• -Jede Durchstechflasche zu 10 mg, 30 mg und 60 mg enthält 37, 109 bzw. 216 mg Natrium.
• -Jede Durchstechflasche zu 10 mg, 30 mg und 60 mg enthält 500, 1500 bzw. 3000 mg Cyclodextrin (Natrium-betadex-sulfobutylether).
• +Jede Durchstechflasche zu 10 mg, 30 mg und 60 mg enthält 37, 109 bzw. 216 mg Natrium.
• +Jede Durchstechflasche zu 10 mg, 30 mg und 60 mg enthält 500, 1500 bzw. 3000 mg Cyclodextrin (Natrium-betadex-sulfobutylether).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.
• +Durchstechflaschen zu 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Carfilzomib.
• +Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib.
• -Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Kyprolis ist eine intravenöse Infusion, die einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht werden kann, je nach gewähltem Regime (Tabelle 1). Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren Toxizitäten fortgeführt werden.
• -Tabelle 1: Information zur Verabreichung von Kyprolis
• -Regime Kyprolis Anfangsdosis Bei Toleranz, Kyprolis-Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 erhöhen auf Kyprolis Infusionsdauera
• -Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason 20 mg/m2 27 mg/m2 zweimal wöchentlich 10 Minuten
• -Kyprolis in Kombination mit Dexamethason 20 mg/m2 56 mg/m2 zweimal wöchentlich 30 Minuten
• -20 mg/m2 70 mg/m2 einmal wöchentlich 30 Minuten
• -Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason 20 mg/m2 56 mg/m2 zweimal wöchentlich 30 Minuten
• -20 mg/m2 70 mg/m2 einmal wöchentlich 30 Minuten
• +Kyprolis ist eine intravenöse Infusion, die einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht werden kann, je nach gewähltem Regime (Tabelle 1). Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren Toxizitäten fortgeführt werden.
• +Tabelle 1: Information zur Verabreichung von Kyprolis
• +Regime Kyprolis Anfangsdosi Bei Toleranz, Kyprolis-Dosi Kyprolis Infusionsda
• + s s am Tag 8 von Zyklus 1 uera
• + erhöhen auf
• +Kyprolis in Kombination 20 mg/m2 27 mg/m2 zweimal wöchentlic 10 Minuten
• +mit Lenalidomid und h
• +Dexamethason
• +Kyprolis in Kombination 20 mg/m2 56 mg/m2 zweimal wöchentlic 30 Minuten
• +mit Dexamethason h
• +20 mg/m2 70 mg/m2 einmal 30 Minuten
• + wöchentlich
• +Kyprolis in Kombination 20 mg/m2 56 mg/m2 zweimal wöchentlic 30 Minuten
• +mit Daratumumab und h
• +Dexamethason
• +20 mg/m2 70 mg/m2 einmal 30 Minuten
• + wöchentlich
• + 
• -Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m2 entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m2 entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 2 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• -Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen.
• -Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In Kombination mit Kyprolis werden 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1-21 und 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Gemäss den Empfehlungen in der aktuellen Lenalidomid-Fachinformation sollte in bestimmten Fällen eine Reduktion der Anfangsdosis von Lenalidomid in Betracht gezogen werden, zum Beispiel bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• -Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasona
• - Zyklus 1
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tage 23-28
• -Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• -Lenalidomid täglich 25 mg - -
• -
• - Zyklen 2-12
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tage 23-28
• -Kyprolis (mg/m2) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• -Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• -Lenalidomid täglich 25 mg - -
• -
• - ab Zyklus 13
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tage 23-28
• -Kyprolis (mg/m2) 27 27 - - - - 27 27 - - -
• -Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• -Lenalidomid täglich 25 mg - -
• +In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 2 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen.
• +Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +In Kombination mit Kyprolis werden 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1-21 und 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Gemäss den Empfehlungen in der aktuellen Lenalidomid-Fachinformation sollte in bestimmten Fällen eine Reduktion der Anfangsdosis von Lenalidomid in Betracht gezogen werden, zum Beispiel bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasona
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tage 23-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• +Lenalidomid täglich 25 mg - -
• +
• + 
• + 
• + Zyklen 2-12
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tage 23-28
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• +Lenalidomid täglich 25 mg - -
• +
• + 
• + ab Zyklus 13
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tage 23-28
• +Kyprolis (mg/m2) 27 27 - - - - 27 27 - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -
• +Lenalidomid täglich 25 mg - -
• -a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• + 
• +a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• -In Kombination mit Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• -Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
• +In Kombination mit Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
• -Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und zweimal wöchentlich verabreicht wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• -Tabelle 3: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina
• - Zyklus 1
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• -
• - Zyklus 2 und alle nachfolgenden Zyklen
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und zweimal wöchentlich verabreicht wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Tabelle 3: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +
• + 
• + Zyklus 2 und alle
• + nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• -a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• + 
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• -In Kombination mit Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 4 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• -Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
• +In Kombination mit Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 4 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
• -Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und einmal wöchentlich verabreicht wird, werden 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 in allen Zyklen und an Tag 22 nur in den Zyklen 1-9 verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• -Tabelle 4: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina
• - Zyklus 1
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - -
• -
• - Zyklus 2 bis Zyklus 9
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - -
• -
• - Zyklus 10 und alle nachfolgenden Zyklen
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - - - -
• +Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und einmal wöchentlich verabreicht wird, werden 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 in allen Zyklen und an Tag 22 nur in den Zyklen 1-9 verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Tabelle 4: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - -
• +
• + 
• + Zyklus 2 bis Zyklus
• + 9
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - -
• +
• + 
• + Zyklus 10 und alle
• + nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - - - -
• -a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• + 
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• -In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 5 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• -Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
• +In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 5 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
• -Dexamethason wird in den Zyklen 1 und 2 an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht. In den Zyklen 3-6 wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 15 und 16 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. In Zyklus 7 und allen nachfolgenden Zyklen wird Dexamethason an den Tagen 1 und 2 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8, 15 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. Für Patienten im Alter von > 75 Jahren sind nach der ersten Woche 20 mg Dexamethason oral oder intravenös wöchentlich zu verabreichen. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Dexamethason wird in den Zyklen 1 und 2 an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht. In den Zyklen 3-6 wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 15 und 16 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. In Zyklus 7 und allen nachfolgenden Zyklen wird Dexamethason an den Tagen 1 und 2 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8, 15 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. Für Patienten im Alter von > 75 Jahren sind nach der ersten Woche 20 mg Dexamethason oral oder intravenös wöchentlich zu verabreichen. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• -Wenn es intravenös verabreicht wird, erfolgt die Gabe mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht, mit einer aufgeteilten Dosis von je 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
• -Alternativ kann Daratumumab subkutan mit einer Dosis von 1800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen verabreicht werden.
• -An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).
• +Wenn es intravenös verabreicht wird, erfolgt die Gabe mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht, mit einer aufgeteilten Dosis von je 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
• +Alternativ kann Daratumumab subkutan mit einer Dosis von 1800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen verabreicht werden.
• +An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe "Begleitmedikation" ), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe "Begleitmedikation" ).
• -Tabelle 5: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona
• - Zyklus 1
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• -
• - Zyklus 2
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• -
• - Zyklen 3-6
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Dexamethason (mg)b 20 20 - 40 - - 20 20 - 40 - -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 16 - - - - - 16 - - - - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - - - - 1800 - - - - -
• -
• - Zyklus 7 und alle nachfolgenden Zyklen
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• -Dexamethason (mg) 20 20 - 40 - - 40 - - 40 - -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 16 - - - - - - - - - - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - - - - - - - - - -
• -
• -a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• -b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason nach der ersten Woche wöchentlich mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht.
• +Tabelle 5: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• +(mg)
• +
• + 
• + Zyklus 2
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• +(mg)
• +
• + 
• + Zyklen 3-6
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 40 - - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 16 - - - - - 16 - - - - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - - - - 1800 - - - - -
• +(mg)
• +
• + 
• + Zyklus 7 und alle
• + nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 70 - - 70 - - 70 - - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 40 - - 40 - - 40 - -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 16 - - - - - - - - - - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - - - - - - - - - -
• +(mg)
• +
• + 
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• +b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason nach der ersten Woche wöchentlich mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht.
• -In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 6 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16), gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• -Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
• +In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 6 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16), gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
• +Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
• -Dexamethason wird mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 sowie mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös am Tag 22 jedes 28-tägigen Zyklus angewendet. Bei Patienten im Alter > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht. Die 20 mg Dexamethason-Dosis muss an den Tagen gegeben werden, an denen Daratumumab verabreicht wird. In den Wochen ohne Daratumumab-Gabe kann die 20mg-Dosis auf die Carfilzomib-Dosierungstage aufgeteilt werden (siehe Tabelle 6). Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• +Dexamethason wird mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 sowie mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös am Tag 22 jedes 28-tägigen Zyklus angewendet. Bei Patienten im Alter > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht. Die 20 mg Dexamethason-Dosis muss an den Tagen gegeben werden, an denen Daratumumab verabreicht wird. In den Wochen ohne Daratumumab-Gabe kann die 20mg-Dosis auf die Carfilzomib-Dosierungstage aufgeteilt werden (siehe Tabelle 6). Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
• -Wenn es intravenös verabreicht wird, erfolgt die Gabe mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht, mit einer aufgeteilten Dosis von 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
• -Alternativ kann Daratumumab subkutan mit einer Dosis von 1800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen verabreicht werden.
