• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Nierenzellkarzinom (RCC)
• +OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener antiangiogener Therapie indiziert.
• -Immunvermittelte Kolitis Diarrhö oder Kolitis Grad 2 oder 3 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• +Immunvermittelte Kolitis Diarrhö oder Kolitis Grad 2 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 3 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +
• -Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Endokrinopathien Grad 2 oder 3 (einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis, Nebennierenrindeninsuffizienz und Diabetes) OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. OPDIVO sollte während einer Hormonersatztherapiea weiter verabreicht werden, soweit keine Symptome auftreten
• -Hypophysitis Grad 4, Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 2 Diabetes Grad 3 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. OPDIVO sollte während einer Hormonersatztherapiea weiter verabreicht werden, soweit keine Symptome auftreten
• +Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• -Andere unerwünschte Wirkungen Grad 3 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Andere unerwünschte Wirkungen Grad 3 (erstes Auftreten) OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -Bei einer symptomatischen Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
• +Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
• -Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison-Äquivalenten behandelt werden.
• +Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
• -In klinischen Studien wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet. Im Fall einer schweren Infusionsreaktion muss die Nivolumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• +In klinischen Studien wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet. Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Nierenzellkarzinom
• +Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von der pivotalen Studie zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1322) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (33%), Hautausschlag (19%), Pruritus (14%), Diarrhö (14%) und Übelkeit (13%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1728) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (34%), Hautausschlag (19%), Pruritus (14%), Diarrhö (13%), Übelkeit (13%) und verminderter Appetit (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Gelegentlich Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege, Bronchitis
• -Selten Enzephalitis
• +Häufig Infekt der oberen Atemwege
• +Gelegentlich Pneumoniea, Bronchitis
• -Gelegentlich Eosinophilie
• +Häufig Lymphozytopenief, Thrombozytopenief, Anämief
• +Gelegentlich Eosinophilie, Neutropenief, verminderte absolute Neutrophilenzahlf, Hypernatriämief
• -Häufig anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensitivität
• +Häufig infusionsbedingte Reaktionb
• +Gelegentlich anaphylaktische Reaktion, Hypersensibilität
• -Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, Hyperglykämie
• -Selten diabetische Ketoazidose, Diabetes mellitus
• +Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperglykämieb
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, diabetische Ketoazidose, Diabetes mellitus
• -Häufig Verminderter Appetit
• -Gelegentlich Dehydratation
• +Sehr häufig verminderter Appetit (10%)
• +Häufig Hyponatriämief, Gewichtsverlust
• +Gelegentlich Dehydratation, metabolische Azidose, Hyperkalzämief, Hypokalzämief Hyperkaliämief, Hypokaliämief, Hypomagnesiämief
• +Selten Hypermagnesiämief
• -Gelegentlich autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese)
• -Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Polyneuropathie
• +Gelegentlich Polyneuropathie
• +Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisa,b
• -Häufig Verschwommenes Sehen
• +Häufig Verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• -Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Vorhofflimmern
• +Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Vorhofflimmern
• -Häufig Pneumonitis, Atemnot, Husten
• +Häufig Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten
• -Sehr häufig Diarrhö (14%), Übelkeit (13%)
• -Häufig Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Kolitis, Pankreatitis
• +Sehr häufig Diarrhö (13%), Übelkeit (13%)
• +Häufig Kolitis, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Lipasewertef, erhöhte Amylasef
• +Gelegentlich Pankreatitis
• -Gelegentlich Hepatitis
• +Häufig Erhöhte Transaminasenf, erhöhte alkalische Phosphatasef
• +Gelegentlich Hepatitisb, Hyperbilirubinämie, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf
• +Selten Cholestase
• -Sehr häufig Rashb (19%), Pruritus (14%)
• +Sehr häufig Rashc (19%), Pruritus (14%)
• -Gelegentlich Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysec, Erythema multiforme
• +Gelegentlich Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d
• -Häufig Schmerzen im Bewegungsapparatd, Arthralgie
• +Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie
• -Gelegentlich Tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagen
• +Häufig Erhöhtes Kreatining
• +Gelegentlich Tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagena,b
• -Sehr häufig Müdigkeit (33%)
• +Sehr häufig Müdigkeit (34%)
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig erhöhte AST (26%), erhöhte ALT (21%), erhöhte alkalische Phosphatase (24%), erhöhte Lipasewerte (28%), erhöhte Amylase (15%), erhöhtes Kreatinin (17%), Lymphozytopenie (43%), Leukopenie (13%), Thrombozytopenie (11%), Anämie (37%), Hyperkalzämie (10%), Hypokalzämie (18%), Hyperkaliämie (19%), Hypokaliämie (12%), Hypomagnesiämie (16%), Hyponatriämie (30%)
• -Häufig erhöhtes Gesamt-Bilirubin, Neutropenie, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsverlust
• -a Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.
