• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tolvaptan.
• -Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Zellulose, Indigocarmin (E 132).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede dreieckige 15-mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
• -Jede runde 30-mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.
• -Jede viereckige 45-mg-Tablette enthält 45 mg Tolvaptan.
• -Jede rechteckige 60-mg-Tablette enthält 60 mg Tolvaptan.
• -Jede fünfeckige 90-mg-Tablette enthält 90 mg Tolvaptan.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Jinarc ist angezeigt, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -Jinarc wird zweimal täglich als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg Tolvaptan verabreicht. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Aus diesem geteilten Dosierungsschema ergeben sich tägliche Gesamtdosen von 60, 90, oder 120 mg Tolvaptan.
• -Spezielle Anweisung
• -Die Tolvaptan-Therapie darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind. Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosistitration
• -Die Anfangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg (45 mg nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg 8 Stunden später). Die Anfangsdosis wird als geteilte Dosierung auf 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro Tag erhöht und dann sollte versucht werden, die Dosierung auf eine geteilte Dosis von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag zu erhöhen, wenn der Patient dies verträgt. Zwischen den Dosisanpassungen ist ein Mindestabstand von einer Woche einzuhalten. Die Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die hohen Dosen nicht durch eine zu schnelle Erhöhung schlecht vertragen werden. Abhängig von der Verträglichkeit können die Dosierungen auch verringert werden. Die Patienten müssen die höchste verträgliche Dosis Tolvaptan erhalten.
• -Das Ziel der Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin an den renalen V2-Rezeptoren so vollständig und kontinuierlich wie möglich, unter Beibehaltung einer akzeptablen Flüssigkeitsbilanz zu blockieren (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es werden Messungen der Urin-Osmolalität empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung zu überwachen. Eine regelmässige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum-Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht hinreichend untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
• -Die Morgendosis von Jinarc muss mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel «Interaktionen»). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassung für Patienten, die starke CYP3A-Hemmer einnehmen
• -Bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer nehmen (siehe Kapitel «Interaktionen»), müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:
• -Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung Reduzierte Dosis (einmal täglich)
• -90 + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
• -60 + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
• +Composition
• +Principe actif: tolvaptan.
• +Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, indigotine (E132).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque comprimé triangulaire à 15 mg contient 15 mg de tolvaptan.
• +Chaque comprimé rond à 30 mg contient 30 mg de tolvaptan.
• +Chaque comprimé carré à 45 mg contient 45 mg de tolvaptan.
• +Chaque comprimé rectangulaire à 60 mg contient 60 mg de tolvaptan.
• +Chaque comprimé pentagonal à 90 mg contient 90 mg de tolvaptan.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Jinarc est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l'adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 3 à l'initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +Jinarc est administré deux fois par jour en doses fractionnées de 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg de tolvaptan. La dose matinale doit être prise au moins 30 minutes avant le petit déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise au cours ou en dehors d'un repas. Selon ce schéma posologique fractionné, les doses quotidiennes totales sont de 60, 90 ou 120 mg de tolvaptan.
• +Instructions spéciales
• +Le traitement par le tolvaptan ne doit être instauré et surveillé que par des médecins expérimentés dans le traitement de la PKRAD et connaissant parfaitement les risques du traitement par le tolvaptan, y compris l'hépatotoxicité, ainsi que les mesures de surveillance nécessaires. Il convient de surveiller et de contrôler la fonction hépatique avant le début du traitement, puis tous les mois pendant les 18 premiers mois du traitement et par la suite régulièrement tous les 3 mois (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Titration de la dose
• +La dose initiale est de 60 mg de tolvaptan par jour, administrée en doses fractionnées de 45 mg + 15 mg (45 mg au réveil avant le petit déjeuner et 15 mg pris 8 heures plus tard). La dose initiale est ensuite augmentée à une dose fractionnée de 90 mg de tolvaptan (60 mg + 30 mg) par jour, puis une augmentation de la dose à 120 mg de tolvaptan (en deux prises de 90 mg + 30 mg) par jour doit être tentée si le patient la tolère. Il convient de respecter un intervalle d'au moins une semaine entre les ajustements posologiques. La titration doit se faire avec prudence afin d'éviter qu'une augmentation trop rapide des doses ne provoque une mauvaise tolérance des doses élevées. Les doses peuvent également être réduites en fonction de la tolérance. Les patients doivent recevoir la dose maximale tolérée de tolvaptan.
• +Le but de la titration est de bloquer l'activité de la vasopressine au niveau des récepteurs V2 rénaux de façon aussi complète et constante que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des mesures de l'osmolalité urinaire sont recommandées pour surveiller l'adéquation de l'inhibition de la vasopressine. Un contrôle régulier de l'osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul de l'osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagé pour surveiller le risque de déshydratation secondaire à l'effet aquarétique du tolvaptan, en cas d'absorption insuffisante d'eau par le patient.
• +La sécurité et l'efficacité de Jinarc dans la MRC de stade 5 n'ayant pas été suffisamment évaluées, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu si l'insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5.
• +La dose matinale de Jinarc doit être prise au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise au cours ou en dehors d'un repas.
• +Le traitement doit être interrompu si la capacité à boire ou l'accès à l'eau est limité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique «Interactions»). Les patients doivent être informés de la nécessité de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux en quantités suffisantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustement posologique chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A
• +Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique «Interactions»), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit:
• +Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan Dose réduite (une prise par jour)
• +90 + 30 mg 30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si la dose de 30 mg n'est pas bien tolérée)
• +60 + 30 mg 30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si la dose de 30 mg n'est pas bien tolérée)
• -Dosisanpassung bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer einnehmen
• -Bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer nehmen, müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:
• -Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung Reduzierte aufgeteilte Dosis
• +Ajustement posologique chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A
• +Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A, les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit:
• +Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan Dose fractionnée réduite
• -Weitere Reduzierungen sind zu erwägen, wenn die Patienten die reduzierten Tolvaptan-Dosen nicht vertragen.