• -An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).
• +Wenn es intravenös verabreicht wird, erfolgt die Gabe mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht, mit einer aufgeteilten Dosis von 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
• +Alternativ kann Daratumumab subkutan mit einer Dosis von 1800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen verabreicht werden.
• +An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe "Begleitmedikation" ), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe "Begleitmedikation" ).
• -Tabelle 6: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona
• - Zyklus 1
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• -
• - Zyklus 2
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• -
• - Zyklen 3-6
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 16 - - - - - 16 - - - - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - - - - 1800 - - - - -
• -
• - Zyklus 7 und alle nachfolgenden Zyklen
• -Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• -Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• -Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• -Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• -Daratumumab (intravenös ODER subkutan)
• -i.v. Verabreichung (mg/kg) 16 - - - - - - - - - - -
• -s.c. Verabreichung (mg) 1800 - - - - - - - - - - -
• -
• -a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• -b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht.
• +Tabelle 6: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona
• + Zyklus 1
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• +(mg)
• +
• + 
• + Zyklus 2
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -
• +(mg)
• +
• + 
• + Zyklen 3-6
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg)b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 16 - - - - - 16 - - - - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - - - - 1800 - - - - -
• +(mg)
• +
• + 
• + Zyklus 7 und alle
• + nachfolgenden Zyklen
• +Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• +Tag 1 Tag 2 Tage 3-7 Tag 8 Tag 9 Tage 10-14 Tag 15 Tag 16 Tage 17-21 Tag 22 Tag 23 Tage 24-28
• +Kyprolis (mg/m2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
• +Dexamethason (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -
• +Daratumumab (intrave
• +nös ODER subkutan)
• +i.v. Verabreichung 16 - - - - - - - - - - -
• +(mg/kg)
• +s.c. Verabreichung 1800 - - - - - - - - - - -
• +(mg)
• +
• + 
• +a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
• +b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht.
• -Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 7 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 7: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• -Hämatologische Toxizität Empfohlene Massnahme
• -·Absolute Neutrophilenzahl < 0.5 × 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥ 0.5 × 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf < 0.5 × 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -·Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl < 0.5 × 109/l und orale Temperatur > 38.5°C oder zwei aufeinander folgende Messungen > 38.0°C für 2 Stunden ·Dosis stoppen. ·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.
• -·Thrombozytenzahl < 10 × 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥ 10 × 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf < 10 × 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -Nicht-hämatologische Toxizität (renal) Empfohlene Massnahme
• -·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2 × Ausgangswert; oder ·Kreatinin-Clearance < 15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• -Andere nicht-hämatologische Toxizität Empfohlene Massnahme
• -·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -
• -a Siehe Tabelle 8 für Dosisreduktionsstufen.
• -Tabelle 8: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis
• -Regime Kyprolis Dosis Erste Kyprolis Dosisreduktion Zweite Kyprolis Dosisreduktion Dritte Kyprolis Dosisreduktion
• -Kyprolis zweimal wöchentlich, Lenalidomid und Dexamethason 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a -
• -Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason oder Daratumumab und Dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• -Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason oder Daratumumab und Dexamethason 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 a
• +Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 7 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 7: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
• +Hämatologische Toxizität Empfohlene Massnahme
• +-Absolute Neutrophilenzahl < 0.5 × -Dosis stoppen.-Bei Anstieg auf ≥ 0.5 × 109/l mit der
• +109/l (siehe "Warnhinweise und gleichen Dosis fortfahren.-Bei nachfolgendem Abfall auf <
• +Vorsichtsmassnahmen" ) 0.5 × 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei
• + Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der
• + Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +-Febrile NeutropenieAbsolute -Dosis stoppen.-Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den
• +Neutrophilenzahl < 0.5 × 109/l und Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der
• +orale Temperatur > 38.5°C oder zwei gleichen Dosierung fortfahren.
• +aufeinander folgende Messungen >
• +38.0°C für 2 Stunden
• +-Thrombozytenzahl < 10 × 109/l oder -Dosis stoppen.-Bei Anstieg auf ≥ 10 × 109/l und/oder wenn
• +Anzeichen einer Blutung mit die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis
• +Thrombozytopenie (siehe fortfahren.-Bei nachfolgendem Abfall auf < 10 × 109/l die
• +"Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der
• +n" ) Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in
• + Betracht ziehen.a
• +Nicht-hämatologische Toxizität Empfohlene Massnahme
• +(renal)
• +-Serum-Kreatinin gleich oder höher -Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion
• +als 2 × Ausgangswert; oder-Kreatinin (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren.-Die
• +-Clearance < 15 ml/min (oder Abfall Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die
• +der Kreatinin-Clearance auf ≤50% Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert
• +des Ausgangswerts) oder höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe
• +Dialysepflichtigkeit (siehe reduzieren.a-Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten,
• +"Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• +n" )
• +Andere nicht-hämatologische Empfohlene Massnahme
• +Toxizität
• +-Alle anderen nicht-hämatologischen -Dosis stoppen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der
• +Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 Ausgangszustand wieder erreicht ist.-Bei Wiederaufnahme der
• +(siehe "Warnhinweise und Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in
• +Vorsichtsmassnahmen" ) Betracht ziehen.a
• +
• + 
• +a Siehe Tabelle 8 für Dosisreduktionsstufen.
• +Tabelle 8: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis
• +Regime Kyprolis Dosis Erste Kyprolis Zweite Kyprolis Dritte Kyprolis
• + Dosisreduktion Dosisreduktion Dosisreduktion
• +Kyprolis zweimal 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a -
• +wöchentlich, Lenalid
• +omid und Dexamethaso
• +n
• +Kyprolis zweimal 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
• +wöchentlich in
• +Kombination mit
• +Dexamethason oder
• +Daratumumab und
• +Dexamethason
• +Kyprolis einmal 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 a
• +wöchentlich in
• +Kombination mit
• +Dexamethason oder
• +Daratumumab und
• +Dexamethason
• -Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit vor bei Patienten, bei denen keine Dosis-Eskalation nach der ersten Infusion von 20 mg/m2 Kyprolis vorgenommen werden kann.
• + 
• +Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit vor bei Patienten, bei denen keine Dosis-Eskalation nach der ersten Infusion von 20 mg/m2 Kyprolis vorgenommen werden kann.
• -Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
• +Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
• -Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.
• +Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.
• -Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• +Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Kyprolis wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die 20/27 mg/m2-Dosis wird über 10 Minuten verabreicht. Die 20/56 mg/m2-Dosis muss über 30 Minuten verabreicht werden.
• +Kyprolis wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die 20/27 mg/m2-Dosis wird über 10 Minuten verabreicht. Die 20/56 mg/m2-Dosis muss über 30 Minuten verabreicht werden.
• -Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
• +Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt "Sonstige Hinweise" beschrieben. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
• -Es muss sichergestellt werden, dass die richtige Infusionsdauer eingehalten wird, da sie abhängig vom verwendeten Behandlungsregime variiert (siehe Tabelle 1).
• +Es muss sichergestellt werden, dass die richtige Infusionsdauer eingehalten wird, da sie abhängig vom verwendeten Behandlungsregime variiert (siehe Tabelle 1).
• -Vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist, dies gilt besonders bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Nierentoxizität. Alle Patienten sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden und die Flüssigkeitszufuhr sollte individuell den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig, können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.
• +Vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist, dies gilt besonders bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Nierentoxizität. Alle Patienten sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden und die Flüssigkeitszufuhr sollte individuell den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig, können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Obwohl vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydratation erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Falls kardiale Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 auftreten, muss Kyprolis bis zur Erholung abgesetzt werden und es muss anhand einer Nutzen-Risiko-Beurteilung geprüft werden, ob ein Neustart der Behandlung mit Kyprolis mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis erfolgen sollte (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Auch bei asiatischen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz.
• -Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine ausführliche medizinische Untersuchung erhalten, bevor die Behandlung mit Kyprolis begonnen wird. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck kontrolliert und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben.
• +Obwohl vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydratation erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Falls kardiale Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 auftreten, muss Kyprolis bis zur Erholung abgesetzt werden und es muss anhand einer Nutzen-Risiko-Beurteilung geprüft werden, ob ein Neustart der Behandlung mit Kyprolis mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis erfolgen sollte (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Auch bei asiatischen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz.
• +Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine ausführliche medizinische Untersuchung erhalten, bevor die Behandlung mit Kyprolis begonnen wird. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck kontrolliert und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben.
