCYTO-Durchstechflasche mithilfe von 3 ml konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke. Richten Sie das konservierungsmittelfreie sterile Wasser für Injektionszwecke während der Rekonstitution gegen die seitliche Wand der Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Nicht schütteln.
• -·Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit Stabilisatorlösung.
• -·Durch das Hinzugeben von konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt sich aus dem lyophilisierten Pulver ein Gesamtvolumen von 3.08 ml für eine endgültige BLINCYTO-Konzentration von 12.5 Mikrogramm/ml.
• +Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jede BLINCYTO-Kassette. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 10 und 11 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung der BLINCYTO-Kassette.
• +-Tabelle 10 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
• +-Tabelle 11 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
• +1.Überführen Sie steriles 0.9%iges Natriumchlorid unter aseptischen Bedingungen in die Kassette. Das zu überführende Volumen sollte 250 ml minus 5 ml Stabilisatorlösung und das hinzuzufügende rekonstituierte BLINCYTO betragen. Zum Beispiel: Für eine Kassette, mit der 9 µg/Tag über einen Zeitraum von 96 Stunden verabreicht werden, laden Sie 242 ml 0.9%iges Natriumchlorid in die Kassette (250 ml minus 5 ml Stabilisatorlösung minus 3 ml rekonstituiertes BLINCYTO für ein Gesamtvolumen von 242 ml). Das endgültige Volumen der Lösung sollte 250 ml betragen.
• +2.Überführen Sie 5 ml Stabilisatorlösung in die Kassette. Mischen Sie den Inhalt der Kassette vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem unbenutzten Stabilisatorlösung.
• +3.Die erwartete Anzahl an BLINCYTO-Durchstechflaschen, die zur Zubereitung der erforderlichen BLINCYTO-Dosis für die Infusionsdauer benötigt werden, ist den Tabellen 10 und 11 zu entnehmen. Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder BLINCYTO-Durchstechflasche mithilfe von 3 ml konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke. Richten Sie das konservierungsmittelfreie sterile Wasser für Injektionszwecke während der Rekonstitution gegen die seitliche Wand der Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Nicht schütteln.
• +-Rekonstituieren Sie BLINCYTO nicht mit Stabilisatorlösung.
• +-Durch das Hinzugeben von konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt sich aus dem lyophilisierten Pulver ein Gesamtvolumen von 3.08 ml für eine endgültige BLINCYTO-Konzentration von 12.5 µg/ml.
• -5.Überführen Sie das erforderliche Volumen (Tabellen 10 und 11) rekonstituiertes BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen mithilfe einer Spritze der richtigen Grösse in die Kassette. Mischen Sie den Inhalt der Kassette vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -6.Ziehen Sie erneut etwa 10 ml Flüssigkeit aus der Kassette in die Spritze auf und injizieren Sie sie wieder in die Kassette, um sicherzustellen, dass kein BLINCYTO in der Kassettenleitung verbleibt. Mischen Sie den Inhalt erneut vorsichtig.
• -7.Entfernen Sie mithilfe einer Spritze allfällige Luft aus der Kassette: Schliessen Sie den i.v. Schlauch mit dem sterilen 0.2-µm-Inlinefilter an die Kassette an.
• +5.Überführen Sie das erforderliche Volumen (siehe Tabellen 10 und 11) rekonstituiertes BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen mithilfe einer Spritze der richtigen Grösse in die Kassette. Mischen Sie den Inhalt der Kassette vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
• +6.Ziehen Sie erneut etwa 10 ml Flüssigkeit aus der Kassette in die Spritze auf und injizieren Sie sie wieder in die Kassette, um sicherzustellen, dass kein BLINCYTO in der Kassettenleitung verbleibt. Mischen Sie den Inhalt erneut vorsichtig.
• +7.Entfernen Sie mithilfe einer Spritze allfällige Luft aus der Kassette: Schliessen Sie den i.v. Schlauch mit dem sterilen 0.2- µm-Inlinefilter an die Kassette an.
• -9.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2°C – 8°C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• -Tabelle 10: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Für die 250-ml-Pumpkassette erforderliches BLINCYTO-Volumen
• -Kassetten-Verwendungsdauer Dosis Rekonstituiertes BLINCYTO Erwartete Anzahl erforderlicher BLINCYTO-Durchstechflaschen*
• -24 Stunden 9 µg/Tag 0.75 ml 1
• -28 µg/Tag 2.3 ml 1
• -48 Stunden 9 µg/Tag 1.5 ml 1
• -28 µg/Tag 4.7 ml 2
• -72 Stunden 9 µg/Tag 2.25 ml 1
• -28 µg/Tag 7 ml 3
• -96 Stunden 9 µg/Tag 3 ml 2
• -28 µg/Tag 9.3 ml 4
• -
• -* Die extrahierbare Menge pro Durchstechflasche ist 35 Mikrogramm in einem Volumen von 2.8 ml rekonstituierter Lösung.