• -Ältere Patienten
• -Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 50 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch «Klinische Wirksamkeit»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• -Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d.h. eGFR <20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD-Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung müssen Nutzen und Risiken der Behandlung mit Jinarc sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen und die Leberenzymwerte müssen regelmässig überwacht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Jinarc darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (Child-Pugh-Klassen A und B).
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Tolvaptan wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• -·Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung vor der Einleitung der Behandlung, die die Anforderungen für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Volumendepletion
• -·Hypernatriämie
• -·Patienten, die Durst nicht wahrnehmen, oder auf Durst nicht reagieren können
• -·Schwangerschaft (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -·Stillzeit (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Idiosynkratische Lebertoxizität
• -Tolvaptan wurde mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
• -In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (>3× obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (>3× ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957, 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (>3× ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (>2× ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen >3× ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte <3× ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
• -Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten Sicherheitsmassnahmen einhalten.
• -Um das Risiko von erheblichen und/oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen und des Bilirubins vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, danach monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich. Die gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschäden hinweisen können (wie Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, dunkler Urin oder Gelbsucht), wird empfohlen.
• -Wenn bei einem Patienten vor Beginn der Behandlung abnormale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte festgestellt werden, die die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Im Falle von abnormalen Ausgangswerten unter den Grenzwerten für ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung kann mit der Behandlung nur begonnen werden wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt. In diesen Fällen muss die Leberfunktion häufiger kontrolliert werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen.
• -Während der ersten 18 Monate der Behandlung kann Jinarc nur Patienten verabreicht werden, deren Arzt festgestellt hat, dass die Leberfunktion die Fortsetzung der Therapie erlaubt.
• -Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48-72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.
• -Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
• -Aktuelle klinische Erfahrungen zeigen, dass die Therapie mit Jinarc bei bestätigten anhaltenden oder steigenden Transaminase-Werten unterbrochen und dauerhaft abgesetzt werden muss, wenn deutliche Erhöhungen und/oder klinische Symptome eines Leberschadens persistieren. Für ein dauerhaftes Absetzen gelten die folgenden empfohlenen Richtwerte:
• -·ALT >8-mal ULN
• -·ALT >5-mal ULN für mehr als 2 Wochen
• -·ALT >3-mal ULN und (BT >2-mal ULN oder International Normalized Ratio [INR] >1,5)
• -·ALT >3-mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
• -Hinweis
• -Zugang zu Wasser: Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, diese Flüssigkeiten in ausreichender Menge zu trinken. Die Patienten müssen angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen von Durst, Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydrierung zu vermeiden.
• -Darüber hinaus müssen die Patienten vor dem Schlafengehen 1-2 Gläser Flüssigkeit trinken, unabhängig davon, ob sie Durst haben oder nicht und den Flüssigkeitsverlust über Nacht bei jedem nächtlichen Wasserlassen ausgleichen.
• -Dehydrierung
• -Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen, die eine geeignete Flüssigkeitsaufnahme beeinträchtigen oder ein erhöhtes Risiko für Wasserverlust z.B. bei Erbrechen oder Durchfall haben, geboten.
• -Harnausflussobstruktion
• -Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Retention auf.
• -Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
• -Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan induziert eine ausgeprägte Aquarese und kann Austrocknung sowie eine Erhöhung der Natriumspiegel im Serum verursachen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»), sie ist deshalb kontraindiziert bei hypernatriämischen Patienten (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Daher müssen vor und nach Beginn der Behandlung mit Tolvaptan das Serum-Kreatinin und die Elektrolyte untersucht werden und es muss auf Symptome einer Elektrolytstörung (z.B. Schwindel, Ohnmacht, Herzklopfen, Verwirrung, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krämpfe, Koma) geachtet werden.
• -Während einer Langzeitbehandlung müssen die Elektrolyte mindestens alle drei Monate kontrolliert werden.
• -Abnormale Serumnatriumspiegel
• -Störungen des Natriumgleichgewichts (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung einer Therapie mit Tolvaptan korrigiert werden.
• +Des réductions supplémentaires doivent être envisagées si les patients ne tolèrent pas les doses réduites de tolvaptan.
• +Patients âgés
• +L'âge n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de tolvaptan. Cependant, la sécurité et l'efficacité du tolvaptan chez les patients atteints de PKRAD âgés de plus de 50 ans au début du traitement n'ont pas encore été établies (voir aussi rubrique «Efficacité clinique»).
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min ou chez des patients dialysés.
• +Le risque d'atteinte hépatique peut être augmenté chez les patients présentant une diminution sévère de la fonction rénale (c.-à-d. DFGe <20); ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Moins de données sont disponibles chez les patients atteints de MRC de stade 3 que chez les patients au stade 1 ou 2 (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Le bénéfice et les risques du traitement par Jinarc doivent être soigneusement évalués chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le traitement des patients doit être prudent et les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Jinarc ne doit pas être utilisé chez les patients présentant, avant l'initiation du traitement, une augmentation des enzymes hépatiques et/ou des signes ou symptômes d'atteinte hépatique qui répondent aux critères d'arrêt définitif du tolvaptan (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).
• +Utilisation chez les enfants et les adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du tolvaptan pour les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Le tolvaptan n'est pas recommandé pour la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +Voie orale. Les comprimés doivent être avalés sans être croqués, avec un verre d'eau.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients
• +·Présence avant l'initiation du traitement d'une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de signes ou symptômes d'atteinte hépatique qui répondent aux critères d'arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +·Déplétion volémique
• +·Hypernatrémie
• +·Patients ne ressentant pas la soif ou ne pouvant satisfaire leur soif
• +·Grossesse (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• +·Allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• +Mises en garde et précautions
• +Hépatotoxicité idiosyncrasique
• +Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT) et, dans de rares cas, à une augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT).