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), akute respiratorische Insuffizienz und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung berichtet, wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte bewertet und Kyprolis bis zum Abklingen abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), akute respiratorische Insuffizienz und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung berichtet, wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte bewertet und Kyprolis bis zum Abklingen abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Über pulmonale Hypertonie wurde berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte angemessen untersucht werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie sollte Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Über pulmonale Hypertonie wurde berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte angemessen untersucht werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie sollte Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dyspnoe wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Eine Dyspnoe sollte untersucht werden, um kardiopulmonale Erkrankungen wie eine Herzinsuffizienz und ein pulmonales Syndrom auszuschliessen. Bei einer Dyspnoe vom Grad 3 und 4 muss Kyprolis bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dyspnoe wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Eine Dyspnoe sollte untersucht werden, um kardiopulmonale Erkrankungen wie eine Herzinsuffizienz und ein pulmonales Syndrom auszuschliessen. Bei einer Dyspnoe vom Grad 3 und 4 muss Kyprolis bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten, die Kyprolis in Studie 20160275 in Kombination mit Daratumumab erhielten, trat Hypertonie häufiger auf. Es wird empfohlen, eine Hypertonie unter Kontrolle zu bringen, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Während der Kyprolis-Behandlung sollten alle Patienten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten, die Kyprolis in Studie 20160275 in Kombination mit Daratumumab erhielten, trat Hypertonie häufiger auf. Es wird empfohlen, eine Hypertonie unter Kontrolle zu bringen, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Während der Kyprolis-Behandlung sollten alle Patienten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Die Inzidenz war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Die Inzidenz war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit hoher Tumorlast besteht ein höheres Risiko für ein TLS. Es muss sichergestellt werden, dass die Patienten vor der Verabreichung von Kyprolis im Zyklus 1 gut hydriert sind und in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein TLS sollte die Gabe von Arzneimitteln zur Senkung der Harnsäure in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung müssen die Patienten auf die Anzeichen eines TLS hin überwacht werden, einschliesslich der regelmässigen Messung der Serumelektrolyte. Gegebenenfalls sind unverzüglich entsprechende Gegenmassnahmen einzuleiten. Die Kyprolis-Behandlung sollte so lange abgesetzt werden, bis das TLS abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit hoher Tumorlast besteht ein höheres Risiko für ein TLS. Es muss sichergestellt werden, dass die Patienten vor der Verabreichung von Kyprolis im Zyklus 1 gut hydriert sind und in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein TLS sollte die Gabe von Arzneimitteln zur Senkung der Harnsäure in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung müssen die Patienten auf die Anzeichen eines TLS hin überwacht werden, einschliesslich der regelmässigen Messung der Serumelektrolyte. Gegebenenfalls sind unverzüglich entsprechende Gegenmassnahmen einzuleiten. Die Kyprolis-Behandlung sollte so lange abgesetzt werden, bis das TLS abgeklungen ist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Anzeichen und Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Larynxödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkope, Bradykardie, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Anzeichen und Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Larynxödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkope, Bradykardie, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit», Kontrazeption.
• +Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" , Kontrazeption.
• -Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
• +Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
• -Fälle von Hämorrhagie (z.B. gastrointestinale, pulmonale und intrakraniale Hämorrhagie), oft verbunden mit einer Thrombozytopenie, wurden bei Patienten berichtet, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Fälle von Hämorrhagie (z.B. gastrointestinale, pulmonale und intrakraniale Hämorrhagie), oft verbunden mit einer Thrombozytopenie, wurden bei Patienten berichtet, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält 37 mg, 109 mg bzw. 216 mg Natrium pro 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Durchstechflasche. Dies entspricht 1.9%, 5.5% bzw. 11% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält 37 mg, 109 mg bzw. 216 mg Natrium pro 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Durchstechflasche. Dies entspricht 1.9%, 5.5% bzw. 11% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Dieses Arzneimittel enthält 500 mg, 1500 mg bzw. 3000 mg Cyclodextrin(e) (Natrium-betadex-sulfobutylether) pro 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Durchstechflasche entsprechend 100 mg pro ml rekonstituierter Lösung.
• -Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern < 2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
• +Dieses Arzneimittel enthält 500 mg, 1500 mg bzw. 3000 mg Cyclodextrin(e) (Natrium-betadex-sulfobutylether) pro 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Durchstechflasche entsprechend 100 mg pro ml rekonstituierter Lösung.
• +Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern < 2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
• -In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und CYP3A4 beim Menschen nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.
• -In vitro ist Carfilzomib kein Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Daher wird nicht angenommen, dass es aufgrund einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind.
• -Carfilzomib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (Pgp) und BCRP. Da Kyprolis intravenös verabreicht und extensiv metabolisiert wird, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch Pgp- und BCRP-Inhibitoren oder -Induktoren beeinträchtigt wird. In vitro bei Konzentrationen (3 µM) unterhalb denjenigen, die bei therapeutischen Dosen erwartet werden, inhibiert Carfilzomib den Efflux-Transport von Digoxin, ein Pgp-Substrat, um 25%. Vorsicht ist geboten, wenn Carfilzomib mit Pgp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin) kombiniert wird.
• +In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und CYP3A4 beim Menschen nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.
• +In vitro ist Carfilzomib kein Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Daher wird nicht angenommen, dass es aufgrund einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind.
• +Carfilzomib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (Pgp) und BCRP. Da Kyprolis intravenös verabreicht und extensiv metabolisiert wird, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch Pgp- und BCRP-Inhibitoren oder -Induktoren beeinträchtigt wird. In vitro bei Konzentrationen (3 µM) unterhalb denjenigen, die bei therapeutischen Dosen erwartet werden, inhibiert Carfilzomib den Efflux-Transport von Digoxin, ein Pgp-Substrat, um 25%. Vorsicht ist geboten, wenn Carfilzomib mit Pgp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin) kombiniert wird.
• -Da Carfilzomib im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen war, sollten mit Kyprolis behandelte Frauen im gebärfähigen Alter und/oder ihre männlichen Partner während und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Kyprolis vorsichtshalber entweder wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden und/oder ihre Partnerinnen (falls im gebärfähigen Alter) sollten während der Behandlung mit Kyprolis und während 90 Tagen nach Behandlungsabschluss effektive Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva während der Behandlung mit Carfilzomib reduziert ist (siehe «Interaktionen»). Da zudem das Risiko für eine Venenthrombose mit Carfilzomib erhöht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Frauen während der Behandlung mit Carfilzomib auf hormonale Kontrazeptiva, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert sind, verzichten. Wenn eine Patientin momentan orale Kontrazeptiva oder eine hormonale Verhütungsmethode anwendet, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert ist, sollte sie zu einer alternativen Methode für eine effektive Kontrazeption wechseln.
• +Da Carfilzomib im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen war, sollten mit Kyprolis behandelte Frauen im gebärfähigen Alter und/oder ihre männlichen Partner während und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Kyprolis vorsichtshalber entweder wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe "Präklinische Daten" ). Männliche Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden und/oder ihre Partnerinnen (falls im gebärfähigen Alter) sollten während der Behandlung mit Kyprolis und während 90 Tagen nach Behandlungsabschluss effektive Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva während der Behandlung mit Carfilzomib reduziert ist (siehe "Interaktionen" ). Da zudem das Risiko für eine Venenthrombose mit Carfilzomib erhöht ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ), sollten Frauen während der Behandlung mit Carfilzomib auf hormonale Kontrazeptiva, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert sind, verzichten. Wenn eine Patientin momentan orale Kontrazeptiva oder eine hormonale Verhütungsmethode anwendet, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert ist, sollte sie zu einer alternativen Methode für eine effektive Kontrazeption wechseln.
• -Tierstudien zeigten eine gewisse Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierstudien zeigten eine gewisse Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine klinische Daten zur Wirkung von Kyprolis auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien wurden mit Carfilzomib nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinische Daten zur Wirkung von Kyprolis auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien wurden mit Carfilzomib nicht durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion, progressive multifokale Leukenzephalopathie, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei > 20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten, Neutropenie und Hypertonie.
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion, progressive multifokale Leukenzephalopathie, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei > 20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten, Neutropenie und Hypertonie.
• -In Studie 20160275 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), in welcher die Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (KdD) verglichen wurde mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd), traten Todesfälle aufgrund von unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis einer beliebigen Studienbehandlung bei 13% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 7% der Patienten im Kd-Arm. Die häufigste Todesursache bei Patienten (%) in den beiden Armen (KdD versus Kd) waren Infektionen (7% versus 3%). Das Risiko von fatalen therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen war höher bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 69% der Patienten im KdD-Arm und bei 52% der Patienten im Kd-Arm berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gemeldet wurden, waren Anämie (3% versus 1%), Diarrhö (3% versus 1%), Pyrexie (5% versus 3%), Pneumonie (17% versus 11%), Influenza (5% versus 2%), Sepsis (4% versus 1%) und Bronchitis (2% versus 0%). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 99% der Patienten im KdD-Arm auf verglichen mit 97% im Kd-Arm. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 89% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 78% im Kd-Arm. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 (die bei ≥10% der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe [KdD, Kd] auftraten) waren Thrombozytopenie (25%, 16%), Hypertonie (23%, 18%), Anämie (18%, 16%), Pneumonie (19%, 9%) und Neutropenie (10%, 7%).