• -b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, Dermatitis, allgemeinen Ausschlag, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• -c Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
• -d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• -e Die Häufigkeiten von Laborbegriffen entsprechen dem Anteil der Patienten, bei denen sich die Laborwerte im Vergleich mit den Ausgangswerten verschlechtert haben.
• +a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• +b Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• +c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• +d Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
• +e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• +f Die Häufigkeiten von Laborbegriffen entsprechen dem Anteil der Patienten, bei denen sich die Laborwerte im Vergleich mit den Ausgangswerten verschlechtert haben.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 2,9% (38/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 1,5% (20/1322) und 0,7% (9/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,0 Monate (Bereich: 0,6-19,6). Bei 13 Patienten (1,0%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 29 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 32 Patienten (84,2%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 4,6 Wochen (Bereich: 0,6-32,3+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 3,2% (56/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,7% (12/1728) und 1,7% (29/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,8% (14/1728) und <0.1% (1/1728) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,4-19,6). Bei 14 Patienten (0,8%), davon 13 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.41 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,6 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 47 Patienten (84%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,6-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 13,9% (184/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 2,9% (38/1322) und 1,4% (19/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,8 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 11 Patienten (0,8%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 24 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 163 Patienten (90,1%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-86,4+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 13,6% (235/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 9,0% (156/1728) und 3,0% (52/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,6% (27/1728) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,8 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 12 Patienten (0,7%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 34 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 207 Patienten (89%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 5,7% (75/1322). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,9% (12/1322), 1,1% (14/1322) und 0,5% (6/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-14,3). Bei 14 Patienten musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 24 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 1,0-8,9). Bei 58 Patienten (77,3%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-68,6+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 7,0% (121/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,9% (68/1728) und 1,3% (22/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,4% (25/1728) und 0,3% (6/1728) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 15 Patienten (0,9%), davon 11 mit Schweregrad 3 und 4 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,4-8,9). Bei 95 Patienten (79%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 2,0% (27/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 0,5% (7/1322) und 0,4% (5/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-11,7). Bei einem Patienten (<0,1%) mit Grad 2 akutem Nierenversagen musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 8 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-9,7). Bei 17 Patienten (65,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-65,3+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 3,2% (55/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,9% (32/1728) und 0,8% (14/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (8/1728) und <0,1% (1/1728) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 33 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 8,7% (115/1322). Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,1% (67/1322) und <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils <0,1% (1/1322) und 0,2% (2/1322) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz Grad 2 und Grad 3 trat jeweils mit einer Häufigkeit von 0,2% (2/1322) auf. Diabetes mellitus (Grad 2) und diabetische Ketoazidose (Grad 3) wurden bei <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,4-13,4). Bei einem Patienten (<0,1%) mit Nebenniereninsuffizienz Grad 3 musste Nivolumab abgesetzt werden. 8 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,5-1,3) über eine Dauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,6-4,9). Bei 60 Patienten (48,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 26,1 Wochen (Bereich: 0,4-94,1+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 8,6% (149/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,6% (62/1728) und 4,9% (85/1728) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei 0,1% (2/1728) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 1 Grad 2 und 3 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (1 Grad 1, 5 Grad 2 und 4 Grad 3), Diabetes mellitus (1 Grad 2) und diabetische Ketoazidose (2 Grad 3) wurden berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,4-14,0). Bei zwei Patienten (0,1%) mit Grad 3 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 11 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-4,9). Bei 74 Patienten (45%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 66,6 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 29,0% (383/1322). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,1% (68/1322) und 1,0% (13/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-15,3). Bei 4 Patienten (0,3%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 220 Patienten (58,0%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 18,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,3+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 28,0% (484/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 21,9% (378/1728) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,2% (89/1728) und 1,0% (17/1728) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,2%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 18 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 295 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 18,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, 3,8% (50/1322). Fälle von Grad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,5% (20/1322), 0,2% (3/1322) und <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, 4,1% (71/1728), inklusive 3 Grad 3 und 2 Grad 4 Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1037 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 128 (12,3%) Patienten positiv. Neun (0,9%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1408 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 155 (11%) Patienten positiv. Nur 2 Patienten (0,1%) waren anhaltend positiv. Neun (0,6%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Nierenzellkarzinom
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209025) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine oder zwei anti-angiogene Therapien, insgesamt aber nicht mehr als 3 vorangegangene, systemische Therapien, zu einer Progression gekommen ist. Eine weitere Voraussetzung war ein Karnofsky-Performance-Score (KPS) ≥70%. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor (mammalian target of rapamycin), einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt wurden 821 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 410), das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus (n = 411), welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
• +Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18–88) mit 40% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75%) und weiss (88%), darunter waren alle Risikogruppen gemäss Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vertreten und 34% bzw. 66% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die Mehrheit der Patienten (72%) hat sich zuvor einer anti-angiogenen Therapie unterzogen. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab-Gruppe als auch bei der Everolimus-Gruppe, 2,6 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: 0–29,6+ Monate) bei den mit Nivolumab behandelten Patienten und 3,7 Monate (Bereich: 6 Tage–25,7+ Monate) bei den mit Everolimus-behandelten Patienten.
• +Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Everolimus zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 398 Ereignisse vorlagen (70% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (98,52% KI: 0,57; 0,93; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0018). Das mediane OS betrug 25 Monate (95% KI: 21,7; NE) für Nivolumab und 19,6 Monate (95% KI: 17,6; 23,1) für Everolimus. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,2% (85,7; 91,8) bzw. 76,0% (71,5; 79,9) für Nivolumab; und 81,2% (77,0; 84,7) bzw. 66,7% (61,8; 71,0) für Everolimus. Der OS-Nutzen wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
• +Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 25.1% (103/410, 95% KI: 21,0; 29,6) in der Nivolumab-Gruppe und 5.4% (22/411, 95% KI: 3,4; 8,0) in der Everolimus-Gruppe (Cochran-Mantel Haenszel Test p-Wert <0,0001). Dabei gab es vier Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und zwei in der Everolimus-Gruppe. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate (95% KI: 3,71; 5,39) für Nivolumab und 4,4 Monate (95% KI: 3,71; 5,52) für Everolimus.
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,0× bis 1,5× ULN oder AST > ULN wie in den Kriterien des National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert; n = 92) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,0× bis 1,5× ULN oder AST >ULN wie in den Kriterien des National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert; n = 92) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2 °C-8 °C) lagern.
• -·Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.
• +·Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.
• -·Untersuchen Sie das OPDIVO-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Die Durchstechflasche nicht schütteln. OPDIVO-Konzentrat ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebestoffteilchen enthalten kann.
• +·Untersuchen Sie das OPDIVO-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Die Durchstechflasche nicht schütteln. OPDIVO-Konzentrat ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit. Die Durchstechflasche ist zu entsorgen, wenn die Lösung eine Trübung, Verfärbung oder Schwebstoffteilchen, ausgenommen wenige durchscheinend bis weissliche Partikel, aufweist.
• -·Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.
• +·Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.
• -Spülen Sie nach der Verabreichung der Nivolumab Dosis die Leitung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.
• +Spülen Sie nach der Verabreichung der Nivolumab Dosis die Leitung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.
• -November 2015.
• +Juni 2016.