• +Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, une augmentation (>3× limite supérieure de la normale [LSN]) de l'ALAT a été observée chez 4,4% (42/958) des patients du groupe tolvaptan et chez 1,0% (5/484) des patients du groupe placebo, tandis qu'une augmentation (>3× LSN) de l'ASAT a été observée chez 3,1% (30/958) des patients du groupe tolvaptan et 0,8% (4/484) des patients du groupe placebo. Deux (2/957; 0,2%) de ces patients traités par le tolvaptan, ainsi qu'un troisième patient provenant d'une étude d'extension en ouvert, ont présenté des augmentations des enzymes hépatiques (>3× LSN) avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale (>2× LSN). Le délai d'apparition de l'atteinte hépatocellulaire (augmentations de l'ALAT >3× LSN) a été de 3 à 14 mois après le début du traitement. Ces augmentations ont été réversibles et les taux d'ALAT sont revenus à des valeurs <3× LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles à l'arrêt du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d'atteinte hépatique significative. Des modifications similaires avec d'autres médicaments pourraient provoquer des lésions hépatiques irréversibles, pouvant engager le pronostic vital.
• +Les médecins prescrivant ce médicament doivent se conformer à toutes les mesures de sécurité mentionnées ci-dessous.
• +Pour diminuer le risque d'atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant le début du traitement par Jinarc, puis tous les mois pendant 18 mois et par la suite régulièrement tous les 3 mois. Une surveillance concomitante des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique (tels que fatigue, perte d'appétit, nausées, gêne dans l'hypochondre droit, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou ictère) est recommandée.
• +L'utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications») chez les patients présentant avant le début du traitement des taux anormaux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine totale qui répondent aux critères d'arrêt définitif du médicament (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux, inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur les risques éventuels. Dans ces cas, les contrôles de la fonction hépatique doivent être plus fréquents. Il est recommandé de faire appel à un hépatologue.
• +Durant les 18 premiers mois du traitement, Jinarc ne peut être administré qu'aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement.
• +Dès l'apparition pendant le traitement de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique ou d'augmentations anormales de l'ALAT ou de l'ASAT, le traitement par Jinarc doit être interrompu et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine totale et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées sans attendre (idéalement dans les 48 à 72 heures). Les analyses devront être plus fréquentes jusqu'à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, ce qui permettra la reprise du traitement par Jinarc.
• +Si les taux d'ALAT et d'ASAT restent inférieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Jinarc peut être poursuivi avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, tout en procédant à des contrôles fréquents. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser au cours du traitement.
• +L'expérience clinique actuelle montre que le traitement par Jinarc doit être interrompu s'il s'avère que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés, et doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d'atteinte hépatique persistent. Les seuils de référence recommandés pour l'arrêt définitif du traitement sont les suivants:
• +·ALAT >8 fois la LSN
• +·ALAT >5 fois la LSN pendant plus de 2 semaines
• +·ALAT >3 fois la LSN (BT >2 fois la LSN ou rapport international normalisé [RIN] >1,5)
• +·ALAT >3 fois la LSN avec des symptômes d'atteinte hépatique persistants (comme décrits plus haut).
• +Remarque
• +Accès à l'eau: le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à une perte d'eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent donc avoir accès à l'eau (ou à d'autres liquides aqueux) et être capables d'en boire en quantités suffisantes. Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d'éviter une soif excessive ou une déshydratation.
• +En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu'ils aient soif ou non, et compenser pendant la nuit la perte liquidienne à chaque miction nocturne.
• +Déshydratation
• +Le statut volémique du patient doit être surveillé pendant la prise du tolvaptan, car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées, telles que l'interruption du traitement ou la réduction de la dose du tolvaptan et l'augmentation de l'apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies compromettant un apport hydrique approprié ou associées à un risque accru de perte d'eau, p.ex. en cas de vomissements ou de diarrhée.
• +Obstruction des voies urinaires
• +L'écoulement de l'urine doit être garanti. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d'une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels, présentent un risque accru de rétention urinaire aiguë.
• +Équilibre hydro-électrolytique
• +Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L'administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique «Effets indésirables»); elle est donc contre-indiquée chez les patients hypernatrémiques (voir rubrique «Contre-indications»). Par conséquent, il convient de doser la créatinine sérique et les électrolytes et de surveiller les symptômes de déséquilibre électrolytique (p.ex. vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) avant et après l'initiation du traitement par le tolvaptan.
• +Lors d'un traitement à long terme, les électrolytes doivent être contrôlés au moins tous les trois mois.
• +Anomalies de la natrémie
• +Les troubles de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigés avant l'initiation du traitement par le tolvaptan.
• -Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Hautausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf. Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen»), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
• +Depuis sa commercialisation, de très rares cas d'anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l'administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction d'hypersensibilité sévère, l'administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L'hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique «Contre-indications»), le traitement ne doit pas être repris après une réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques sévères.
• -Jinarc enthält Lactose als einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit seltenen erblichen Unverträglichkeiten wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Diabetes mellitus
• -Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
• -Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
• -Erhöhte Harnsäurewerte
• -Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• -Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
• -Eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan-Behandlung beobachtet.
• -CYP3A- und P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und P-gp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und Pgp-Induktoren zu vermeiden.
• -Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mässige (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Hemmer sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) um 440% und der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) um 248%.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentration (Cmax) von Tolvaptan. Tolvaptan darf nicht in Kombination mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarkern bis starkern CYP3A-Hemmern unbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.
• -CYP3A- und P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) sind, verringert die Exposition und Wirksamkeit von Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Rifampicin reduziert die Cmax und die AUC für Tolvaptan um ca. 85%. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
• -Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und hypertoner Kochsalzlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z.B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko erhöhen, dass sich eine Hypernatriämie (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). entwickelt und wird daher nicht empfohlen.
• -Diuretika
• -Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.
• -Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -CYP3A-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5-Fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.
• -CYP2C9 Substrate
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Warfarin führte zu einer leichten Erhöhung der Exposition von Warfarin um das 1,09-fache. Ein stärkerer Interaktionseffekt bei der maximalen therapeutischen Dosis von Tolvaptan ist möglich. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan mit CYP2C9 Substraten mit engem therapeutischem Fenster (z.B. Phenytoin).
