• -Jede dreieckige 15mgTablette enthält 15 mg Tolvaptan.
• -Jede runde 30mgTablette enthält 30 mg Tolvaptan.
• -Jede viereckige 45mgTablette enthält 45 mg Tolvaptan.
• -Jede rechteckige 60mgTablette enthält 60 mg Tolvaptan.
• -Jede fünfeckige 90mgTablette enthält 90 mg Tolvaptan.
• +Jede dreieckige 15 mg Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
• +Jede runde 30 mg Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.
• +Jede viereckige 45 mg Tablette enthält 45 mg Tolvaptan.
• +Jede rechteckige 60 mg Tablette enthält 60 mg Tolvaptan.
• +Jede fünfeckige 90 mg Tablette enthält 90 mg Tolvaptan.
• -Die Therapie mit Tolvaptan darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind(siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Therapie mit Tolvaptan darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Anfangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg (45 mg nach dem Aufwachen vor dem Frühstückund 15 mg 8 Stunden später). Die Anfangsdosis wird als geteilte Dosierung auf 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro Tag erhöht und dann sollte versucht werden, die Dosierung auf eine geteilte Dosis von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag zu erhöhen, wenn der Patient dies verträgt. Zwischen den Dosisanpassungen ist ein Mindestabstand von einer Woche einzuhalten. Die Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die hohen Dosen nicht durch eine zu schnelle Erhöhung schlecht vertragen werden. Abhängig von der Verträglichkeit können die Dosierungen auch verringert werden. Die Patienten müssen die höchste verträgliche Dosis Tolvaptan erhalten.
• +Die Anfangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg (45 mg nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg 8 Stunden später). Die Anfangsdosis wird als geteilte Dosierung auf 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro Tag erhöht und dann sollte versucht werden, die Dosierung auf eine geteilte Dosis von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag zu erhöhen, wenn der Patient dies verträgt. Zwischen den Dosisanpassungen ist ein Mindestabstand von einer Woche einzuhalten. Die Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die hohen Dosen nicht durch eine zu schnelle Erhöhung schlecht vertragen werden. Abhängig von der Verträglichkeit können die Dosierungen auch verringert werden. Die Patienten müssen die höchste verträgliche Dosis Tolvaptan erhalten.
• -Es werden Messungen der Urin-Osmolalität empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung zu überwachen. Eine regelmässige Überwachung derPlasma-Osmolalität oder des Serum-Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.
• +Es werden Messungen der Urin-Osmolalität empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung zu überwachen. Eine regelmässige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum-Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht hinreichend untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht(siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist. Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden(siehe Kapitel „Interaktionen“). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht hinreichend untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist. Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel „Interaktionen“). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosie Reduzierte Dosis (einmal täglich)
• -rung
• -90 mg + 30 mg 30 mg(weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut
• - verträglich ist)
• -60 mg + 30 mg 30 mg(weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut
• - verträglich ist)
• -45 mg + 15 mg 15 mg
• +Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosi Reduzierte Dosis (einmal täglich)
• +erung
• +90 mg + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut
• + verträglich ist)
• +60 mg + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut
• + verträglich ist)
• +45 mg + 15 mg 15 mg
• -Bei Patienten mit Anurie ist Tolvaptan kontraindiziert(siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
• +Bei Patienten mit Anurie ist Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• -Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im frühemCKD-Stadium 4als für Patienten in Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“).BegrenzteDaten sind für Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• +Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im frühem CKD-Stadium 4 als für Patienten in Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“). Begrenzte Daten sind für Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Zum Einnehmen.Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
• +Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
• --Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate(siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 × obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 × ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957; 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 × ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 × ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen> 3 × ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte <3 × ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
• +In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 × obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 × ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957; 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 × ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 × ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen > 3 × ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte < 3 × ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
• --ALT > 5 ×ULN für mehr als 2 Wochen
• --ALT > 3 ×ULN und (BT > 2 ×ULN oder International Normalized Ratio [INR] > 1,5)
• --ALT > 3 ×ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
• +-ALT > 5 × ULN für mehr als 2 Wochen
• +-ALT > 3 × ULN und (BT > 2 × ULN oder International Normalized Ratio [INR] > 1,5)
• +-ALT > 3 × ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
• -Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
• +Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
• -Jinarc enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit seltenerhereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Jinarc enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
• +Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen. Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
• -Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretendenSymptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• +Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarkeCYP3A-Hemmer (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan.
• -Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmernunbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.
• +Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmern unbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.
• -Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt.Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.
• +Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden.Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.