• -Tabelle 11: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Für die 250-ml-Pumpkassette erforderliches BLINCYTO-Volumen
• -Kassetten-Verwendungs-dauer Dosis KOF (m2)# Volumen an rekonstituiertem BLINCYTO Erwartete Anzahl erforderlicher BLINCYTO-Durchstechflaschen*
• -24 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 0.65 ml 1
• -1.4 – 1.49 0.6 ml 1
• -1.3 – 1.39 0.56 ml 1
• -1.2 – 1.29 0.52 ml 1
• -1.1 – 1.19 0.48 ml 1
• -1 – 1.09 0.44 ml 1
• -0.9 – 0.99 0.39 ml 1
• -0.8 – 0.89 0.35 ml 1
• -0.7 – 0.79 0.31 ml 1
• -0.6 – 0.69 0.27 ml 1
• -0.5 – 0.59 0.23 ml 1
• -0.4 – 0.49 0.19 ml 1
• -15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.9 ml 1
• -1.4 – 1.49 1.8 ml 1
• -1.3 – 1.39 1.7 ml 1
• -1.2 – 1.29 1.6 ml 1
• -1.1 – 1.19 1.4 ml 1
• -1 – 1.09 1.3 ml 1
• -0.9 – 0.99 1.2 ml 1
• -0.8 – 0.89 1.1 ml 1
• -0.7 – 0.79 0.93 ml 1
• -0.6 – 0.69 0.81 ml 1
• -0.5 – 0.59 0.68 ml 1
• -0.4 – 0.49 0.56 ml 1
• -48 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.3 ml 1
• -1.4 – 1.49 1.2 ml 1
• -1.3 – 1.39 1.1 ml 1
• -1.2 – 1.29 1 ml 1
• -1.1 – 1.19 0.95 ml 1
• -1 – 1.09 0.87 ml 1
• -0.9 – 0.99 0.79 ml 1
• -0.8 – 0.89 0.7 ml 1
• -0.7 – 0.79 0.62 ml 1
• -0.6 – 0.69 0.54 ml 1
• -0.5 – 0.59 0.45 ml 1
• -0.4 – 0.49 0.37 ml 1
• -15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 3.9 ml 2
• -1.4 – 1.49 3.6 ml 2
• -1.3 – 1.39 3.4 ml 2
• -1.2 – 1.29 3.1 ml 2
• -1.1 – 1.19 2.9 ml 2
• -1 – 1.09 2.6 ml 1
• -0.9 – 0.99 2.4 ml 1
• -0.8 – 0.89 2.1 ml 1
• -0.7 – 0.79 1.9 ml 1
• -0.6 – 0.69 1.6 ml 1
• -0.5 – 0.59 1.4 ml 1
• -0.4 – 0.49 1.1 ml 1
• -72 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.9 ml 1
• -1.4 – 1.49 1.8 ml 1
• -1.3 – 1.39 1.7 ml 1
• -1.2 – 1.29 1.6 ml 1
• -1.1 – 1.19 1.4 ml 1
• -1 – 1.09 1.3 ml 1
• -0.9 – 0.99 1.2 ml 1
• -0.8 – 0.89 1.1 ml 1
• -0.7 – 0.79 0.93 ml 1
• -0.6 – 0.69 0.81 ml 1
• -0.5 – 0.59 0.68 ml 1
• -0.4 – 0.49 0.56 ml 1
• -15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 5.8 ml 3
• -1.4 – 1.49 5.4 ml 2
• -1.3 – 1.39 5 ml 2
• -1.2 – 1.29 4.7 ml 2
• -1.1 – 1.19 4.3 ml 2
• -1 – 1.09 3.9 ml 2
• -0.9 – 0.99 3.5 ml 2
• -0.8 – 0.89 3.2 ml 2
• -0.7 – 0.79 2.8 ml 1
• -0.6 – 0.69 2.4 ml 1
• -0.5 – 0.59 2 ml 1
• -0.4 – 0.49 1.7 ml 1
• -96 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 2.6 ml 1
• -1.4 – 1.49 2.4 ml 1
• -1.3 – 1.39 2.2 ml 1
• -1.2 – 1.29 2.1 ml 1
• -1.1 – 1.19 1.9 ml 1
• -1 – 1.09 1.7 ml 1
• -0.9 – 0.99 1.6 ml 1
• -0.8 – 0.89 1.4 ml 1
• -0.7 – 0.79 1.2 ml 1
• -0.6 – 0.69 1.1 ml 1
• -0.5 – 0.59 0.91 ml 1
• -0.4 – 0.49 0.74 ml 1
• -15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 7.7 ml 3
• -1.4 – 1.49 7.2 ml 3
• -1.3 – 1.39 6.7 ml 3
• -1.2 – 1.29 6.2 ml 3
• -1.1 – 1.19 5.7 ml 3
• -1 – 1.09 5.2 ml 2
• -0.9 – 0.99 4.7 ml 2
• -0.8 – 0.89 4.2 ml 2
• -0.7 – 0.79 3.7 ml 2
• -0.6 – 0.69 3.2 ml 2
• -0.5 – 0.59 2.7 ml 1
• -0.4 – 0.49 2.2 ml 1
• -* Die extrahierbare Menge pro Durchstechflasche ist 35 Mikrogramm in einem Volumen von 2.8 ml rekonstituierter Lösung # Die Sicherheit der Verabreichung von BLINCYTO bei einer KOF von weniger als 0.4 m2 wurde nicht untersucht.