• -Transporter-Substrate
• -In-Vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 und BSEP zu hemmen.
• -Wenn OATP1B1- und OATP1B3-Substrate (z.B. Statine wie Rosuvastatin und Pitavastatin), OAT3-Substrate (z.B. Methotrexat, Ciprofloxacin), BCRP-Substrate (z.B. Sulfasalazin) oder OCT1-Substrate (z.B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• -Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendet wurden (z.B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der Phase-3-Pivot-Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im UE-Profil beobachtet.
• -P-gp Substrate
• -Die Steady-state-Konzentrationen des P-gp Substrats Digoxin waren bei gleichzeitiger Verabreichung mit mehreren Tolvaptan-Dosen von 60 mg täglich erhöht (1,3-facher Anstieg der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-facher Anstieg der AUC im Dosierintervall. Bei Patienten, die Digoxin oder andere Pgp-Substrate mit enger therapeutischer Wirkung (z.B. Dabigatran) erhalten, ist deshalb bei gleichzeitiger Behandlung mit Tolvaptan Vorsicht geboten, und sie sollten auf übermässige Wirkungen untersucht werden.
• -Diuretika oder nicht diuretische Antihypertensiva
• -In den Studien mit ADPKD wurden keine Routinemessungen des Blutdrucks im Stehen durchgeführt. Daher kann das Risiko von Orthostasesyndrom/lageabhängiger Hypotonie aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung mit Tolvaptan nicht ausgeschlossen werden.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga
• -Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z.B. Von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga, wie Desmopressin, abgeschwächt werden. Es wird nicht empfohlen, Jinarc zusammen mit Vasopressin-Analoga zu verabreichen.
• -Tabak- und Alkoholkonsum
• -Die Daten zu Tabak- oder Alkoholkonsum in ADPKD-Studien sind zu beschränkt, um mögliche Wechselwirkungen von Tabak oder Alkohol auf die Wirksamkeit und Sicherheit der ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan zu bestimmen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Jinarc für ausreichenden Empfängnisschutz sorgen. Jinarc darf in der Schwangerschaft nicht verwendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Stillperiode
• -Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Jinarc ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die pharmakodynamisch vorhersehbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie, die bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auftreten. Tolvaptan wurde ausserdem mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Nebenwirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt.
• -Die Häufigkeit ist definiert als:
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100); «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Polydipsie (10%).
• -Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Schwindel (11%).
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Herzklopfen.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Durchfall (13%), Mundtrockenheit (16%).
• -Häufig: Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit.
• -Funktionsstörungen der Leber- und der Galle
• -Häufig: Gestörte Leberfunktion.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Exanthem, Juckreiz.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Häufig: Muskelkrämpfe.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Sehr häufig: Nykturie (29%), Pollakisurie (23%), Polyurie (38%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (14%), Durst (55%).
• -Häufig: Asthenie.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Erhöhtes Bilirubin.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschten Reaktionen
• -Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Post-Marketing Erfahrung
• -Folgende Nebenwirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen während der Überwachung von Tolvaptan mit Zulassung für andere Indikationen gemeldet.
• -Störungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
• -Überdosierung
• -Einzeldosen bis zu 480 mg (4-mal die maximal empfohlene Tagesdosis) und mehrfache Dosen bis zu 300 mg pro Tag für 5 Tage wurden in klinischen Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Tolvaptan. Die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosierung umfassen die ausgeprägten Wirkungen, die aufgrund des pharmakologischen Profils zu erwarten sind: ein Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie, Durst und Austrocknung/Hypovolämie.
• -Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg war bei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten verminderte lokomotorische Aktivität, schwankenden Gang, Tremor und Hypothermie.
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolyt-Konzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Ein geeigneter Ersatz von Wasser und/oder Elektrolyten muss verabreicht werden, bis die Aquarese abklingt. Wegen seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (>98%) lässt sich Tolvaptan wahrscheinlich nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04BX
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Vasopressin-Antagonisten
• -Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an den V2-Rezeptoren der distalen Teile des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den menschlichen V2-Rezeptor beträgt das 1,8-Fache des nativen AVP.
• -Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tolvaptan wurden bei gesunden Probanden und ADPKD-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im CKD-Stadium 1 bis 4 bestimmt. Die Wirkungen auf die freie Wasser-Clearance und das Urinvolumen zeigen sich bei allen CKD-Stadien, wobei eine geringere Wirkung bei den späteren Stadien beobachtet wurde, was mit der abnehmenden Zahl vollständig funktionierender Nephrone übereinstimmt. Akute Verringerungen des mittleren Nierengesamtvolumens wurden auch nach dreiwöchiger Therapie in allen CKD-Stadien beobachtet, wobei die Spanne von -4,6% bei CKD-Stadium 1 bis -1,9% bei CKD-Stadium 4 reichte.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Der primäre Fokus des klinischen Programms bei der Entwicklung der Tolvaptan-Tabletten für die Behandlung von ADPKD war eine einzige zentrale, multinationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, in der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit eines oralen Behandlungsregimes mit einer geteilten Dosis Tolvaptan (titriert zwischen 60 mg/Tag und 120 mg/Tag) im Vergleich mit Placebo bei 1445 erwachsenen Patienten mit ADPKD untersucht wurde. Insgesamt wurden weltweit 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD durchgeführt, dabei handelte es sich um 8 Studien in den USA, 1 in den Niederlanden, 3 in Japan, 1 in Korea und die multinationale Phase-3-Zulassungsstudie.
• -An der Phase-3-Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord- und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1445 erwachsene Patienten (im Alter von 18-50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine-Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥750 ml, geschätzte Creatinin-Clearance ≥60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
• -Die Gruppen mit Tolvaptan (n=961) und Placebo (n=484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD-Stadium 1, 48% im CKD-Stadium 2 und 17% im CKD-Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.
• -Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan-Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p <0,0001).