• +In Studie 20160275 (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ), in welcher die Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (KdD) verglichen wurde mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd), traten Todesfälle aufgrund von unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis einer beliebigen Studienbehandlung bei 13% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 7% der Patienten im Kd-Arm. Die häufigste Todesursache bei Patienten (%) in den beiden Armen (KdD versus Kd) waren Infektionen (7% versus 3%). Das Risiko von fatalen therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen war höher bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 69% der Patienten im KdD-Arm und bei 52% der Patienten im Kd-Arm berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gemeldet wurden, waren Anämie (3% versus 1%), Diarrhö (3% versus 1%), Pyrexie (5% versus 3%), Pneumonie (17% versus 11%), Influenza (5% versus 2%), Sepsis (4% versus 1%) und Bronchitis (2% versus 0%). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 99% der Patienten im KdD-Arm auf verglichen mit 97% im Kd-Arm. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 89% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 78% im Kd-Arm. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 (die bei ≥10% der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe [KdD, Kd] auftraten) waren Thrombozytopenie (25%, 16%), Hypertonie (23%, 18%), Anämie (18%, 16%), Pneumonie (19%, 9%) und Neutropenie (10%, 7%).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3878) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3878) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• +Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• -In der post-marketing Periode wurden QTc-Verlängerungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der post-marketing Periode wurden QTc-Verlängerungen berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 5% der Patienten auf (etwa 3% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 1% der Patienten (etwa 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei ≤1% der Patienten (< 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (< 5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 5% der Patienten auf (etwa 3% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 1% der Patienten (etwa 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei ≤1% der Patienten (< 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (< 5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 24% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (< 5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (< 3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 24% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (< 5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (< 3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 21% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei 8.6% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 21% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei 8.6% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 33% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 19.9% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. In Studie 20160275 betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie vom Schweregrad ≥3 im KdD-Arm 24.7% gegenüber 16.3% im Kd-Arm. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 33% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 19.9% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. In Studie 20160275 betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie vom Schweregrad ≥3 im KdD-Arm 24.7% gegenüber 16.3% im Kd-Arm. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei < 1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei < 1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei 11% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (1% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten zum Zeitpunkt der im Voraus geplanten OS-Analyse bei 7% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 35% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf. In Studie 20160275 wurde bei 11.0% der Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom im KdD-Arm über periphere Neuropathie vom Grad 2 und höher berichtet, verglichen mit 5.2% im Kd-Arm.
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei 11% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (1% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten zum Zeitpunkt der im Voraus geplanten OS-Analyse bei 7% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 35% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf. In Studie 20160275 wurde bei 11.0% der Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom im KdD-Arm über periphere Neuropathie vom Grad 2 und höher berichtet, verglichen mit 5.2% im Kd-Arm.
• -In Studie 20160275 traten in beiden Behandlungsgruppen (34.7% im KdD-Arm und 17.6% im Kd-Arm) Atemwegsinfektionen als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf. In Studie 20160275 wurden Fälle von Pneumonie als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen gemeldet, die in beiden Behandlungsgruppen auftraten (16.9% im KdD-Arm und 10.5% im Kd-Arm).
• +In Studie 20160275 traten in beiden Behandlungsgruppen (34.7% im KdD-Arm und 17.6% im Kd-Arm) Atemwegsinfektionen als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf. In Studie 20160275 wurden Fälle von Pneumonie als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen gemeldet, die in beiden Behandlungsgruppen auftraten (16.9% im KdD-Arm und 10.5% im Kd-Arm).
• -Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren.
• -In Studie 20160275 waren 47% der 308 Patienten, die KdD 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlich erhielten, im Alter von ≥65 Jahren. Im KdD-Arm der Studie traten bei 7.4% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 18.5% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren therapiebedingte unerwünschte Ereignisse mit tödlichem Ausgang auf. Im Kd-Arm kam es bei 10.4% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 3.9% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren zu solchen Ereignissen.
• +Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren.
• +In Studie 20160275 waren 47% der 308 Patienten, die KdD 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlich erhielten, im Alter von ≥65 Jahren. Im KdD-Arm der Studie traten bei 7.4% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 18.5% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren therapiebedingte unerwünschte Ereignisse mit tödlichem Ausgang auf. Im Kd-Arm kam es bei 10.4% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 3.9% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren zu solchen Ereignissen.
• -Zurzeit liegen keine ausreichenden Informationen vor zur Beurteilung der Sicherheit von Dosen, die höher sind als diejenigen, die in klinischen Studien untersucht wurden. Es wurde über ein akutes Einsetzen von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und Lymphopenie nach versehentlicher Verabreichung von 200 mg Kyprolis berichtet.
• -Ein spezifisches Antidot bei Überdosierung von Carfilzomib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden, besonders in Bezug auf die Nebenwirkungen und/oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind.
• +Zurzeit liegen keine ausreichenden Informationen vor zur Beurteilung der Sicherheit von Dosen, die höher sind als diejenigen, die in klinischen Studien untersucht wurden. Es wurde über ein akutes Einsetzen von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und Lymphopenie nach versehentlicher Verabreichung von 200 mg Kyprolis berichtet.
• +Ein spezifisches Antidot bei Überdosierung von Carfilzomib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden, besonders in Bezug auf die Nebenwirkungen und/oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" aufgeführt sind.
• -Carfilzomib, ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, bindet selektiv und irreversibel an die Nterminalen, threoninhaltigen aktiven Bereiche des 20S-Proteasoms, das den proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S-Proteasoms bildet. Es zeigt eine geringe bis gar keine Wirkung gegen andere Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte in präklinischen Modellen hämatologischer Tumore antiproliferative und proapoptotische Wirkungen. In Tiermodellen des multiplen Myeloms hemmte Carfilzomib die Proteasom-Aktivität im Blut und im Gewebe und verzögerte das Tumorwachstum. Carfilzomib zeigte in vitro eine sehr geringe Neurotoxizität und eine minimale Reaktion gegenüber nicht-proteasomalen Proteasen.
• +Carfilzomib, ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, bindet selektiv und irreversibel an die Nterminalen, threoninhaltigen aktiven Bereiche des 20S-Proteasoms, das den proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S-Proteasoms bildet. Es zeigt eine geringe bis gar keine Wirkung gegen andere Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte in präklinischen Modellen hämatologischer Tumore antiproliferative und proapoptotische Wirkungen. In Tiermodellen des multiplen Myeloms hemmte Carfilzomib die Proteasom-Aktivität im Blut und im Gewebe und verzögerte das Tumorwachstum. Carfilzomib zeigte in vitro eine sehr geringe Neurotoxizität und eine minimale Reaktion gegenüber nicht-proteasomalen Proteasen.
• -Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m2 führten konsistent (≥80%) zu einer Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
• -Mit der höheren Dosis von 56 mg/m2 kam es nicht nur zu einer stärkeren Inhibition der CT-L-Untereinheit, als mit derjenigen von 15 bis 20 mg/m2, sondern auch zu einer stärkeren Besetzung anderer Proteasom-Untereinheiten (LMP7, MECL1 und LMP2). Mit Carfilzomib wurde in den beiden getesteten Dosisstufen (20 und 36 mg/m2) eine äquivalente Proteasom-Inhibition erreicht mit Infusionen über 2-10 Minuten und über 30 Minuten.
• +Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m2 führten konsistent (≥80%) zu einer Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
• +Mit der höheren Dosis von 56 mg/m2 kam es nicht nur zu einer stärkeren Inhibition der CT-L-Untereinheit, als mit derjenigen von 15 bis 20 mg/m2, sondern auch zu einer stärkeren Besetzung anderer Proteasom-Untereinheiten (LMP7, MECL1 und LMP2). Mit Carfilzomib wurde in den beiden getesteten Dosisstufen (20 und 36 mg/m2) eine äquivalente Proteasom-Inhibition erreicht mit Infusionen über 2-10 Minuten und über 30 Minuten.
• -Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom - Studie PX-171-009 (ASPIRE)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.
• -Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen Krankheitsprogression oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.
• -Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• -In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14), t(14;16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
• -Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• - KRd-Kombinationstherapie
• -KRd-Arma (N = 396) Rd-Arma (N = 396)
• -Medianes PFS in Monaten (95% KI) 26.3 (23.3, 30.5) 17.6 (15.0, 20.6)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); < 0.0001
• -Medianes OS in Monaten (95% KI) 48.3 (42.4, 52.8) 40.4 (33.6, 44.4)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert 0.79 (0.67, 0.95); 0.0045
• -ORR n (%) 345 (87.1) 264 (66.7)
• -·sCR 56 (14.1) 17 (4.3)
• -·CR 70 (17.7) 20 (5.1)
• -·VGPR 151 (38.1) 123 (31.1)
• -·PR 68 (17.2) 104 (26.3)
• -95% KI für ORR 83.4, 90.3 61.8, 71.3
• -1seitiger p-Wertb < 0.0001
• +Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom - Studie PX-171-009 (ASPIRE)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.
• +Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen Krankheitsprogression oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.
• +Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• +In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14), t(14;16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
• +Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009
• + KRd-Kombinationstherapie
• +KRd-Arma(N = 396) Rd-Arma(N = 396)
• +Medianes PFS in Monaten (95% KI) 26.3 (23.3, 30.5) 17.6 (15.0, 20.6)
• +-HR (95% KI); 1-seitiger p-Wertb 0.69 (0.57, 0.83); < 0.0001
• +Medianes OS in Monaten (95% KI) 48.3 (42.4, 52.8) 40.4 (33.6, 44.4)
• +-HR (95% KI); 1-seitiger p-Wert 0.79 (0.67, 0.95); 0.0045
• +ORR n (%) 345 (87.1) 264 (66.7)
• +-sCR 56 (14.1) 17 (4.3)
• +-CR 70 (17.7) 20 (5.1)
• +-VGPR 151 (38.1) 123 (31.1)
• +-PR 68 (17.2) 104 (26.3)
• +95% KI für ORR 83.4, 90.3 61.8, 71.3
• +1-seitiger p-Wertb < 0.0001
• -KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European Society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission.