• +9.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2°C – 8°C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
• +Tabelle 10: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Für die 250-ml-Pumpkassette erforderliches BLINCYTO-Volumen
• +Kassetten-Verwendungs Dosis Rekonstituiertes Erwartete Anzahl erforderlicher
• +-dauer BLINCYTO BLINCYTO-Durchstechflaschen*
• +24 Stunden 9 µg/Tag 0.75 ml 1
• +28 µg/Tag 2.3 ml 1
• +48 Stunden 9 µg/Tag 1.5 ml 1
• +28 µg/Tag 4.7 ml 2
• +72 Stunden 9 µg/Tag 2.25 ml 1
• +28 µg/Tag 7 ml 3
• +96 Stunden 9 µg/Tag 3 ml 2
• +28 µg/Tag 9.3 ml 4
• +
• + 
• +* Die extrahierbare Menge pro Durchstechflasche ist 35 µg in einem Volumen von 2.8 ml rekonstituierter Lösung.
• +Tabelle 11: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Für die 250 -ml -Pumpkassette erforderliches BLINCYTO-Volumen
• +(Die hier angegeben Volumina der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung dienen nur als Orientierung. Eine Herstellung sollte gemäss akkurater Köperoberfläche des Patienten erfolgen)
• +Kassetten-Verwendung Dosis KOF (m2)# Volumen an rekonstit Erwartete Anzahl
• +s-dauer uiertem BLINCYTO erforderlicher
• + BLINCYTO-Durchstechf
• + laschen*
• +24 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 0.65 ml 1
• +1.4 – 1.49 0.6 ml 1
• +1.3 – 1.39 0.56 ml 1
• +1.2 – 1.29 0.52 ml 1
• +1.1 – 1.19 0.48 ml 1
• +1 – 1.09 0.44 ml 1
• +0.9 – 0.99 0.39 ml 1
• +0.8 – 0.89 0.35 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.31 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.27 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.23 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.19 ml 1
• +0.35 – 0.39 0.15 ml 1
• +0.3 – 0.34 0.13 ml 1
• +0.25 – 0.29 0.11 ml 1
• +0.2 – 0.24 0.09 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.9 ml 1
• +1.4 – 1.49 1.8 ml 1
• +1.3 – 1.39 1.7 ml 1
• +1.2 – 1.29 1.6 ml 1
• +1.1 – 1.19 1.4 ml 1
• +1 – 1.09 1.3 ml 1
• +0.9 – 0.99 1.2 ml 1
• +0.8 – 0.89 1.1 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.93 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.81 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.68 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.56 ml 1
• +0.35 – 0.39 0.46 ml 1
• +0.3 – 0.34 0.4 ml 1
• +0.25 – 0.29 0.34 ml 1
• +0.2 – 0.24 0.28 ml 1
• +48 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.3 ml 1
• +1.4 – 1.49 1.2 ml 1
• +1.3 – 1.39 1.1 ml 1
• +1.2 – 1.29 1 ml 1
• +1.1 – 1.19 0.95 ml 1
• +1 – 1.09 0.87 ml 1
• +0.9 – 0.99 0.79 ml 1
• +0.8 – 0.89 0.7 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.62 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.54 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.45 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.37 ml 1
• +0.35 – 0.39 0.31 ml 1
• +0.3 – 0.34 0.27 ml 1
• +0.25 – 0.29 0.23 ml 1
• +0.2 – 0.24 0.18 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 3.9 ml 2