• -Die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden sequenziell getestet. Der sekundäre kombinierte Hauptendpunkt (ADPKD-Progression) war die Zeit bis zu verschiedenen klinischen Progressionsereignissen:
• -1.abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin-Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])
• -2.medizinisch signifikante Nierenschmerzen (definiert als Zustand, der eine Krankschreibung, Reserveanalgetika, narkotische und antinozizeptive, radiologische oder chirurgische Verfahren erfordert)
• -3.zunehmende Hypertonie
• -4.zunehmende Albuminurie
• -Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p=0,0095).
• -Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p <0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p=0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
• -Zurzeit liegen keine Daten vor, die zeigen ob die Langzeittherapie mit Tolvaptan die Rate des Nierenfunktionsverlust verlangsamt und den klinischen Ausgang von ADPKD beeinflusst, einschliesslich des verzögerten Einsetzens von terminaler Nierenerkrankung.
• -Es fand keine Genotypisierung der Patienten zur Aufteilung in ADPKD Typ 1 und 2 statt und es ist nicht bekannt, ob die Wirksamkeit von Tolvaptan in diesen Teilgruppen vergleichbar ist.
• -Pharmakokinetik
• -Resorption
• -Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
• -Verteilung
• -Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine. Das apparenteVerteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).
• -Metabolismus und Elimination
• -Tolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52.5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2.8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metaboliten sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden.
• -Alle identifizierten Metabolite verfügen über keine oder schwache Wirkung als Antagonist für humane V2-Rezeptoren, wenn man Sie mit Tolvaptan vergleicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.
• -In einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde in Form des intakten Wirkstoffs und der Rest in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurde in den Fäzes gefunden. 13.7% der Dosis wurden in Form von unverändertem Wirkstoff, 9% der Dosis in Form des Hauptmetaboliten Hydroxybuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden.
• -Linearität
• -Nach oralen Einzeldosen stiegen die Cmax-Werte von 30 bis 240 mg weniger als dosisproportional und erreichten ein Plateau bei Dosen von 240 bis 480 mg. Die AUC steigt linear.
• -Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan-AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30, 60 und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
• -Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
• -Die Clearance von Tolvaptan wird durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.
• -Die Wirkung einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.
• -In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1 bzw. 2,3 Mal so hoch wie bei gesunden Personen.
• -In einer Populationspharmakokinetik-Analyse bei Patienten mit ADPKD waren die Tolvaptan-Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht, während die Nierenfunktion unter eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 zurückging. Ein Rückgang der eGFRCKD-EPI von 72,2 auf 9,79 (ml/min/1,73 m2) ging einher mit einer 32%igen Verringerung der Gesamtkörper-Clearance.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Kaninchen, die 1000 mg/kg/Tag (die 2.6-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) erhielten, wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei 300 mg/kg/Tag (ungefähr die 1.2-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• -In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten wurden bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag verzögerte Ossifikation und verringertes Körpergewicht der Jungtiere beobachtet.
• -Zwei Fertilitätsstudien an Ratten zeigten Auswirkungen auf die Elterngeneration (reduzierte Nahrungsaufnahme und geringere Zunahme des Körpergewichts und Speichelfluss), aber Tolvaptan beeinträchtigte weder die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen Tieren, noch wurden Auswirkungen auf die Föten festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden in beiden Studien abnormale Östruszyklen beobachtet.
• -Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 3.2- fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag auf AUC-Basis.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Jinarc contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d'intolérances héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Diabète sucré
• +Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (p.ex. supérieure à 300 mg/dl) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Il convient d'exclure cette maladie avant et pendant le traitement par le tolvaptan.
• +Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie. Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Cela s'applique en particulier aux patients présentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.
• +Augmentation de l'uricémie
• +La diminution de la clairance rénale de l'acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l'uricémie pouvant être cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2%) que chez ceux du groupe placebo (1,7%). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961; 2,9%) que chez les patients ayant reçu le placebo (7/483; 1,4%). En outre, une augmentation de l'utilisation d'allopurinol et d'autres médicaments destinés au traitement de la goutte a été observée dans l'étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l'uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l'osmolalité urinaire, et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements avec une augmentation de l'uricémie et/ou la goutte étaient sans gravité et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement dans l'étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les concentrations d'acide urique doivent être mesurées avant le début du traitement par Jinarc et, si nécessaire, aussi au cours du traitement, en fonction des symptômes présentés.
• +Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG)
• +Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l'initiation du traitement par le tolvaptan.
• +Inducteurs du CYP3A et de la P-gp
• +L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A et de la P-gp diminue fortement les concentrations plasmatiques du tolvaptan (voir rubrique «Interactions»), ce qui peut entraîner une perte d'efficacité. L'administration concomitante de tolvaptan avec de puissants inducteurs du CYP3A et de la P-gp doit donc être évitée.
• +Interactions
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés (p.ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou puissants (p.ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) du CYP3A augmente l'exposition au tolvaptan. L'administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440% de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et une augmentation de 248% de la concentration plasmatique maximale (Cmax) observée du tolvaptan.
• +L'administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (Cmax). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
• +Si la prise concomitante d'inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A est absolument nécessaire, il est recommandé de réduire la dose de tolvaptan (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plus grande prudence est recommandée chez les patients traités par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, en particulier lorsque les inhibiteurs sont pris plus d'une fois par jour.
• +Inducteurs du CYP3A et de la P-gp
• +L'administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. rifampicine) diminue l'exposition au tolvaptan et son efficacité. L'administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine réduit la Cmax et l'AUC du tolvaptan d'environ 85%. Par conséquent, l'administration concomitante de tolvaptan et d'inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (p.ex. rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.
• +Administration concomitante avec des médicaments augmentant la natrémie
• +Il n'existe pas de données issues d'études contrôlées concernant l'administration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques de chlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicaments augmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicaments contenant du sodium utilisés dans le traitement des troubles digestifs, peuvent également augmenter la natrémie. L'administration concomitante de tolvaptan et de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risque d'hypernatrémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et n'est donc pas recommandée.