• + 
• +KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European Society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission.
• -Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1seitigem p-Wert < 0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
• -Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%.
• -Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 9).
• -Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1seitiger p-Wert = 0.0001).
• +Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1seitigem p-Wert < 0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
• +Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%.
• +Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 9).
• +Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1seitiger p-Wert = 0.0001).
• -Kyprolis (56 mg/m2) zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason - Studie 2011-003 (ENDEAVOR)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 56 mg/m2 zweimal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).
• -Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Progression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
• -Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.
• -Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011-003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30-89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) bei ≥10% der geprüften Plasmazellen oder Fehlen von 17p bei ≥20% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• -Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003
• - Kd-Arm (N = 464) Vd-Arm (N = 465)
• -Medianes PFS in Monaten (95% KI)a 18.7 (15.6, NE) 9.4 (8.4, 10.4)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.533 (0.44, 0.65); < 0.0001
• -Medianes Gesamtüberleben in Monaten (95% KI) 47.6 (42.5, NE) 40.0 (32.6, 42.3)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.791 (0.65, 0.96); 0.010
• -ORR n (%)a, c 357 (76.9) 291 (62.6)
• -·≥ CRd 58 (12.5) 29 (6.2)
• -·≥ VGPRe 252 (54.3) 133 (28.6)
• -95% KI für ORR 72.8, 80.7 58.0, 67.0
• -1seitiger p-Wertb < 0.0001
• +Kyprolis (56 mg/m2) zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason - Studie 2011-003 (ENDEAVOR)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 56 mg/m2 zweimal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).
• +Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Progression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
• +Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.
• +Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011-003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30-89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) bei ≥10% der geprüften Plasmazellen oder Fehlen von 17p bei ≥20% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• +Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003
• + Kd-Arm(N = 464) Vd-Arm(N = 465)
• +Medianes PFS in Monaten (95% KI)a 18.7 (15.6, NE) 9.4 (8.4, 10.4)
• +-HR (95% KI); 1-seitiger p-Wertb 0.533 (0.44, 0.65); < 0.0001
• +Medianes Gesamtüberleben in Monaten (95% KI) 47.6 (42.5, NE) 40.0 (32.6, 42.3)
• +-HR (95% KI); 1-seitiger p-Wertb 0.791 (0.65, 0.96); 0.010
• +ORR n (%)a, c 357 (76.9) 291 (62.6)
• +-≥ CRd 58 (12.5) 29 (6.2)
• +-≥ VGPRe 252 (54.3) 133 (28.6)
• +95% KI für ORR 72.8, 80.7 58.0, 67.0
• +1-seitiger p-Wertb < 0.0001
• -Kd = Kyprolis plus Dexamethason; Vd = Bortezomib plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; CR = komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission.
• + 
• +Kd = Kyprolis plus Dexamethason; Vd = Bortezomib plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; CR = komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission.
• -d Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0005.
• -e Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0001.
• -Patienten im Kd-Arm zeigten ein signifikant verbessertes PFS verglichen mit denjenigen im Vd-Arm (HR: 0.53, 95% KI: 0.44, 0.65 [p-Wert = 0.0001]).
• -Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 128).
• -Nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und 209 Todesfällen im Vd-Arm wurde eine im Voraus geplante OS-Analyse durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 37 Monate. Bei Patienten im Kd-Arm wurde im Vergleich zu Patienten im Vd-Arm ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) beobachtet (HR = 0.791; 95% KI: 0.65, 0.96; p-Wert = 0.010).
• -Kyprolis (70 mg/m2) einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason - Studie 20140355 (ARROW)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 70 mg/m2 einmal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich untersucht. Insgesamt wurden 478 Patienten mit einem rezidivierten und refraktären multiplen Myelom, die zuvor 2 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (240 im Kd 70 mg/m2-Arm; 238 im Kd 27 mg/m2-Arm).
• -Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht und einmal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
• -Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: frühere Behandlung mit Kyprolis, Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (sofern nicht anderweitig ausgeschlossen) oder einem immunmodulierenden Arzneimittel behandelt wurden. Die Patienten mussten ein refraktäres multiples Myelom haben, definiert als kein Ansprechen auf die letzte Therapie oder Krankheitsprogression innert 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.
• -Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 20140355 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (> 98%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (> 80%), refraktär gegenüber Lenalidomid (75%), Alter (66 Jahre, Bereich 35-85 Jahre), Geschlecht (54% männlich), ECOG Performance Status (50% mit Performance Status 1) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• -Die Ergebnisse der Studie 20140355 sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -Tabelle 11: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 20140355a
• - Arm mit Kd 70 mg/m² einmal wöchentlich (N = 240) Arm mit Kd 27 mg/m² zweimal wöchentlich (N = 238)
• -Medianes PFS in Monaten (95% KI)b 11.3 (8.6, 13.2) 7.6 (5.7, 8.7)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert 0.68 (0.54, 0.87); 0.0010
• -Medianes Gesamtüberleben in Monaten (95% KI)c 29.9 (23.0, NE) 26.5 (22.5, 30.5)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert 0.86 (0.67, 1.11); 0.1221
• -ORR n (%) 153 (63.8) 98 (41.2)
• -95% KI für ORR 57.3, 69.8 34.9, 47.7
• -1seitiger p-Wert < 0.0001
• +d Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0005.
• +e Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0001.
• +Patienten im Kd-Arm zeigten ein signifikant verbessertes PFS verglichen mit denjenigen im Vd-Arm (HR: 0.53, 95% KI: 0.44, 0.65 [p-Wert = 0.0001]).
• +Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 128).
• +Nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und 209 Todesfällen im Vd-Arm wurde eine im Voraus geplante OS-Analyse durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 37 Monate. Bei Patienten im Kd-Arm wurde im Vergleich zu Patienten im Vd-Arm ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) beobachtet (HR = 0.791; 95% KI: 0.65, 0.96; p-Wert = 0.010).
• +Kyprolis (70 mg/m2) einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason - Studie 20140355 (ARROW)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 70 mg/m2 einmal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich untersucht. Insgesamt wurden 478 Patienten mit einem rezidivierten und refraktären multiplen Myelom, die zuvor 2 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (240 im Kd 70 mg/m2-Arm; 238 im Kd 27 mg/m2-Arm).
• +Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht und einmal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
• +Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: frühere Behandlung mit Kyprolis, Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (sofern nicht anderweitig ausgeschlossen) oder einem immunmodulierenden Arzneimittel behandelt wurden. Die Patienten mussten ein refraktäres multiples Myelom haben, definiert als kein Ansprechen auf die letzte Therapie oder Krankheitsprogression innert 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.
• +Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 20140355 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (> 98%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (> 80%), refraktär gegenüber Lenalidomid (75%), Alter (66 Jahre, Bereich 35-85 Jahre), Geschlecht (54% männlich), ECOG Performance Status (50% mit Performance Status 1) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
• +Die Ergebnisse der Studie 20140355 sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 20140355a
• + Arm mit Kd 70 mg/m² einmal Arm mit Kd 27 mg/m² zweimal
• + wöchentlich(N = 240) wöchentlich(N = 238)
• +Medianes PFS in Monaten (95% 11.3 (8.6, 13.2) 7.6 (5.7, 8.7)
• +KI)b
• +-HR (95% KI); 1-seitiger 0.68 (0.54, 0.87); 0.0010
• +p-Wert
• +Medianes Gesamtüberleben in 29.9 (23.0, NE) 26.5 (22.5, 30.5)
• +Monaten (95% KI)c
• +-HR (95% KI); 1-seitiger 0.86 (0.67, 1.11); 0.1221
• +p-Wert
• +ORR n (%) 153 (63.8) 98 (41.2)
• +95% KI für ORR 57.3, 69.8 34.9, 47.7
• +1-seitiger p-Wert < 0.0001
• -Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate.
• + 
• +Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate.
• -b Primäranalyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 15. Juni 2017.
• -c Finale Analyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 7. Januar 2019.
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war das PFS. Die Studie war nicht für den OS-Endpunkt gepowert. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug das mediane PFS 11.3 Monate (95% KI: 8.6, 13.2) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 7.6 Monate (95% KI: 5.7, 8.7) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die HR für das OS 0.86 (95% KI: 0.67, 1.11; 1seitiger p-Wert = 0.1221). Das mediane OS betrug 29.9 Monate (95% KI: 23.0, NE) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 26.5 Monate (95% KI: 22.5, 30.5) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich.
• -Kyprolis ist nicht zugelassen für die 20/27 mg/m2 zweimal wöchentlich Dosierung in Kombination mit Dexamethason allein.
• +b Primäranalyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 15. Juni 2017.
• +c Finale Analyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 7. Januar 2019.