• +1.4 – 1.49 3.6 ml 2
• +1.3 – 1.39 3.4 ml 2
• +1.2 – 1.29 3.1 ml 2
• +1.1 – 1.19 2.9 ml 2
• +1 – 1.09 2.6 ml 1
• +0.9 – 0.99 2.4 ml 1
• +0.8 – 0.89 2.1 ml 1
• +0.7 – 0.79 1.9 ml 1
• +0.6 – 0.69 1.6 ml 1
• +0.5 – 0.59 1.4 ml 1
• +0.4 – 0.49 1.1 ml 1
• +0.35 – 0.39 0.93 ml 1
• +0.3 – 0.34 0.8 ml 1
• +0.25 – 0.29 0.68 ml 1
• +0.2 – 0.24 0.55 ml 1
• +72 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 1.9 ml 1
• +1.4 – 1.49 1.8 ml 1
• +1.3 – 1.39 1.7 ml 1
• +1.2 – 1.29 1.6 ml 1
• +1.1 – 1.19 1.4 ml 1
• +1 – 1.09 1.3 ml 1
• +0.9 – 0.99 1.2 ml 1
• +0.8 – 0.89 1.1 ml 1
• +0.7 – 0.79 0.93 ml 1
• +0.6 – 0.69 0.81 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.68 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.56 ml 1
• +0.35 – 0.39 0.46 ml 1
• +0.3 – 0.34 0.4 ml 1
• +0.25 – 0.29 0.34 ml 1
• +0.2 – 0.24 0.28 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 5.8 ml 3
• +1.4 – 1.49 5.4 ml 2
• +1.3 – 1.39 5 ml 2
• +1.2 – 1.29 4.7 ml 2
• +1.1 – 1.19 4.3 ml 2
• +1 – 1.09 3.9 ml 2
• +0.9 – 0.99 3.5 ml 2
• +0.8 – 0.89 3.2 ml 2
• +0.7 – 0.79 2.8 ml 1
• +0.6 – 0.69 2.4 ml 1
• +0.5 – 0.59 2 ml 1
• +0.4 – 0.49 1.7 ml 1
• +0.35 – 0.39 1.4 ml 1
• +0.3 – 0.34 1.2 ml 1
• +0.25 – 0.29 1 ml 1
• +0.2 – 0.24 0.83 ml 1
• +96 Stunden 5 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 2.6 ml 1
• +1.4 – 1.49 2.4 ml 1
• +1.3 – 1.39 2.2 ml 1
• +1.2 – 1.29 2.1 ml 1
• +1.1 – 1.19 1.9 ml 1
• +1 – 1.09 1.7 ml 1
• +0.9 – 0.99 1.6 ml 1
• +0.8 – 0.89 1.4 ml 1
• +0.7 – 0.79 1.2 ml 1
• +0.6 – 0.69 1.1 ml 1
• +0.5 – 0.59 0.91 ml 1
• +0.4 – 0.49 0.74 ml 1
• +0.35 – 0.39 0.62 ml 1
• +0.3 – 0.34 0.53 ml 1
• +0.25 – 0.29 0.45 ml 1
• +0.2 – 0.24 0.37 ml 1
• +15 µg/m2/Tag 1.5 – 1.59 7.7 ml 3
• +1.4 – 1.49 7.2 ml 3
• +1.3 – 1.39 6.7 ml 3
• +1.2 – 1.29 6.2 ml 3
• +1.1 – 1.19 5.7 ml 3
• +1 – 1.09 5.2 ml 2
• +0.9 – 0.99 4.7 ml 2
• +0.8 – 0.89 4.2 ml 2
• +0.7 – 0.79 3.7 ml 2
• +0.6 – 0.69 3.2 ml 2
• +0.5 – 0.59 2.7 ml 1
• +0.4 – 0.49 2.2 ml 1
• +0.35 – 0.39 1.9 ml 1
• +0.3 – 0.34 1.6 ml 1
• +0.25 – 0.29 1.4 ml 1
• +0.2 – 0.24 1.1 ml 1
• +* Die extrahierbare
• +Menge pro Durchstech
• +flasche ist 35 µg
• +in einem Volumen
• +von 2.8 ml rekonstit
• +uierter Lösung# Die
• +Sicherheit der
• +Verabreichung von
• +BLINCYTO bei einer
• +KOF von weniger als
• +0.4 m2 wurde nicht
• +untersucht.
• + 
• +
• -65654 (Swissmedic)
• +65654 (Swissmedic)
• -1 Packung enthält 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO (38.5 µg/Durchstechflasche) und 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO Stabilisatorlösung (10 ml). [A]
• +1 Packung enthält 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO (38.5 µg/Durchstechflasche) und 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO Stabilisatorlösung (10 ml). [A]
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Juni 2025
• -Version #100225
• +September 2025
• +Version #220525