• +Diurétiques
• +Aucune étude approfondie n'a été réalisée avec le tolvaptan en association aux diurétiques dans la PKRAD. Bien que l'administration concomitante de tolvaptan et de diurétiques de l'anse et de diurétiques thiazidiques ne semble pas avoir d'effet synergique ou additif, toutes les classes de médicaments peuvent provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de signes de déshydratation ou d'insuffisance rénale, des mesures appropriées doivent être prises telles que l'interruption du traitement ou la réduction de la dose de tolvaptan et/ou des diurétiques, l'augmentation de l'apport hydrique, l'évaluation et le traitement d'autres causes éventuelles d'insuffisance rénale ou de déshydratation.
• +Effet du tolvaptan sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Substrats du CYP3A
• +L'administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP3A peut augmenter l'exposition à ces substrats du CYP3A. Le tolvaptan a augmenté la concentration plasmatique de lovastatine et l'exposition à cette dernière d'un facteur 1,3 à 1,5, tandis qu'il n'a pratiquement pas influencé la concentration plasmatique de l'amiodarone. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP3A, notamment lorsqu'il s'agit de substances ayant une fenêtre thérapeutique étroite.
• +Substrats du CYP2C9
• +L'administration concomitante de tolvaptan et de warfarine a entraîné une légère augmentation (d'un facteur 1,09) de l'exposition à la warfarine. Un effet d'interaction plus prononcé est possible à la dose thérapeutique maximale de tolvaptan. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP2C9 ayant une fenêtre thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne).
• +Substrats des transporteurs
• +Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (Pgp). Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 et BSEP.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de tolvaptan et de substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (p.ex. statines telles que rosuvastatine et pitavastatine), de substrats de l'OAT3 (p.ex. méthotrexate, ciprofloxacine), de substrats de la BCRP (p.ex. sulfasalazine) ou de substrats de l'OCT1 (p.ex. metformine) et les patients doivent être surveillés afin de détecter les effets majorés de ces médicaments.
• +Les statines fréquemment utilisées dans l'étude pivot de phase III du tolvaptan (p.ex. rosuvastatine et pitavastatine) sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Aucune différence dans le profil des EI n'a cependant été observée dans l'étude pivot de phase III réalisée avec le tolvaptan dans la PKRAD.
• +Substrats de la P-gp
• +Les concentrations à l'état d'équilibre de la digoxine, un substrat de la P-gp, ont été augmentées (augmentation d'un facteur 1,3 de la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et d'un facteur 1,2 de l'AUC dans l'intervalle posologique) lors de l'administration concomitante avec plusieurs doses de tolvaptan de 60 mg par jour. Chez les patients recevant de la digoxine ou d'autres substrats de la Pgp à index thérapeutique étroit (p.ex. dabigatran), la prudence est donc recommandée lors du traitement concomitant par le tolvaptan et une surveillance s'impose pour détecter les effets majorés.
• +Antihypertenseurs diurétiques ou non diurétiques
• +La pression artérielle en position debout n'a pas été mesurée en routine dans les études sur la PKRAD. Par conséquent, un risque d'hypotension orthostatique/posturale due à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut pas être exclu.
• +Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine
• +En plus de son effet sur l'aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber les récepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (p.ex. facteur de von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, en cas d'administration concomitante avec le tolvaptan, l'action des analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être diminuée chez les patients qui sont traités par ce type d'analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies. L'administration de Jinarc avec des analogues de la vasopressine n'est pas recommandée.
• +Consommation de tabac et d'alcool
• +Les données relatives à la consommation de tabac ou d'alcool dans les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminer les effets possibles du tabac ou de l'alcool sur l'efficacité et la sécurité du traitement par le tolvaptan dans la PKRAD.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de tolvaptan chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Jinarc. Jinarc ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel chez la femme. Des études menées chez le rat ont montré que le tolvaptan passe dans le lait maternel.
• +Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Jinarc est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Les expérimentations animales ont montré des effets sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Jinarc a une influence mineure sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et attendus sur le plan pharmacodynamique sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie, qui surviennent respectivement chez environ 55%, 38%, 29% et 23% des patients. Le tolvaptan a en outre été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT) et, dans de rares cas, à une augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT).
• +Liste des effets indésirables
• +Le profil d'effets indésirables du tolvaptan dans l'indication PKRAD a été établi à partir d'une base de données d'études cliniques menées chez 1444 patients traités (961 patients traités par le tolvaptan et 483 ayant reçu un placebo) et concorde avec la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables rapportés avec le tolvaptan dans les études cliniques sur la PKRAD sont répertoriés par classes d'organes (MedDRA) et par fréquence.
• +La fréquence est définie comme suit:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 - <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 - <1/100), «rares» (≥1/10'000 - <1/1000), «très rares» (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: polydipsie (10%).
• +Fréquents: déshydratation, hypernatrémie, diminution de l'appétit, hyperuricémie, hyperglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (25%), vertiges (11%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (13%), sécheresse buccale (16%).
• +Fréquents: ballonnements, constipation, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: trouble de la fonction hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: exanthème, prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: crampes musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: nycturie (29%), pollakiurie (23%), polyurie (38%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (14%), soif (55%).
• +Fréquents: asthénie.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, perte de poids.
• +Occasionnels: augmentation de la bilirubine.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Pour diminuer le risque d'atteinte hépatique importante ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques est nécessaire avant le début du traitement par Jinarc, puis tous les mois pendant 18 mois et par la suite régulièrement tous les 3 mois (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à la perte d'eau. Il est donc essentiel que les patients aient accès à l'eau et soient en mesure de boire des quantités suffisantes de liquide. Le bilan volémique des patients traités par le tolvaptan doit être surveillé pour prévenir une déshydratation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables rapportés après la commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la surveillance post-commercialisation du tolvaptan autorisé dans d'autres indications.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.
• +Annonce des effets indésirables suspectés
• +L'annonce des effets indésirables suspectés après l'autorisation de mise sur le marché est très importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés d'annoncer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
• +Surdosage
• +Des doses uniques allant jusqu'à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu'à 300 mg par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études cliniques menées chez des volontaires sains. Il n'existe aucun antidote spécifique au tolvaptan. Les signes et les symptômes d'un surdosage aigu sont les effets prononcés attendus du fait du profil pharmacologique: augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie.