• +Der primäre Endpunkt dieser Studie war das PFS. Die Studie war nicht für den OS-Endpunkt gepowert. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug das mediane PFS 11.3 Monate (95% KI: 8.6, 13.2) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 7.6 Monate (95% KI: 5.7, 8.7) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die HR für das OS 0.86 (95% KI: 0.67, 1.11; 1seitiger p-Wert = 0.1221). Das mediane OS betrug 29.9 Monate (95% KI: 23.0, NE) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 26.5 Monate (95% KI: 22.5, 30.5) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich.
• +Kyprolis ist nicht zugelassen für die 20/27 mg/m2 zweimal wöchentlich Dosierung in Kombination mit Dexamethason allein.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab plus Dexamethason (KdD) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CANDOR) untersucht. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Kyprolis 20/70 mg/m2 einmal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab in einer offenen, nicht randomisierten Mehrkohortenstudie (EQUULEUS) sowie in Kombination mit subkutanem Daratumumab und Hyaluronidase-fihj in einer offenen Mehrkohortenstudie (PLEIADES) untersucht.
• -Kyprolis (56 mg/m2) zweimal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab und Dexamethason – Studie 20160275 (CANDOR)
• -CANDOR war eine randomisierte, offene, multizentrische Überlegenheitsstudie zur Untersuchung von Kyprolis in Kombination mit intravenösem Daratumumab plus Dexamethason (KdD) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m2) versus Kyprolis plus Dexamethason (Kd) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m2) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten. Insgesamt wurden 466 Patienten aufgenommen und im Verhältnis 2:1 randomisiert (312 im KdD-Arm und 154 im Kd-Arm). Die Randomisierung wurde nach dem ISS (Stadium 1 oder 2 versus Stadium 3) beim Screening, früherer Exposition gegenüber Proteasom-Inhibitoren (ja versus nein), Anzahl der vorherigen Therapielinien (1 versus ≥2) und früherer Therapie mit CD38 (Cluster-of-Differentiation 38-Antigen)-Antikörpern (ja versus nein) stratifiziert.
• -Im KdD- und Kd-Arm wurde Kyprolis mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 untersucht; diese Dosis wurde ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht. Kyprolis wurde zweimal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht.
• -Patienten mit folgenden Befunden waren von der Studie ausgeschlossen: bekanntes mässiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts, aktives kongestives Herzversagen, unkontrollierte Arrhythmien, EKG-Befund mit frequenzkorrigierter QT-Zeit (QTc) von > 470 ms, Neuropathie vom Grad 3 oder höher innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, multiples Myelom vom Subtyp IgM.
• -Die demographischen Daten und die Merkmale zum Studienbeginn stimmten im Allgemeinen zwischen den beiden Armen überein, einschliesslich Geschlecht (57.5% männlich), Rasse (78.5% weisse Teilnehmer), Alter (64 Jahre, Bereich 29 bis 84 Jahre), vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (90%), refraktär gegenüber Bortezomib (29%), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) oder Fehlen von 17p (16%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit den Resultaten nicht durchgeführt, fehlgeschlagen oder Menge nicht ausreichend (51%). Ein kleinerer Anteil der Teilnehmer in der KdD-Gruppe (9.0%) war ≥75 Jahre alt als in der Kd-Gruppe (14.3%). Die Teilnehmer hatten im Median (Bereich) 2.0 (1 bis 4) vorherige Therapielinien. Ein höherer Anteil in der KdD-Gruppe (62.5%) hatte zuvor eine Transplantation als in der Kd-Gruppe (48.7%). Nur 1 Patient im KdD-Arm erhielt zuvor eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern.
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse von Studie 20160275 sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• -Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirksamkeit in Studie 20160275 bei Primäranalyse
• - KdD-Arm (N = 312) Kd-Arm (N = 154)
• -Medianes PFS in Monaten (95% KI)a NE (NE, NE) 15.8 (12.1, NE)
• -·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb 0.630 (0.464, 0.854); 0.0014
• -ORR (%) (95% KI)a,c 84.3 (79.8, 88.1) 74.7 (67.0, 81.3)
• -·N mit Remission 263 115
• -·Odds Ratio 1.925 (1.184, 3.129)
• -·1seitiger p-Wertb 0.0040
• -MRD[-]CR nach 12 Monaten 12.5 (9.0, 16.7) 1.3 (0.2, 4.6)
• -·Odds Ratio 11.329 (2.703, 47.476)
• -·1seitiger p-Wertb < 0.0001
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab plus Dexamethason (KdD) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CANDOR) untersucht. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Kyprolis 20/70 mg/m2 einmal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab in einer offenen, nicht randomisierten Mehrkohortenstudie (EQUULEUS) sowie in Kombination mit subkutanem Daratumumab und Hyaluronidase-fihj in einer offenen Mehrkohortenstudie (PLEIADES) untersucht.
• +Kyprolis (56 mg/m2) zweimal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab und Dexamethason – Studie 20160275 (CANDOR)
• +CANDOR war eine randomisierte, offene, multizentrische Überlegenheitsstudie zur Untersuchung von Kyprolis in Kombination mit intravenösem Daratumumab plus Dexamethason (KdD) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m2) versus Kyprolis plus Dexamethason (Kd) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m2) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten. Insgesamt wurden 466 Patienten aufgenommen und im Verhältnis 2:1 randomisiert (312 im KdD-Arm und 154 im Kd-Arm). Die Randomisierung wurde nach dem ISS (Stadium 1 oder 2 versus Stadium 3) beim Screening, früherer Exposition gegenüber Proteasom-Inhibitoren (ja versus nein), Anzahl der vorherigen Therapielinien (1 versus ≥2) und früherer Therapie mit CD38 (Cluster-of-Differentiation 38-Antigen)-Antikörpern (ja versus nein) stratifiziert.
• +Im KdD- und Kd-Arm wurde Kyprolis mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 untersucht; diese Dosis wurde ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht. Kyprolis wurde zweimal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht.
• +Patienten mit folgenden Befunden waren von der Studie ausgeschlossen: bekanntes mässiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts, aktives kongestives Herzversagen, unkontrollierte Arrhythmien, EKG-Befund mit frequenzkorrigierter QT-Zeit (QTc) von > 470 ms, Neuropathie vom Grad 3 oder höher innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, multiples Myelom vom Subtyp IgM.
• +Die demographischen Daten und die Merkmale zum Studienbeginn stimmten im Allgemeinen zwischen den beiden Armen überein, einschliesslich Geschlecht (57.5% männlich), Rasse (78.5% weisse Teilnehmer), Alter (64 Jahre, Bereich 29 bis 84 Jahre), vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (90%), refraktär gegenüber Bortezomib (29%), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) oder Fehlen von 17p (16%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit den Resultaten nicht durchgeführt, fehlgeschlagen oder Menge nicht ausreichend (51%). Ein kleinerer Anteil der Teilnehmer in der KdD-Gruppe (9.0%) war ≥75 Jahre alt als in der Kd-Gruppe (14.3%). Die Teilnehmer hatten im Median (Bereich) 2.0 (1 bis 4) vorherige Therapielinien. Ein höherer Anteil in der KdD-Gruppe (62.5%) hatte zuvor eine Transplantation als in der Kd-Gruppe (48.7%). Nur 1 Patient im KdD-Arm erhielt zuvor eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse von Studie 20160275 sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• +Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirksamkeit in Studie 20160275 bei Primäranalyse
• + KdD-Arm(N = 312) Kd-Arm(N = 154)
• +Medianes PFS in Monaten (95% KI)a NE (NE, NE) 15.8 (12.1, NE)
• +-HR (95% KI); 1-seitiger p-Wertb 0.630 (0.464, 0.854); 0.0014
• +ORR (%) (95% KI)a,c 84.3 (79.8, 88.1) 74.7 (67.0, 81.3)
• +-N mit Remission 263 115
• +-Odds Ratio 1.925 (1.184, 3.129)
• +-1-seitiger p-Wertb 0.0040
• +MRD[-]CR nach 12 Monaten 12.5 (9.0, 16.7) 1.3 (0.2, 4.6)
• +-Odds Ratio 11.329 (2.703, 47.476)
• +-1-seitiger p-Wertb < 0.0001
• -KdD = Kyprolis plus Dexamethason und Daratumumab; Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; MRD[-]CR = komplette Remission mit negativem Test auf (oder keine) minimale Resterkrankung.
• + 
• +KdD = Kyprolis plus Dexamethason und Daratumumab; Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; MRD[-]CR = komplette Remission mit negativem Test auf (oder keine) minimale Resterkrankung.
• -In der Studie wurde zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse eine Verbesserung des PFS im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gezeigt (Hazard Ratio [HR] = 0.630; 95% KI: 0.464, 0.854; p = 0.0014). Das mediane PFS für den KdD-Arm war nicht abschätzbar und betrug für den Kd-Arm 15.8 Monate.
• -Bei Patienten, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten (42.3%), war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 12.1 Monate (HR = 0.52; 95% KI: 0.34, 0.80), die ORR betrug 78.9% versus 74.3% (OR = 1.29, 95% KI: 0.65, 2.54), und die MRD[-]CR nach 12 Monaten betrug 11.4% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE). Bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (33%) war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 11.1 Monate (HR = 0.45; 95% KI: 0.28, 0.74), die ORR betrug 79.8% versus 72.7% (OR = 1.48, 95% KI: 0.69, 3.20), und die MRD[-]CR nach 12 Monaten betrug 13.1% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE).