• -P-Glykoprotein-Substrate: Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Die Steady-state-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerereinmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCt]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutische eng wirksame Pgp-Substrate (z.B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
• -OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1:Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnten OATP1B1, OAT3,BCRP und OCT1-Transporterzu hemmen.Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %. Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• +P-Glykoprotein-Substrate: Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Die Steady-state-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCt]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutische eng wirksame Pgp-Substrate (z.B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
• +OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1: Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnten OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-Transporter zu hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %. Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• -Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor.Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kapitel „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kapitel „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• +Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• -Die pharmakodynamisch vorhersehbaren und am häufigsten berichteten unerwünschte Wirkungensind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie, die bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auftreten. Tolvaptan wurde ausserdem mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
• +Die pharmakodynamisch vorhersehbaren und am häufigsten berichteten unerwünschte Wirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie, die bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auftreten. Tolvaptan wurde ausserdem mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
• -Das Profilder unerwünschten Wirkungenvon Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1’444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs.Die unerwünschten Wirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konventiontabellarischgeordnet:
• +Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1’444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die unerwünschten Wirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention tabellarisch geordnet:
• -Erkrankungen des Kopfschmerz (25%),Sc Dysgeusie,Synkope
• -Nervensystems hwindelgefühl (11%)
• +Erkrankungen des Kopfschmerz (25%), Dysgeusie, Synkope
• +Nervensystems Schwindelgefühl
• + (11%)
• -Erkrankungen des Durchfall (13%),Mund Bauchschmerzen,Blähu
• -Gastrointestinaltrak trockenheit (16%) ngen, Verstopfung,
• -ts Dyspepsie, gastro-ös
• - ophageale Refluxkran
• - kheit
• +Erkrankungen des Durchfall (13%), Bauchschmerzen,
• +Gastrointestinaltrak Mundtrockenheit Blähungen, Verstopfu
• +ts (16%) ng, Dyspepsie,
• + gastro-ösophageale
• + Refluxkrankheit
• -Erkrankungen der Trockene Haut,Exanth
• -Haut und des Unterha em,Juckreiz,Urtikari
• -utzellgewebes a
• +Erkrankungen der Trockene Haut,
• +Haut und des Unterha Exanthem, Juckreiz,
• +utzellgewebes Urtikaria
• -Bindegewebs- und ämpfe,Myalgie
• +Bindegewebs- und ämpfe, Myalgie
• -Nieren und Harnwege Pollakisurie (23%),P
• - olyurie (38%)
• -Allgemeine Erkrankun Müdigkeit (14%),Durs Asthenie
• -gen und Beschwerden t (55%)
• +Nieren und Harnwege Pollakisurie (23%),
• + Polyurie (38%)
• +Allgemeine Erkrankun Müdigkeit (14%), Asthenie
• +gen und Beschwerden Durst (55%)
• - transferase,Erhöhte e im Blut erhöht
• - Aspartatamino-transf
• - erase,Gewicht
• - erniedrigt,Gewicht
• + transferase, Erhöhte e im Blut erhöht
• + Aspartatamino-trans
• + ferase, Gewicht
• + erniedrigt, Gewicht
• -1 nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet.  Lebertransplantation war notwendig.
• +1  nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet.  Lebertransplantation war notwendig.
• -Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässigalle 3 Monateerforderlich (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -An der Phase 3 Pivotstudie (TEMPO 3:4;156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1’445 erwachsene Patienten (im Alter von 18 bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥750 ml, geschätzte Kreatinin Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
• -Die Gruppen mit Tolvaptan (n=961) und Placebo (n=484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (CKD EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1’692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD Stadium 1, 48% im CKD Stadium 2 und 17% im CKD Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.
• +An der Phase 3 Pivotstudie (TEMPO 3:4; 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1’445 erwachsene Patienten (im Alter von 18 bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥750 ml, geschätzte Kreatinin Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
• +Die Gruppen mit Tolvaptan (n = 961) und Placebo (n = 484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (CKD EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1’692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD Stadium 1, 48% im CKD Stadium 2 und 17% im CKD Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.
• -Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p=0,0095).
• +Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p = 0,0095).
• -Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p <0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p=0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
• +Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p < 0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p = 0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
• -Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23%) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Total Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2’026 ml. Etwa 5%, 75% bzw. 20% hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 ml/min/1,73 m2aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30% (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45% (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
• +Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23%) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Total Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2’026 ml. Etwa 5%, 75% bzw. 20% hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30% (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45% (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
• -Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine.Das apparenteVerteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).
• +Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).
• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der HauptmetabolitOxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.
• -Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan-AUCverglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30 mg/Tag, 60 mg/Tag und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
• +Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30 mg/Tag, 60 mg/Tag und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
• -In einer Populationspharmakokinetik-Analyse bei Patienten mit ADPKDwaren die Tolvaptan-Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht, während die Nierenfunktion unter eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 zurückging. Ein Rückgang der eGFRCKD-EPI von 72,2 auf 9,79 (ml/min/1,73 m2) ging einher mit einer 32%igen Verringerung der Gesamtkörper-Clearance.
• +In einer Populationspharmakokinetik-Analyse bei Patienten mit ADPKD waren die Tolvaptan-Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht, während die Nierenfunktion unter eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 zurückging. Ein Rückgang der eGFRCKD-EPI von 72,2 auf 9,79 (ml/min/1,73 m2) ging einher mit einer 32%igen Verringerung der Gesamtkörper-Clearance.
• -Bei Kaninchen, die 1’000 mg/kg/Tag erhielten (2,6-fache Exposition im Vergleich zur empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag für den Menschen ), wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen, die300 mg/kg/Tag erhielten (1,2-fache Exposition im Vergleich zur empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag für den Menschen), wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• +Bei Kaninchen, die 1’000 mg/kg/Tag erhielten (2,6-fache Exposition im Vergleich zur empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag für den Menschen ), wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen, die 300 mg/kg/Tag erhielten (1,2-fache Exposition im Vergleich zur empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag für den Menschen), wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.