• +Il n'a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien après l'administration orale de doses uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Une dose orale unique de 2000 mg/kg a été mortelle chez la souris et les symptômes de toxicité observés chez la souris incluaient une diminution de l'activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.
• +En cas de suspicion de surdosage de tolvaptan, une surveillance des signes vitaux, de l'ionogramme, de l'ECG et du bilan liquidien est recommandée. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu'à la diminution de l'aquarèse. La dialyse est probablement inefficace pour éliminer le tolvaptan de l'organisme, car il présente une forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (>98%).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04BX
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de la vasopressine
• +Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine bloquant spécifiquement la liaison de l'arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des parties distales du néphron. L'affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l'AVP endogène.
• +Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été établis chez des volontaires sains et chez des patients atteints de PKRAD présentant une MRC de stade 1 à 4. Les effets sur la clairance de l'eau libre et le volume urinaire se manifestent à tous les stades de la MRC. Des effets plus faibles sont cependant observés aux stades plus avancés, ce qui concorde avec la diminution du nombre de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions aigües du volume rénal total moyen ont également été observées après trois semaines de traitement à tous les stades de la MRC; elles allaient de -4,6% pour la MRC de stade 1 à -1,9% pour la MRC de stade 4.
• +Efficacité clinique
• +Le programme clinique de développement des comprimés de tolvaptan pour le traitement de la PKRAD s'est concentré principalement sur une seule étude pivot de phase III, multinationale, randomisée, contrôlée contre placebo, dans laquelle la sécurité et l'efficacité à long terme d'un schéma posologique à doses fractionnées orales de tolvaptan (oscillant entre 60 mg/jour et 120 mg/jour) ont été comparées à celles d'un placebo chez 1445 patients adultes atteints de PKRAD. Au total, 14 études cliniques portant sur le tolvaptan ont été menées dans le monde pour le traitement de la PKRAD, dont 8 études aux États-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée ainsi que l'étude d'homologation pivot multinationale de phase III.
• +L'étude pivot de phase III (TEMPO 3:4, 156-04-251) a inclus des patients provenant de 129 centres d'investigation d'Amérique du Nord et du Sud, du Japon, d'Europe et d'autres pays. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD à l'aide du taux de variation (%) du volume rénal total (VRT) chez les patients traités par le tolvaptan par rapport aux patients recevant un placebo. Dans cette étude, au total 1445 patients adultes (âgés de 18 à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes d'évolution rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, volume rénal total ≥750 ml, clairance estimée de la créatinine ≥60 ml/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le tolvaptan ou un placebo. Les patients ont été traités pendant une durée maximale de trois ans.
• +Les groupes tolvaptan (n=961) et placebo (n=484) étaient équilibrés en termes de sexe et l'âge moyen était de 39 ans. Les critères d'inclusion ont permis d'identifier les patients qui, à l'instauration du traitement, présentaient une progression précoce de la maladie. À l'instauration du traitement, les patients avaient un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen de 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), 79% des patients présentaient une hypertension et le volume rénal total moyen était de 1692 ml (972 ml/m après ajustement en fonction de la taille). Environ 35% des patients présentaient une MRC de stade 1, 48% une MRC de stade 2 et 17% une MRC de stade 3 (DFGeCKD-EPI). Ces critères étaient utiles pour inclure dans la population de l'étude les patients dont la maladie progressait rapidement. L'analyse de sous-groupes basée sur des critères de stratification (âge, volume rénal total, DFG, albuminurie, hypertension) indiquait cependant que la présence de tels facteurs de risque à un jeune âge est prédictive d'une progression plus rapide de la maladie.
• +Les résultats du critère principal d'évaluation, à savoir le taux de variation du volume rénal total chez les patients randomisés dans le groupe tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d'augmentation du volume rénal total sur trois ans était significativement plus faible chez les patients traités par le tolvaptan que chez ceux ayant reçu le placebo: 2,80% par an contre 5,51% par an (rapport des moyennes géométriques: 0,974; IC à 95%: 0,969 à 0,980; p <0,0001).
• +Les critères secondaires d'évaluation prédéfinis ont été analysés de façon séquentielle. Le principal critère d'évaluation secondaire composite (progression de la PKRAD) était le délai de survenue de différents événements de progression clinique:
• +1.dégradation de la fonction rénale (définie comme une réduction persistante [reproduite pendant au moins deux semaines] de 25% de la réciproque du taux de créatinine sérique pendant le traitement [entre la fin de la titration et la dernière visite réalisée au cours de la période de traitement])
• +2.douleur rénale cliniquement significative (définie comme un état nécessitant un arrêt de travail, des antalgiques de secours, des narcotiques et anti-nociceptifs, des interventions radiologiques ou chirurgicales)
• +3.aggravation d'une hypertension
• +4.aggravation d'une albuminurie
• +Le taux relatif d'événements liés à la PKRAD a diminué de 13,5% chez les patients traités par le tolvaptan (risque relatif: 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,97; p=0,0095).
• +Le résultat du principal critère d'évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. La probabilité des événements liés à la fonction rénale étaient inférieure de 61,4% avec le tolvaptan comparé au placebo (risque relatif: 0,39; IC à 95%: 0,26 à 0,57; valeur nominale de p <0,0001), tandis que la probabilité des événements liés à une douleur rénale étaient inférieure de 35,8% chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif: 0,64; IC à 95%: 0,47 à 0,89; valeur nominale de p=0,007). En revanche, le tolvaptan n'a pas eu d'effets sur la progression de l'hypertension ou de l'albuminurie.
• +À ce jour, il n'existe pas de données indiquant si le traitement au long cours par le tolvaptan ralentit la perte de la fonction rénale et a un impact sur l'évolution clinique de la PKRAD, notamment en retardant l'apparition d'une insuffisance rénale terminale.
• +Il n'a pas été effectué de génotypage pour différencier les patients atteints de PKRAD de type 1 et de type 2 et l'on ignore si l'efficacité du tolvaptan est comparable dans ces sous-groupes.
• +Pharmacocinétique
• +Absorption
• +Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d'environ 56%.
• +L'administration concomitante de tolvaptan et d'un repas riche en graisses a augmenté les concentrations maximales de tolvaptan d'un facteur allant jusqu'à 2, mais n'a pas modifié l'AUC. Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé de prendre la dose matinale à jeun, afin de ne pas accroître inutilement le risque d'augmentation de la concentration maximale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après l'administration orale de doses uniques ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales semblent atteindre un plateau, éventuellement lié à une saturation de l'absorption.
• +Distribution
• +Le tolvaptan se lie de façon réversible (98%) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du tolvaptan est dose-dépendant. Selon un modèle de population, le Vc/F estimé est de 142 l (CV 36%) avec toutes les posologies et de 163 l (CV 34%) avec la dose quotidienne de 120 mg.
• +Métabolisme et élimination
• +Le tolvaptan est essentiellement éliminé sous forme de métabolites, presque exclusivement par le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles; tous, sauf un, étaient métabolisés par le CYP3A. Il existe en outre d'autres métabolites non encore identifiés en petites quantités. Dans une étude de bilan de masse, l'acide oxobutyrique a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, où il a représenté 52,5% de la radioactivité totale, tandis que le tolvaptan n'a représenté que 2,8% de la radioactivité totale dans le plasma. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations plasmatiques inférieures au tolvaptan.
• +Tous les métabolites identifiés présentent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d'élimination terminale du tolvaptan est d'environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l'état d'équilibre sont atteintes après la première dose. Le principal métabolite, l'acide oxobutyrique, a une demi-vie de ~180 heures et s'accumule donc fortement à l'état d'équilibre.
• +Dans une étude de bilan de masse réalisée avec du tolvaptan radiomarqué, 40% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de principe actif inchangé dans les urines, le reste ayant été éliminé sous forme de métabolites. 59% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les fèces. Dans les fèces, 13,7% de la dose ont été éliminés sous forme de principe actif inchangé, 9% sous forme d'acide hydroxybutyrique (le principal métabolite) et le reste sous forme d'autres métabolites.
• +Linéarité
• +Après administration orale de doses uniques, la Cmax a augmenté de manière moins que doses-proportionnelles, à des doses comprises entre 30 et 240 mg, et a atteint un plateau à des doses comprises entre 240 et 480 mg. L'AUC augmente de façon linéaire.
• +Après administration de doses répétées de 300 mg une fois par jour, l'AUC du tolvaptan n'a été augmentée que d'un facteur 6,4 par rapport à l'AUC observée après une dose de 30 mg. La concentration de tolvaptan (AUC) augmente de façon linéaire chez les patients souffrant de PKRAD recevant des doses fractionnées de 30, 60 et 120 mg/j.
• +Pharmacocinétique dans les populations particulières
• +L'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance du tolvaptan.
• +L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients présentant des hépatopathies d'étiologies diverses. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n'a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont très limitées.
• +Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant un œdème hépatique a montré que l'AUC du tolvaptan était respectivement 3,1 et 2,3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) que chez les volontaires sains.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées chez des patients atteints de PKRAD que chez les volontaires sains lorsque la fonction rénale se dégradait et que le DFGe descendait au-dessous de 60 ml/min/1,73 m2. Une diminution du DFGeCKD-EPI de 72,2 à 9,79 (ml/min/1,73 m2) était associée à une réduction de 32% de la clairance corporelle totale.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité de reproduction
• +Une tératogénicité a été observée chez des lapins ayant reçu 1000 mg/kg/j (2,6 fois l'exposition associée à une dose de 120 mg/j chez l'homme, sur la base de l'AUC). Aucune tératogénicité n'a été observée chez des lapins ayant reçu 300 mg/kg/j (environ 1,2 fois l'exposition associée à une dose de 120 mg/j chez l'homme, sur la base de l'AUC).
• +Dans une étude périnatale et postnatale menée chez le rat, un retard d'ossification et une diminution du poids corporel ont été observés chez les ratons à la dose élevée de 1000 mg/kg/j.
• +Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets sur la génération des parents (diminution de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel et salivation), mais le tolvaptan n'a pas affecté la capacité de reproduction des mâles et aucun effet sur les fœtus n'a été observé. Chez les femelles, des cycles œstraux anormaux ont été constatés au cours des deux études.
• +Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, dose maximale sans effet toxique observable) concernant les effets sur la reproduction chez les rattes (100 mg/kg/j) était environ 3,2 fois supérieur à la dose maximale recommandée chez l'homme de 120 mg/jour, sur la base de l'AUC.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Garder hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage original pour protéger le contenu contre la lumière et l'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -15 mg Tabletten: Packungen zu 28 dreieckigen Tabletten (A)
• -30 mg Tabletten: Packungen zu 28 runden Tabaletten (A)
• -45 mg + 15 mg Tabletten: Packungen zu 56 Tabletten (28 viereckige + 28 dreieckige Tabletten) (A)
• -60 mg + 30 mg Tabletten: Packungen zu 56 Tabletten (28 rechteckige + 28 runde Tabletten) (A)
• -90 mg + 30 mg Tabletten: Packungen zu 56 Tabletten (28 fünfeckige + 28 runde Tabletten) (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés à 15 mg: emballages de 28 comprimés triangulaires (A)
• +Comprimés à 30 mg: emballages de 28 comprimés ronds (A)
• +Comprimés à 45 mg + 15 mg: emballages de 56 comprimés (28 comprimés carrés et 28 comprimés triangulaires) (A)
• +Comprimés à 60 mg + 30 mg: emballages de 56 comprimés (28 comprimés rectangulaires et 28 comprimés ronds) (A)
• +Comprimés à 90 mg + 30 mg: emballages de 56 comprimés (28 comprimés pentagonaux et 28 comprimés ronds) (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2016.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2016.