• -Die ORR betrug 84.3% für Patienten im KdD-Arm und 74.7% im Kd-Arm (siehe Tabelle 12). Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse noch nicht ausgereift. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 1.0 (1, 14) Monate für den KdD-Arm und 1.0 (1, 10) Monate für den Kd-Arm.
• -Eine im Voraus geplante, finale OS-Analyse wurde durchgeführt, als die Patienten die Möglichkeit hatten, über einen Zeitraum von maximal etwa 5 Jahren behandelt zu werden. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren 136 Patienten (43.6%) in der KdD-Gruppe und 61 Patienten (39.6%) in der Kd-Gruppe weiterhin am Leben. Das mediane OS (95% KI) betrug 50.8 (44.7, NE) Monate in der KdD-Gruppe und 43.6 (35.3, NE) Monate in der Kd-Gruppe, mit einem HR (KdD/Kd) von 0.784 (95% KI: 0.595, 1.033; 1seitiger p-Wert = 0.0417). Dieser 1seitige p-Wert erreichte das für diese finale Analyse statistische Signifikanzniveau von 0.021 nicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50.6 Monate für die KdD-Gruppe und 50.1 Monate für die Kd-Gruppe.
• -Kyprolis (70 mg/m2) einmal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab und Dexamethason – Studie MMY1001 (EQUULEUS)
• -EQUULEUS war eine offene, mehrarmige Studie zur Untersuchung von intravenösem Daratumumab in Kombination mit einer Therapie gegen das multiple Myelom. Der Arm, in dem die wöchentliche Gabe von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) untersucht wurde, umfasste 85 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie bekanntes mässiges oder schweres persistentes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, eine bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts und aktives kongestives Herzversagen hatten. Kyprolis wurde mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 verabreicht, welche ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht wurde. Kyprolis wurde einmal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.
• -Die Wirksamkeit von Kyprolis wurde anhand des PFS mithilfe der Ansprechkriterien der IMWG untersucht. Das mediane PFS betrug 26 Monate (95% KI: 14.8, NE) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten. Die ORR betrug 81% (95% KI: 71, 89). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Überlebensrate nach 12 Monaten betrug 82%, und die Überlebensrate nach 24 Monaten betrug 71%. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 0.95 Monate (Bereich: 0.9, 14.3).
• -Kyprolis (70 mg/mg²) einmal wöchentlich in Kombination mit subkutanem Daratumumab und Dexamethason – Studie MMY2040 (PLEIADES)
• -In der Studie PLEIADES, einer offenen Mehrkohortenstudie, wurde die Wirksamkeit von Carfilzomib mit Dexamethason in Kombination mit subkutanem Daratumumab (1800 mg) und Hyaluronidase-fihj (KdD) untersucht. Kyprolis wurde mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 verabreicht, welche bei Verträglichkeit ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht wurde. Kyprolis wurde einmal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war das Gesamtansprechen (ORR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug für die Patienten 9,2 Monate.
• -Insgesamt 66 Patienten erhielten das KdD-Regime. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 42 bis 84); 52% waren männlich, 73% waren Weisse und 3% waren Schwarze oder Afroamerikaner; 68% hatten eine Erkrankung im ISS-Stadium I, 18% eine Erkrankung im ISS-Stadium II und 14% eine Erkrankung im ISS-Stadium III. Insgesamt hatten 79% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten; 91% der Patienten waren zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) behandelt worden. Alle Patienten hatten zuvor 1 Therapie mit Exposition gegenüber Lenalidomid erhalten, und 62% waren gegenüber Lenalidomid refraktär.
• -Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 84.8% (95% KI: 73.9%, 92.5%) der Patienten im KdD Arm erreicht.
• +In der Studie wurde zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse eine Verbesserung des PFS im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gezeigt (Hazard Ratio [HR] = 0.630; 95% KI: 0.464, 0.854; p = 0.0014). Das mediane PFS für den KdD-Arm war nicht abschätzbar und betrug für den Kd-Arm 15.8 Monate.
• +Bei Patienten, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten (42.3%), war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 12.1 Monate (HR = 0.52; 95% KI: 0.34, 0.80), die ORR betrug 78.9% versus 74.3% (OR = 1.29, 95% KI: 0.65, 2.54), und die MRD[-]CR nach 12 Monaten betrug 11.4% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE). Bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (33%) war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 11.1 Monate (HR = 0.45; 95% KI: 0.28, 0.74), die ORR betrug 79.8% versus 72.7% (OR = 1.48, 95% KI: 0.69, 3.20), und die MRD[-]CR nach 12 Monaten betrug 13.1% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE).
• +Die ORR betrug 84.3% für Patienten im KdD-Arm und 74.7% im Kd-Arm (siehe Tabelle 12). Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse noch nicht ausgereift. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 1.0 (1, 14) Monate für den KdD-Arm und 1.0 (1, 10) Monate für den Kd-Arm.
• +Eine im Voraus geplante, finale OS-Analyse wurde durchgeführt, als die Patienten die Möglichkeit hatten, über einen Zeitraum von maximal etwa 5 Jahren behandelt zu werden. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren 136 Patienten (43.6%) in der KdD-Gruppe und 61 Patienten (39.6%) in der Kd-Gruppe weiterhin am Leben. Das mediane OS (95% KI) betrug 50.8 (44.7, NE) Monate in der KdD-Gruppe und 43.6 (35.3, NE) Monate in der Kd-Gruppe, mit einem HR (KdD/Kd) von 0.784 (95% KI: 0.595, 1.033; 1seitiger p-Wert = 0.0417). Dieser 1seitige p-Wert erreichte das für diese finale Analyse statistische Signifikanzniveau von 0.021 nicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50.6 Monate für die KdD-Gruppe und 50.1 Monate für die Kd-Gruppe.
• +Kyprolis (70 mg/m2) einmal wöchentlich in Kombination mit intravenösem Daratumumab und Dexamethason – Studie MMY1001 (EQUULEUS)
• +EQUULEUS war eine offene, mehrarmige Studie zur Untersuchung von intravenösem Daratumumab in Kombination mit einer Therapie gegen das multiple Myelom. Der Arm, in dem die wöchentliche Gabe von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) untersucht wurde, umfasste 85 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie bekanntes mässiges oder schweres persistentes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, eine bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts und aktives kongestives Herzversagen hatten. Kyprolis wurde mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 verabreicht, welche ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht wurde. Kyprolis wurde einmal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.
• +Die Wirksamkeit von Kyprolis wurde anhand des PFS mithilfe der Ansprechkriterien der IMWG untersucht. Das mediane PFS betrug 26 Monate (95% KI: 14.8, NE) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten. Die ORR betrug 81% (95% KI: 71, 89). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Überlebensrate nach 12 Monaten betrug 82%, und die Überlebensrate nach 24 Monaten betrug 71%. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 0.95 Monate (Bereich: 0.9, 14.3).
• +Kyprolis (70 mg/mg²) einmal wöchentlich in Kombination mit subkutanem Daratumumab und Dexamethason – Studie MMY2040 (PLEIADES)
• +In der Studie PLEIADES, einer offenen Mehrkohortenstudie, wurde die Wirksamkeit von Carfilzomib mit Dexamethason in Kombination mit subkutanem Daratumumab (1800 mg) und Hyaluronidase-fihj (KdD) untersucht. Kyprolis wurde mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 verabreicht, welche bei Verträglichkeit ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht wurde. Kyprolis wurde einmal wöchentlich als 30minütige Infusion verabreicht. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war das Gesamtansprechen (ORR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug für die Patienten 9,2 Monate.
• +Insgesamt 66 Patienten erhielten das KdD-Regime. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 42 bis 84); 52% waren männlich, 73% waren Weisse und 3% waren Schwarze oder Afroamerikaner; 68% hatten eine Erkrankung im ISS-Stadium I, 18% eine Erkrankung im ISS-Stadium II und 14% eine Erkrankung im ISS-Stadium III. Insgesamt hatten 79% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten; 91% der Patienten waren zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) behandelt worden. Alle Patienten hatten zuvor 1 Therapie mit Exposition gegenüber Lenalidomid erhalten, und 62% waren gegenüber Lenalidomid refraktär.
• +Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 84.8% (95% KI: 73.9%, 92.5%) der Patienten im KdD Arm erreicht.
• -Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX-171-011 war eine offene, randomisierte Phase-3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX-171-011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX-171-009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX-171-011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760-1.249]). Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm.
• +Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX-171-011 war eine offene, randomisierte Phase-3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX-171-011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX-171-009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX-171-011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760-1.249]). Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm.
• -Bei Dosen zwischen 20 und 70 mg/m2 Carfilzomib, verabreicht als 30minütige Infusion, kam es zu dosisabhängigen Zunahmen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib 70 mg/m2, waren die systemische Exposition und die Halbwertszeit am Tag 15 der Zyklen 1 und 2 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab.
• +Bei Dosen zwischen 20 und 70 mg/m2 Carfilzomib, verabreicht als 30minütige Infusion, kam es zu dosisabhängigen Zunahmen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib 70 mg/m2, waren die systemische Exposition und die Halbwertszeit am Tag 15 der Zyklen 1 und 2 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen einer Carfilzomib-Dosis von 20 mg/m2 betrug im Steady-State 28 l. In in vitro-Tests im Konzentrationsbereich von 0.4 bis 4 Mikromol lag der Anteil von Carfilzomib, der an humane Plasmaproteine gebunden war, bei 97%.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen einer Carfilzomib-Dosis von 20 mg/m2 betrug im Steady-State 28 l. In in vitro-Tests im Konzentrationsbereich von 0.4 bis 4 Mikromol lag der Anteil von Carfilzomib, der an humane Plasmaproteine gebunden war, bei 97%.
• -Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege darstellen. Cytochrom-P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung.
• +Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege darstellen. Cytochrom-P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin.
• -Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde untersucht bei Patienten mit einer rezidivierenden oder progressiven fortgeschrittenen Krebserkrankung mit milder (n = 14) oder moderater (n = 9) chronischer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu solchen mit normaler (n = 10) Leberfunktion.
• -Es wurden keine markanten Unterschiede der Expositionen (AUC und Cmax) beobachtet zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUClast bei der Dosis von 27 mg/m2 in Zyklus 1, Tag 16 bei milder und mässiger Funktionsstörung versus normaler Leberfunktion lag bei 144.4% bzw. 126.1% und bei 144.7% bzw. 121.1% bei der Dosis von 56 mg/m2 an Tag 1 in Zyklus 2). Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden milden oder moderaten Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde eine höhere Inzidenz von Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit zu Therapiebeginn milder oder mässiger Leberfunktionsstörung berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Carfilzomib nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde untersucht bei Patienten mit einer rezidivierenden oder progressiven fortgeschrittenen Krebserkrankung mit milder (n = 14) oder moderater (n = 9) chronischer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu solchen mit normaler (n = 10) Leberfunktion.
• +Es wurden keine markanten Unterschiede der Expositionen (AUC und Cmax) beobachtet zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUClast bei der Dosis von 27 mg/m2 in Zyklus 1, Tag 16 bei milder und mässiger Funktionsstörung versus normaler Leberfunktion lag bei 144.4% bzw. 126.1% und bei 144.7% bzw. 121.1% bei der Dosis von 56 mg/m2 an Tag 1 in Zyklus 2). Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden milden oder moderaten Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde eine höhere Inzidenz von Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit zu Therapiebeginn milder oder mässiger Leberfunktionsstörung berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Carfilzomib nicht untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Affen, denen eine einzelne intravenöse Carfilzomib-Dosis von 3 mg/kg (das rund 1.3-Fache der empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2 basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, kam es zu Hypotonie, erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Troponin-T-Serumspiegel. Die wiederholte intravenöse Verabreichung von Carfilzomib als Bolus an Ratten (≥2 mg/kg/Dosis) und Affen (2 mg/kg/Dosis) unter Verwendung von Dosierungsschemata, die mit den klinisch verwendeten vergleichbar sind, führten zu Todesfällen aufgrund von toxischen Schäden, die im kardiovaskulären (Herzversagen, kardiale Fibrose, Flüssigkeitsansammlung im Perikard, kardiale Blutung/Degeneration), gastrointestinalen (Nekrose/Blutung), renalen (Glomerulonephropathie, tubuläre Nekrose, Funktionsstörung) oder im pulmonalen (Blutung/Entzündung) System auftraten. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Ratten entspricht etwa der halben empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2, basierend auf der Körperoberfläche. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Affen entspricht etwa der empfohlenen Humandosis, basierend auf der Körperoberfläche, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden.
• +Bei Affen, denen eine einzelne intravenöse Carfilzomib-Dosis von 3 mg/kg (das rund 1.3-Fache der empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2 basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, kam es zu Hypotonie, erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Troponin-T-Serumspiegel. Die wiederholte intravenöse Verabreichung von Carfilzomib als Bolus an Ratten (≥2 mg/kg/Dosis) und Affen (2 mg/kg/Dosis) unter Verwendung von Dosierungsschemata, die mit den klinisch verwendeten vergleichbar sind, führten zu Todesfällen aufgrund von toxischen Schäden, die im kardiovaskulären (Herzversagen, kardiale Fibrose, Flüssigkeitsansammlung im Perikard, kardiale Blutung/Degeneration), gastrointestinalen (Nekrose/Blutung), renalen (Glomerulonephropathie, tubuläre Nekrose, Funktionsstörung) oder im pulmonalen (Blutung/Entzündung) System auftraten. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Ratten entspricht etwa der halben empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2, basierend auf der Körperoberfläche. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Affen entspricht etwa der empfohlenen Humandosis, basierend auf der Körperoberfläche, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden.
• -Carfilzomib war im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen. Im in vitro-Bakterien-Zelltest (Ames) war Carfilzomib nicht mutagen und im in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht klastogen.
• +Carfilzomib war im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen. Im in vitro-Bakterien-Zelltest (Ames) war Carfilzomib nicht mutagen und im in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht klastogen.
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Carfilzomib durchgeführt. In 28tägigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Affen sowie in Studien zur chronischen Toxizität über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen wurden keine Auswirkungen auf das Reproduktionsgewebe beobachtet. Carfilzomib verursachte bei trächtigen Kaninchen in Dosen, die geringer waren als bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, toxische Schäden am Embryo/Fötus. Carfilzomib war bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 2 mg/kg/Tag (Ratten) oder bis zu 0.8 mg/kg/Tag (Kaninchen) nicht teratogen, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden.
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Carfilzomib durchgeführt. In 28tägigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Affen sowie in Studien zur chronischen Toxizität über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen wurden keine Auswirkungen auf das Reproduktionsgewebe beobachtet. Carfilzomib verursachte bei trächtigen Kaninchen in Dosen, die geringer waren als bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, toxische Schäden am Embryo/Fötus. Carfilzomib war bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 2 mg/kg/Tag (Ratten) oder bis zu 0.8 mg/kg/Tag (Kaninchen) nicht teratogen, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden.
• -Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf NICHT mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke gemischt werden. Wie unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt darf Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit 5%iger Glucose-Lösung (bei Verabreichung über einen Infusionsbeutel) verdünnt werden.
• +Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf NICHT mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke gemischt werden. Wie unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführt darf Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit 5%iger Glucose-Lösung (bei Verabreichung über einen Infusionsbeutel) verdünnt werden.
• -Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2-8°C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25°C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.
• -Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• +Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2-8°C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25°C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.
• +Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• -Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• +Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt "Haltbarkeit" .
• -Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib in einer Konzentration von 2 mg/ml. Vor der Rekonstitution die Anweisungen zur Herstellung vollständig durchlesen.
• -1.Die Dosis (mg/m2) und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen von Kyprolis werden anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die auf einer Körperoberfläche von 2.2 m2 basiert. Bei Gewichtsveränderungen von ≤20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib in einer Konzentration von 2 mg/ml. Vor der Rekonstitution die Anweisungen zur Herstellung vollständig durchlesen.
• +1.Die Dosis (mg/m2) und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen von Kyprolis werden anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die auf einer Körperoberfläche von 2.2 m2 basiert. Bei Gewichtsveränderungen von ≤20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -3.Für die aseptische Rekonstitution aller Durchstechflaschen dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden. Dazu werden 5 ml (für 10 mg Durchstechflasche), 15 ml (für 30 mg Durchstechflasche) oder 29 ml (für 60 mg Durchstechflasche) steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren. Kyprolis NICHT mit physiologischer Kochsalzlösung rekonstituieren.
• -4.Die Durchstechflasche rund 1 Minute lang (bzw. bis zur kompletten Auflösung) vorsichtig schwenken und/oder umdrehen. NICHT SCHÜTTELN. Falls sich Schaum bildet, die Durchstechflasche stehen lassen, bis sich der Schaum gesetzt hat (ca. 5 Minuten) und die Lösung klar ist.
• +3.Für die aseptische Rekonstitution aller Durchstechflaschen dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden. Dazu werden 5 ml (für 10 mg Durchstechflasche), 15 ml (für 30 mg Durchstechflasche) oder 29 ml (für 60 mg Durchstechflasche) steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren. Kyprolis NICHT mit physiologischer Kochsalzlösung rekonstituieren.
• +4.Die Durchstechflasche rund 1 Minute lang (bzw. bis zur kompletten Auflösung) vorsichtig schwenken und/oder umdrehen. NICHT SCHÜTTELN. Falls sich Schaum bildet, die Durchstechflasche stehen lassen, bis sich der Schaum gesetzt hat (ca. 5 Minuten) und die Lösung klar ist.
• -8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden, um die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche zu entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 oder 100 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke zu geben. Kyprolis NICHT mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnen.
• +8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden, um die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche zu entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 oder 100 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke zu geben. Kyprolis NICHT mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnen.
• -65690 (Swissmedic)
• +65690 (Swissmedic)
• -Kyprolis 10 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Kyprolis 30 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Kyprolis 60 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
• +Kyprolis 10 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
• +Kyprolis 30 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
• +Kyprolis 60 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz